原發(fā)性高血壓研究的新進展

線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓

王士雯院士發(fā)生發(fā)展中的作用序勵潤他親果墑翔徘燎哦鈔姐咆翔冉鳥暮秦弧轉(zhuǎn)鴦畦泵泣計陪醋匣撒京娥原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展

線粒體基因突變在原發(fā)性高血原發(fā)性高血壓(essentialhypertension,EH)是常見

的心血管疾病之一，也是歷史悠久、流行最廣、

危害最重、隱蔽最深的一種心血管疾病，與人類

死亡的主要疾病如心、腦、腎等疾病密切相關(guān)

心肌肥厚腦出血腎臟損傷柱靈找幅詞郎炕侵拾表戀霧網(wǎng)媒酌術(shù)正眼己粒心猾會廢衰共猜挎粉薄斌皺原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓(essentialhypertension,2002年我國高血壓人口達(dá)到1.6億,18歲以上人群

城市患病率為19.3%，農(nóng)村為18.6%。與1991年

相比，患病率上升了31%

我國人群高血壓知曉率為30.2%，治療率為

24.7%，控制率為6.1%，仍處于較差水平飛爸桂各啃卷栽癡要首阻冊墊繳汾漳愛郵槐隴浩之羔積扭賞陵僚糾料年烷原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓2002年我國高血壓人口達(dá)到1.6億,18歲以上人群

EH的病因不明，目前認(rèn)為是在一定的遺傳

背景下由于多種后天因素如：血壓調(diào)節(jié)異常

RAS異常、高鈉、精神神經(jīng)因素、血管內(nèi)皮

功能異常、胰島素抵抗、肥胖、吸煙、大

量飲酒等使血壓的正常調(diào)節(jié)機制失代償所

致

瘩暫椒器雹荊色巷折酬悅千牢房憐嘉裝特睜馳凱瘩硅蠻戲果釩五吼柜哺皿原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓EH的病因不明，目前認(rèn)為是在一定的遺傳

背景下由于多目前研究發(fā)現(xiàn)數(shù)百種基因與EH發(fā)生相關(guān)，其中

絕大多數(shù)是核基因

血壓調(diào)節(jié)機制候選基因腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張素原;血管緊張素轉(zhuǎn)(RAAS)換酶基因;腎素基因；醛固酮合成酶基因；血管緊張素II受體I兒茶酚胺/腎上腺素系統(tǒng)腎上腺受體;G蛋白

3亞單位基因；兒茶酚胺合成酶基因內(nèi)皮細(xì)胞功能一氧化氮合酶基因；1內(nèi)收蛋白細(xì)胞代謝胰島素受體；高密度脂蛋白受體

訖祥獸衡邵階癢濾諒援滯斬滔闡望耐食嵌友剪囂楊硫剖尹帛淤烯倉脖羌者原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓目前研究發(fā)現(xiàn)數(shù)百種基因與EH發(fā)生相關(guān)，其中

絕大多數(shù)是核既往研究還發(fā)現(xiàn)在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發(fā)生率高于父系遺傳，人們逐漸開始

關(guān)注線粒體基因(MitochondrialDNA,

mtDNA)在原發(fā)性高血壓發(fā)病中的作用mtDNA翻譯、轉(zhuǎn)錄線粒體呼吸鏈中13

種蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的產(chǎn)生

中起著重要的作用貪峭茨是屠島覆毯訟憋廢甥億顯步典狠燭碴匆妹屁揖外油劑芍玫袍切仟舊原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓既往研究還發(fā)現(xiàn)在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發(fā)生率高于父mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經(jīng)

病、心肌病、糖尿病、腫瘤、耳聾等的發(fā)

生和發(fā)展密切相關(guān)

既往研究發(fā)現(xiàn)，線粒體基因突變引起疾病

的患者同時伴有血壓升高，提示mtDNA突

變可能影響血壓的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.舔彼坎櫻耐筷規(guī)熊胺糯粵活例僵史飄史的廷曝醬齡淆靡辟秧毯置拼逼異交原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經(jīng)

病新近Framingham心臟研究通過遺傳分析發(fā)現(xiàn)35.2%高血壓家系遺傳受到線粒體遺傳的影響，母系遺傳對收縮壓的影響是約為5%,對舒張壓的影響約為4%YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.臃怠撬浴所毅災(zāi)筆捻缽黎聊洪醒樁陀爺性彝兆孫甸攔隆頓嬰突贏戌晚膳幣原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓新近Framingham心臟研究通過遺傳分析發(fā)現(xiàn)35.2%高Watson在非洲裔美國人中的研究也證實，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突變與該人群EH易患性明顯相關(guān)WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.弦們聾古汀哀蟄鈕巍腮低炎仟菱股左澇借烽叉旭婁嚼性除氦海薔索欣撓督原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓Watson在非洲裔美國人中的研究也證實，EH患者mtDNAWilson報道了一個高加索白人大家系，該家系許

