偏差與調(diào)查

山德士〔中國〕制藥鄧艷

2021-07-29Part1–偏差Whyarewehere?目的理解什么是偏差？相關(guān)法規(guī)要求是什么？什么時候提出偏差？提出偏差后做什么？為什么提出偏差和解決偏差很重要？Agenda目錄法規(guī)要求要求與流程偏差定義與偏差類型偏差案例如何提出偏差？提出后該做什么？偏差重要性中國GMP2021要求

第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第五節(jié)偏差處理第二百四十七條各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。第二百四十九條任何偏差都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類〔如重大、次要偏差〕，對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應當由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。BackNextSlide

Regulatoryrequirementoverview/國際通行法規(guī)要求任何未解釋的偏離或是批失敗或是其中某項不能符合質(zhì)量標準需被徹底調(diào)查，不管此批是否被放行。調(diào)查需延伸到產(chǎn)品的其他批次或是其他可能有關(guān)的產(chǎn)品。任何顯著的偏離都應完整記錄及進行調(diào)查任何源于建立規(guī)程相關(guān)的偏差都必須進行解釋，還應回憶包含所有關(guān)鍵偏差及相關(guān)的調(diào)查FDA:21CFRpart211section160&192EU:Volume4:GoodManufacturingPractice,chapter1.3vi;5.15,5.56ICH:Q7Achapter2.16and2.50處理流程Whatisadeviation

/何為偏差?偏差是指與批準規(guī)程或標準的非方案性的背離或是任何非期望的現(xiàn)象。批準的指導書是指現(xiàn)場的任何以下情況：生產(chǎn)指令/工藝范圍/工藝參數(shù)空調(diào)系統(tǒng)與水系統(tǒng)環(huán)境控制設(shè)備保養(yǎng)與校驗運輸或儲存條件投訴需上報的偏差是指可能對產(chǎn)品有潛在影響故應報告管理層進行調(diào)查且應實施提升行為的.產(chǎn)品質(zhì)量、療效或平安性驗證/確認狀態(tài)批件符合性有關(guān)不需上報的偏差可不經(jīng)調(diào)查就進行關(guān)閉，但需監(jiān)控未來的趨勢Q:誰決定偏差是否上報?每個員工,每天QA確定偏差是否需進行全面調(diào)查.注意:任何與批準規(guī)程背離情況需報告注意:所有需上報的偏差〔潛在GMP影響〕需進行調(diào)查Furtherdeviationguidance/進一步的指南需上報的偏差可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，平安，純度或活性〔GMP相關(guān)〕可能影響注冊文件〔注冊相關(guān)〕可能影響驗證狀態(tài)違反GMP，如：交叉污染，混批，違反SOP可能影響制劑產(chǎn)品放行銷售可能有代表性的違反現(xiàn)行GMP可能影響已放行批次，如或者放行決定失效，或是引起法規(guī)問題〔如警告信或是產(chǎn)品召回〕可能對生產(chǎn)工藝持續(xù)性有影響可能由以下情況引起:不符合確定或批準工藝不符合確定質(zhì)量標準不符合公司內(nèi)部SOP或是現(xiàn)行GMP不希望或非預期的事件發(fā)生DoIraiseadeviationforeverything需提出偏差嗎?提出偏差上報偏差批記錄掉在地上

