(Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease)

細胞信號轉(zhuǎn)導障礙與疾病男性，6歲時因自幼皮膚黃色瘤就診。患兒出生時臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。Clinicalexample體檢：

心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞Ⅲ級收縮期雜音實驗室檢查：

血清總膽固醇(TC)21.3mmol/L(2.82~5.95mmol/L)

甘油三酯(TG)1.2mmol/L(0.56~1.7mmol/L)

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.8mmol/L

(1.03~2.07mmol/L)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)19.6mmol/L

(2.7~3.2mmol/L)

Clinicalexample

心電圖示左室肥厚及心肌缺血心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增

厚、異常光斑、主動脈狹窄

7歲時每于劇烈運動即心絞痛發(fā)作

8歲時奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死

10歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死。

Clinicalexample該患者患有何種疾??？其信號轉(zhuǎn)導障礙的分子機制是什么？細胞信號轉(zhuǎn)導研究的兩大主要任務闡明重大疾病發(fā)生發(fā)展機制

腫瘤心血管病糖尿病老年癡呆認識生命過程揭示生命本質(zhì)細胞代謝生長發(fā)育防御適應細胞凋亡第一節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述細胞通訊（cellcommunication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應反應的過程。細胞通訊主要有三種方式：

細胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學通訊細胞間隙連接膜表面分子接觸通訊(細胞識別）化學通訊

細胞的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)(signaltransductionsystem或cellsignalingsystem)

由能接收信號的特定的受體、受體后的信號轉(zhuǎn)導通路以及其作用的終端所組成，具有調(diào)節(jié)細胞代謝、功能、增殖分化、適應和凋亡等功能。不同的信號轉(zhuǎn)導通路間具有相互的聯(lián)系和作用，形成復雜的網(wǎng)絡。Cellularsignaltransduction細胞信號轉(zhuǎn)導

信息分子通過作用于受

體及其受體后的信號轉(zhuǎn)導分子而影響細胞生物學功能的過程。一、細胞信號轉(zhuǎn)導的過程（一）細胞信號的種類

物理信號——光、熱、電流、射線、機械力、冷熱刺激等

化學信號——作用方式為內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌和內(nèi)在分泌可溶性化學分子：激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細胞因子、細胞代謝產(chǎn)物、藥物、毒物等氣體分子細胞外基質(zhì)成分和質(zhì)膜結(jié)合的分子（二）細胞信號的接受和轉(zhuǎn)導1、細胞受體：膜受體核受體膜受體(membranereceptor)

一般為跨膜糖蛋白，具有膜外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同，可分為：G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受體/受體酪氨酸激酶（RTK）家族絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）型受體家族死亡受體家族（TNFR、Fas等）離子通道型受體家族（N-乙酰膽堿受體、N-甲基-D-門冬氨酸受體、環(huán)核苷酸受體、三磷酸肌醇受體、ryanodine受體等）細胞粘附分子（如鈣粘素、整合素等）Transmembranesignaltransduction

跨膜信號轉(zhuǎn)導

胞外信息分子與膜受體結(jié)

合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，

調(diào)節(jié)靶細胞功能的過程。核受體(Nuclearreceptor)

位于胞漿或核內(nèi)的受體，其本質(zhì)上為一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其配體為脂溶性分子，受體與配體結(jié)合后，主要通過調(diào)節(jié)靶基因的表達產(chǎn)生生物學效應。包括：糖皮質(zhì)激素受體（GR）、性激素受體（SHR）、甲狀腺激素受體（TR）1,25（OH）2VD3受體（VDR）、維甲酸受體（RAR）、代謝性受體、小分子氣體受體、孤兒受體等

核受體介導的信號轉(zhuǎn)導

信息分子與核受體結(jié)

合啟動靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction

2、細胞信號轉(zhuǎn)導的基本過程(Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction)（三）細胞信號轉(zhuǎn)導的主要通路

(Gprotein-mediated

signaltransduction)G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）2000多種7次穿膜肽鏈胞外側(cè)和跨膜螺旋內(nèi)部有結(jié)合部位膜內(nèi)側(cè)有G蛋白結(jié)合部位配體激素：NE、ADH、TRH等神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、趨化因子、光、氣味等藥物：β腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑等G蛋白(Gprotein)

可與鳥嘌呤核苷酸可

逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族。Gα亞基4個亞家族：Gs激活AC-cAMP-PKAGi抑制ACGq/11激活PLCβG12/13激活小G蛋白包括：異三聚體小G蛋白分類(Classification)

α、β和γ亞單位

組成的異三聚體G

GDP

小分子G蛋白GGDP◆

G蛋白激活:GTP與Gα相結(jié)合

◆

G蛋白失活:

GTP酶水解GTP受體

G

GDP

G

GTP

效應蛋白G

GTP效應蛋白

G

GDPG蛋白活性的調(diào)節(jié)(Adenylatecyclasesignal

transductionpathway)

(一)

腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導通路cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶＋

受體α2受體

M受體GsGi－Adenylatecyclasesignaltransductionpathway(二)