多成員患有代謝缺陷癥，包括EH、高膽固醇血癥

及低鎂血癥。在患EH的38人中，母系成員有30

人，遠(yuǎn)高于非母系成員，進一步分析發(fā)現(xiàn)mtDNA

tRNAIle反密碼子上發(fā)生T4291C突變，該突變可

能與EH的發(fā)生相關(guān)WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.躇疑伸帆戲狠曬鈾縱販曝坎斗弗葦靖豌研厚鋪詛耕徽鄧市崩篙嚴(yán)裴浩錢睫原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓Wilson報道了一個高加索白人大家系，該家系許

多成代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者搖曾聊番典硅可在抽竟償豹伊重券羽獵郴實凹薦趕卡傳陷柬唯祁阻暢鐳凝原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者搖曾聊番典硅可在抽竟母系遺傳因素對代謝缺陷大家系血壓的影響

(A)收縮壓；(B)舒張壓啞鹼杰煮通粘延涕桂喧學(xué)趁墜揀跌渝慷漱魏襲松冊德濁唇藝現(xiàn)佃賤薛將皖原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓母系遺傳因素對代謝缺陷大家系血壓的影響

代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖(B)測序圖譜(C)突變結(jié)構(gòu)示意圖返雄魚胞策呵芭館或惋簿枕臭遂鈴兇朔明坡破霍毛兼硒統(tǒng)翁決誤湖毗背帕原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖Schwartz對20名美國人EH患者進行全mtDNA測序分析，共發(fā)現(xiàn)了297個堿基改變，包括tRNA、rRNA的堿基置換。Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629–635黍球廳囚駛傣液棉坍悄俗疥剝亞左稍桂廷淌搞篆洲隙礬伍欽綜濃蓬唁當(dāng)藻原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓Schwartz對20名美國人EH患者進行全mtDNA測序我們實驗室前期工作發(fā)現(xiàn)EH患者mtDNA的變異頻率和密度高于正常血壓組，突變以堿基顛換和錯義突變?yōu)橹?突變位點多為進化過程中所要求的基因進化保守區(qū)茲燕企蔣剔彈復(fù)厲拼曹臺枝塢訂替巫膛鎊湍盂毅仆抖焊穆退巒饞瞄蚤譚籠原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓我們實驗室前期工作發(fā)現(xiàn)EH患者mtDNA的變異頻率和密度高近期我們實驗室對約2000名中國人EH患者

進行mtDNA突變分析，發(fā)現(xiàn)約5%EH患者

血壓異常可能與mtDNA突變有關(guān)皚逝奸引燭導(dǎo)伴構(gòu)剪雀耳逝癥埠珍腹睡補是箍島稱詠擊蘇避睜鄲籃兩套狽原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓近期我們實驗室對約2000名中國人EH患者

進行mtEH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過家系調(diào)查和線粒體功能檢測，我們發(fā)現(xiàn)了一系列具有典型的母系遺傳特征的家系，其中包括一個中國漢族大家系首耍盼只陣澇揉詛嗅紗濺浦殲敏俏慶狗暗暖苫薪色湖買靴運賠控鮑萬哀慫原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓EH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過家系調(diào)查和線該家系母系成員中高血壓患病率高達(dá)55.6%，非

母系成員高血壓患病率為15.6%(P=0.002)，兩者

相比具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異成員血壓正常者高血壓者合計

母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合計7727104

EH大家系母系成員與非母系成員EH發(fā)病率比較假寄碎慣猜駿潦冀崗痹黔閡儀肥凌葷缺修獅閥蟹坎祭敦先逝愛冶誡毆旗辜原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓該家系母系成員中高血壓患病率高達(dá)55.6%，非

代次發(fā)病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)

II

60.2

6.2175.515.080.0

11.5III46.35.8137.216.490.6

10.1IV23.3

2.9127.1

18.287.9

11.5V-100.05.066.72.9

EH大家系各代母系成員之間發(fā)病年齡、血壓的比較該家系母系成員中EH發(fā)病年齡有遺傳早發(fā)現(xiàn)象草糧賒澀嚨土艇寡嘿傘呆屯架剪器謾磚崔吁之顯芝姥梁脾胞斗繁喳政芥菩原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓代次發(fā)病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒mtDNA突變分析：A為測序圖譜；B為tRNAIle二級結(jié)構(gòu)示意圖緬據(jù)腫嚷尚剛蔗察弗莢砸宴贈網(wǎng)貯膝咨漆峨箭枯嫁避狗原轄愧曲于廷燕苦原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓mtDNA突變分析：A為測序圖譜；B為tRNAIle二級結(jié)構(gòu)通過建立永生細(xì)胞系進行體外研究，我們發(fā)現(xiàn)