溶液濺灑在實驗記錄本上

誤算了有效期且錯誤的有效期印在產(chǎn)品包裝上

去工作時被淋濕

記錄上出錯了，但已改正

我使用了與批記錄上不同的設(shè)備

工作室熒光燈突然熄滅

試驗時用了錯誤的對照品

生產(chǎn)時我詢問主管以澄清工藝步驟

開機時間比通常長因為物料與記錄沒準備好

必要時采用立即糾正行為如發(fā)現(xiàn)危險或危害存在，或進一步生產(chǎn)會導致風險應報告上司或現(xiàn)場QA填寫偏差報告記錄，記錄偏差相關(guān)現(xiàn)象。影響的批次，發(fā)生地點，設(shè)備及編號，人員，時間日期，工藝步驟，相關(guān)指令，任何情況。注明與批準工藝的偏離注明偏差發(fā)生原因，如的話。Howtoraiseadeviation如何提出偏差？記錄發(fā)生的事實及事件序列評估事件潛在的根本原因根據(jù)已收集的因素推斷最可能的原因評估是否有其他地方存在類似的趨勢或模式確定必要的改正預防措施以防止重復偏差的發(fā)生監(jiān)控行動計劃的實施一確保必要的提升Whathappensnext?下一步行動如果需進行調(diào)查：如果偏差在30天內(nèi)不能關(guān)閉，應準備中期報告Whyisraisingeachdeviationsoimportant?提出偏差重要嗎？確定問題評估與確定后續(xù)措施實施行動計劃以達到提升評估與監(jiān)控確保非例行的事件被正確評估是否有產(chǎn)品風險確保持續(xù)的產(chǎn)品質(zhì)量提升每個偏差都是提升產(chǎn)品質(zhì)量和降低風險的時機Part2–Conductinganinvestigation實施調(diào)查Conductinganinvestigation實施調(diào)查–目錄開展調(diào)查步驟對調(diào)查的重要提示調(diào)查中有用的工具-確定根本原因調(diào)查有用的工具-如何分析數(shù)據(jù)以得到有用的信息Investigationsteps/調(diào)查步驟1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因，得出結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8有效性評估調(diào)查步驟其他跟進與改正行動1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8有效性評估Factsandsequenceofevents事實與事件序列一開始就仔細確定偏差如果連問題都不知道，如何能解決問題呢？偏差就是展開調(diào)查的原因確保所有數(shù)據(jù)被記錄地點，影響批次，設(shè)備，日期時間，人員等確定相關(guān)附加信息，如有必要記錄下事件發(fā)生的序列：從開始到結(jié)束，或是從結(jié)束至開始留意其中的某個事件可能導致偏差發(fā)生應描述為‘誰做了什么“或是’什么產(chǎn)生什么〞對每個事件，增加事實，數(shù)據(jù)，信息的描述事件1事件2事件3事件4事件5事故1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8評估有效性對每個事件，確定工藝中或設(shè)備導致失敗的潛在的原因工藝物料/成分設(shè)備人員環(huán)境什么沒按方案進行，誰沒按期望的做什么，為什么結(jié)果沒按預期的出現(xiàn)當確定原因時總是問為什么用以確定最根本的原因很多潛在的原因都是可能的-或是很多原因的綜合不帶偏見，防止主管認為問題出在員工員工認為問題出在主管Identifypotentialrootcauses確定潛在的根本原因1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8評估有效性使用所有可能的事實，信息，知識評估確定的每個原因，以得出結(jié)論可確定的根本原因最可能的原因根本原因是....Evaluatepotentialrootcauses評估潛在的根本原因“…….最根本的原因是可合理被確定，確認，并能抑制〔或明顯降低〕同類偏差再發(fā)生的1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8評估有效性風險評估可能有必要用以確定改正與預防行為如果風險很明顯，只需簡單說明就可系列情況需失敗模式的全面風險分析：更復雜的情形很多根本原因，需確定優(yōu)先級別來消除最顯著的風險Performriskassessment風險評估1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8評估有效性