磷脂酶C信號轉(zhuǎn)導途徑(PhospholipaseCsignal

transductionpathway)

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway(Tyrosineproteinkinase-mediated

signaltransductionpathway)二、受體酪氨酸蛋白激酶

介導的信號轉(zhuǎn)導途徑

(Receptortyrosineproteinkinasepathway)(一)

受體酪氨酸蛋白激酶通路受體酪氨酸蛋白激酶50多種受體單次跨膜受體胞內(nèi)區(qū)有PTK配體以生長因子為代表：表皮生長因子(EGF)、血小板生長因子(PDGF)、胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑（1）經(jīng)Ras蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑（2）經(jīng)PLCγ激活蛋白激酶C（PLCγ-PKC途徑）（3）經(jīng)磷脂酰肌醇-3-激酶激活蛋白激酶B（PI-3K-PKB途徑）配體與受體—受體二聚化—自身具備PTK活性—胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化—被一類含有SH2區(qū)的蛋白質(zhì)識別—向細胞內(nèi)進行信號轉(zhuǎn)導

靶蛋白

磷酸化受體TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因

轉(zhuǎn)錄(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)生長因子Grb2

SosRasTyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

(Non-receptortyrosine

proteinkinasepathway)(二)非受體酪氨酸蛋白

激酶信號轉(zhuǎn)導通路特點膜受體本身無PTK活性胞內(nèi)區(qū)含有與胞內(nèi)PTK結(jié)合的位點配體為激素和細胞因子，如IL、IFN、EPO、GH等GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorJAKJAKPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)

三、核受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族

甾體激素受體非甾體激素受體Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway

GeneCortisolHSP

R

RHSPRRRHSPHSPRTR介導的信號轉(zhuǎn)導途徑受體位于核內(nèi)，配體入核與受體結(jié)合不與HSP結(jié)合多以同源或異二聚體的形式與DNA或其他蛋白質(zhì)結(jié)合(Dysfunctionofcellularsignal

transductionindiseases)第二節(jié)

細胞信號轉(zhuǎn)導障礙與疾病㈠生物學因素通過Toll樣受體介導在病原體感染和炎癥反應中起重要作用干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病一、信號轉(zhuǎn)導異常的原因1994年，Nomuria發(fā)現(xiàn)哺乳動物有一種與果蠅Toll蛋白相似的蛋白，至今發(fā)現(xiàn)10多種Toll蛋白的同源物，被命名為Toll樣受體（TLR）。TLR可以在一定程度上識別并區(qū)分不同類型的病原體，介導生物因素引起的細胞信號轉(zhuǎn)導。跨膜受體胞外部分：富含亮氨酸重復序列胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似TLR(Toll-likeReceptor)2007.7.9廣州確診兩霍亂病例

AVibriocholeraebacterium

2007.9.2伊拉克北部地區(qū)暴發(fā)的霍亂已經(jīng)致使8人喪生霍亂弧菌霍亂弧菌(圖片來源：JaniceCarr/CDC)腸腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+Gs201Arg核糖化霍亂

(Cholera)生物因素干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路舉例㈡理化因素體內(nèi)某些信號轉(zhuǎn)導成分是致癌物的作用靶點機械刺激：心肌的牽拉刺激、血管的切應力對血管的刺激——PKC、ERK——心肌肥厚、動脈硬化化學刺激：多環(huán)芳烴類化合物——小G蛋白K-Ras基因突變——Ras的GTP酶活性降低——Ras與GTP結(jié)合持續(xù)激活——Ras-Raf-MEK-ERK——異常增殖——腫瘤㈢遺傳因素染色體異常信號轉(zhuǎn)導蛋白基因突變信號轉(zhuǎn)導蛋白數(shù)量改變信號轉(zhuǎn)導蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變→TSH抵抗征

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變→甲亢激素抵抗綜合征(hormoneresistancesyndrome)

激素合成與分泌正常，因

靶細胞對激素反應性減低或喪

失而引起的疾病。甲狀腺素抵抗綜合征(thyroidhormoneresistancesyndrome)

GeneTRECytoplasmmRNAMechanismofthyroidhormoneactionviaitsnuclearreceptor

編碼甲狀腺素受體β亞型的基因

突變使靶細胞對甲狀腺素反應性降低。T3(1)機制(mechanism)

甲狀腺腫大、發(fā)育不良、智力低下等，血中T3和T4水平升高。(2)表現(xiàn)(manifestations)

㈣免疫學因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機制自身免疫性疾病：體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。

重癥肌無力

自身免疫性甲狀腺病

抗受體抗體的產(chǎn)生機制尚不清楚受體抗體Ach運動神經(jīng)末梢

Ach受體抗n-Ach受體抗體Na+內(nèi)流肌纖維收縮重癥肌無力發(fā)病機制表現(xiàn)(manifestations)

受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。二、受體異常與疾病(Receptor-baseddiseases)

受體病(receptordisease):

因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導配體在靶

細胞中應有的效應所引起的疾病。

功能喪失性改變(loss-of-functionalterations)受體下調(diào)(downregulation):