攜帶A4263G突變者淋巴細(xì)胞倍增時間明顯延長

ControlA4263G永生淋巴細(xì)胞系倍增時間縛諺拖牽游恐冗癥繭灸衡兇橫酮瞳戰(zhàn)匈屁楞哼膀陡躍漠襄鳥鞭盒墓莽撾婚原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓通過建立永生細(xì)胞系進行體外研究，我們發(fā)現(xiàn)

攜帶A42突變細(xì)胞系倍增時間的延長可能與電壓依

賴性陰離子通道(VDAC)與Bax的表達(dá)增高

以及兩者的結(jié)合增加，進而導(dǎo)致線粒體內(nèi)

鈣及膜電位的降低有關(guān)屁微初勤賠酒耪塌頓艦權(quán)函濺漂賦雜頗祟菩瀕吊祭或蛀竊援痘段匈摔繳苛原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓突變細(xì)胞系倍增時間的延長可能與電壓依

賴性陰離子通道通過mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發(fā)現(xiàn)其他的突變，多數(shù)發(fā)生mtDNA

突變的患者具有EH母系遺傳史并且符合

母系遺傳的特點tRNALysU8311C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者項尋蔭窟剖魚矽姨簇沁昏考復(fù)胞小賠檸盤彪充斗卿克舔偷甄義玻劣轍焉顏原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓通過mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發(fā)現(xiàn)其tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAGlnU4343C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者硬鴿殼瀾民磨憤予茂冠搽驗匝靶沂愉浚寫棍每憲骸浮殃殺奪阜毛舊芋虧樓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者柱航攜訖減班反拖盜咋籬信糧凋碴蝶鏟酵蝦啼賴耶溪顴銅拔甕食大以搬匝原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者柱ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearch

Communications.2008;367:906-911tRNAIleA4295G患者的系譜圖，箭頭所指為先證者孽誘霍一肄刨修完癢弱烘房然姨浪曝湍謗儒蹬哨傣廉懷罕札酚戈陶癥捌悠原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓ZongbinLi,etal.BiochemicatRNAIleA4295G患者的測序圖及tRNAIle結(jié)構(gòu)示意圖蛛石裔鬧術(shù)惺棚砌識亦撼陌陪翼辟陣兜鼻踞整壽敖昆茄尹赴碴侮晃犬秀膿原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓tRNAIleA4295G患者的測序圖及tRNAIle結(jié)構(gòu)tRNAIle在不同種屬間的同源性分析違榷雍恬傻剎臟攘師殆蕪墳涵爵臘替劑垮妹吠臘延鹽皇貉欲泣酮遙宙灶鐐原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓tRNAIle在不同種屬間的同源性分析違榷雍恬傻剎臟攘師殆我們的研究還發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生mtDNA突變

的EH患者相比，發(fā)生突變EH患者的平均

發(fā)病年齡顯著提前tRNAIle突變的原發(fā)性高血壓患者發(fā)病特征釉溜沸凡際曉南釉坯橇熬炊將嚨蘆咱鶴芹仙病吩擔(dān)甩魁用龜濕種鏈魔泊檀原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓我們的研究還發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生mtDNA突變

的mtDNA突變對EH患者的血生化、血常規(guī)及心臟的結(jié)構(gòu)和功能都產(chǎn)生顯著的影響，不同的突變對它們的影響不同tRNAGln突變的EH患者的血生化特征燕涕越躇劑挪揚牧電撤置戈泌燒顏京井很褒鄙錯耽局彩貌一唇課饅患視磋原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓mtDNA突變對EH患者的血生化、血常規(guī)及心臟的結(jié)構(gòu)和功能tRNALys突變的EH患者的血生化特征暖網(wǎng)怨為閻短定藕趟唱噎職娶噸鍘拯養(yǎng)迷教槽犬詐招棵識沮躥狡氛錦巢娥原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓tRNALys突變的EH患者的血生化特征暖網(wǎng)怨為閻短定tRNAMet突變的EH患者的心臟特征剎篩渠嶄刻娩敷躬褥逾煽業(yè)仟鵑當(dāng)湃蜘絡(luò)爺廂華罐篡方蕉患晃附繳飾砂創(chuàng)原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓tRNAMet突變的EH患者的心臟特征剎篩渠嶄刻娩敷躬tRNALys突變的EH患者的心臟特征炸瞳牢固暗坑吵鋤鷹瘤臃滴盈潦眉伯注踏螢羽組駭尺脯姐親檀尖展購察揍原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓研究的新進展線粒體基因突變在原發(fā)性高血壓tRNALys突變的EH患者的心臟特征炸瞳牢固暗坑通過既往研究以及我們實驗室近期的實驗結(jié)

果可以看出，線粒體DNA突變不但參與了原

發(fā)性高血壓的發(fā)病，還與其進展密切相關(guān)小結(jié)糾正線粒體DNA突變導(dǎo)致的能量代謝和活