受體數(shù)量減少受體減敏(desensitization):

靶細胞對配體刺激的反應性減弱功能增強性改變(gain-of-functionalterations)受體上調(diào)(upregulation):

受體數(shù)量增加受體增敏(hypersensitivity):

在缺乏配體時自發(fā)激活

或?qū)φＥ潴w反應性增強(Geneticdisordersofreceptor)

(一)

遺傳性受體病

1.家族性高膽固醇血癥

(familialhypercholesterolaemia,FH)

因編碼LDL受體的基因突變，使

細胞表面LDL受體減少或缺失，引起

脂質(zhì)代謝紊亂和動脈粥樣硬化。(1)表現(xiàn)(manifestations)

常染色體顯性遺傳

LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動脈粥樣硬化(2)

LDL受體的代謝

(metabolismofLDLreceptor)核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體(3)LDL受體突變的類型及分子機制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)LDLEndoplasmicreticulumGolgiMutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclassIXIIXIIIXIVXVXEndosomeIIIIIIVVClassificationofLDLreceptormutationI2.家族性腎性尿崩癥(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)

因遺傳性ADH受體(V2型)

及受體后信號轉(zhuǎn)導異常引起。V2R(1)ADH的信號轉(zhuǎn)導

(signaltransductionofADH)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2OAQP2編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體減少或結(jié)構(gòu)異常(2)發(fā)病機制(mechanism)(3)表現(xiàn)(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病（1歲內(nèi)）多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低(二)

自身免疫性受體病(Autoimmunereceptordisease)

因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的

自身抗體而引起的疾病。

1.

重癥肌無力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受體的抗

體而引起的自身免疫性疾病。(1)

機制(mechanism)Ach運動神經(jīng)末梢

Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受體抗n-Ach受體抗體

受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。(2)表現(xiàn)(manifestations)

2.自身免疫性甲狀腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導通路，使靶細胞功能亢進。

如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路的效應，導致靶細胞功能低下。

如橋本病TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細胞增殖GsGq(1)信號轉(zhuǎn)導(signaltransduction)(2)

機制(mechanism)抗TSH抗體刺激性抗體阻斷性抗體(3)表現(xiàn)(manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫(myxedema)二、G蛋白異常與疾病(Gprotein-baseddisease)

腸腔GsCT(一)

霍亂(Cholera)ACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+(1)

機制

(mechanism)劇烈腹瀉，脫水，休克(2)表現(xiàn)(manifestations)

孫明明（2.33米）巨人與記者(1.75米)合影什么患者有如此表現(xiàn)？(Acromegalyandgigantism)

(二)

肢端肥大癥和巨人癥生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié)GH釋放激素(腺垂體GH細胞膜)受體Gsα(+)cAMPGH分泌(-)生長抑素Gi(regulationofgrowthhormonesecretion)編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)機制(mechanism)30％～40％垂體腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持續(xù)激活AC活性↑，cAMP↑GH分泌↑肢端肥大身材高大(2)表現(xiàn)(manifestations)

三、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導

異常與疾病又稱2型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蜉p度降低，80％患者伴有肥胖。胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細胞對胰島素反應性降低的主要原因，其中與信號轉(zhuǎn)導障礙有關(guān)的是：1.非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)

(1)遺傳性~：基因突變所致,包括：①受體數(shù)量減少；②受配體親和力降低；③受體PTK活性降低，如甘1008→纈，PTK結(jié)構(gòu)異常，磷酸化酪氨酸的能力減弱。

(2)自身免疫性~：血中有胰島素受體抗體。

(3)繼發(fā)性~：任何原因所致高胰島素血癥均可使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引起胰島素抵抗綜合征。1）胰島素受體異常目前認為PI3K作為一個傳遞受體PTK活性到調(diào)節(jié)絲/蘇氨酸蛋白激酶的級聯(lián)反應的分子開關(guān)，在胰島素上游信號轉(zhuǎn)導中具有重要作用。在II型糖尿病的動物或患者中觀察到

~

有兩個環(huán)節(jié)的障礙：

PI3K-PKB通路活性受抑、表達↓

PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，目前已發(fā)現(xiàn)在p85基因有突變。

IRS-1和IRS-2的下調(diào)

使胰島素經(jīng)PI3K介導的信號轉(zhuǎn)導過程受阻.2）受體后信號轉(zhuǎn)導異常胰島素作用信號轉(zhuǎn)導

(signaltransductionofinsulin)IIIRSPI3KPPRasGrb2

胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K結(jié)合→啟動下游信號轉(zhuǎn)導PI3KIRS1Insulinpathway惡性腫瘤有三個重要特征:

①增殖失控②分化異常③凋亡異常

絕大多數(shù)的癌基因表達產(chǎn)物都是細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的組成成分。它們可以從多個途徑介入和干擾細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導過程。

2、腫瘤表達核內(nèi)蛋白類表達信息傳遞分子類表達蛋白激酶類表達生長因子受體類表達生長因子樣物質(zhì)1