Evaluatefortrendsorwiderimplications/趨勢評估或進行更大范圍影響評估現(xiàn)在的調(diào)查可能與以前的是一樣的或是相似的重要的是把這些細心聯(lián)系起來，尤其是改正行為已經(jīng)因另一個同樣調(diào)查，正好在實施過程中。事件模式可能能暴露需解決的更顯著的問題，以這種方式拓寬了現(xiàn)在調(diào)查的范圍解決孤立的偏差，而不考慮更寬范圍僅僅消除了孤立區(qū)域的問題對同樣或類似偏差的調(diào)查暴露出了調(diào)查體系的弱點，因為不能正確確定問題發(fā)生的根本原因1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8評估有效性Planandimplementcorrectiveandpreventiveactions方案與實施更正、預防行為更正行為預防行為使用SMART原那么明確的(必須做什么，什么時候，誰做〕Specific可衡量的Measureable(清楚定義什么時候完成〕可完成的Achievable(目標是可實現(xiàn)的〕相關(guān)的Relevant(指定的行動是與問題正確關(guān)聯(lián))具有時間性Timely(行動完成與里程碑是清晰)“是指消除存在的偏差/不符合行為/缺陷產(chǎn)生的根本原因的行為已抑制問題的再發(fā)生....〞是指消除潛在的偏差/不符合行為/缺陷產(chǎn)生的根本原因的行為已抑制問題的再發(fā)生.〞1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8評估有效性Documentthefinalconclusions/記錄最終結(jié)論記錄數(shù)據(jù)結(jié)論，信息和執(zhí)行的評估包含對影響的產(chǎn)品或物料批次的處理決定總結(jié)必要行動確定任何特別情形，如在恢復正常生產(chǎn)前必須完成的行為.方案要求必須完成的行動在實施永久措施前采取的臨時措施或本卷須知1確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論4實施風險評估5趨勢評估或進行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動7最終結(jié)論8評估有效性Evaluatewhetherinvestigationandcorrectivemeasureswereeffective/更正預防行為有效性評估實施行動方案后，確保實施的行為到達理想結(jié)果的的行動任何新出現(xiàn)的調(diào)查已經(jīng)確認是否與已經(jīng)進行或新開的調(diào)查相關(guān)聯(lián)如果行動無效，應采取進一步或不同的行動以抑制問題再發(fā)生。Tipsforwritinginvestigations/summaries起草調(diào)查報告/總結(jié)的建議任何信息應是直接的基于事實的，不需過多的語言用最簡單的方式，描述三件事事故是什么調(diào)查實施了什么，或是已確定的事實或與事故關(guān)聯(lián)的事實結(jié)論是什么不要模糊不清不要重復描述-會導致難以理解或增加混淆不要增加不相關(guān)或不必要的事實當實施較長的調(diào)查時，應準備小結(jié)報告當實施較短的調(diào)查時，不必準備小結(jié)報告為長的調(diào)查準備小結(jié)時，不必重復背景介紹及相關(guān)信息小結(jié)可采用魚骨圖方式來顯示事實Investigationsummary調(diào)查小結(jié)–thewrongway不好的方式經(jīng)過不同類型的分析評估及測定后，得出的結(jié)論相對清楚這里提供了合理時機讓我們能將工藝中的一些問題相關(guān)聯(lián)，用以解釋為什么OOS發(fā)生雖然同技術(shù)人員的討論顯示在那段時期未對人員重復培訓，但我們提議對實驗室人員再培訓生產(chǎn)過程中使用的容器應提升以便片子不被損壞工廠應持續(xù)進行體系提升這將有助于對問題未下定義，應加入具體的信息OOS事件是什么？如何關(guān)聯(lián)工藝中出現(xiàn)的問題是什么？對得出結(jié)論有幫助嗎?為什么提及實驗室問題？容易與前面提及工藝問題混淆容器與OOS關(guān)聯(lián)？OOS是因為片子損壞引起？此處提及的問題與以前提及過中間過程是指同一個問題嗎？我們知道未提及的問題嗎？未指定預防性行動調(diào)查小結(jié)Investigationsummary–好的方式abetterway**產(chǎn)品120mg60分鐘第一步溶出測試失敗，單獨片結(jié)果均低于70%通過復試確認了OOS,實驗室錯誤被排除，開始生產(chǎn)調(diào)查調(diào)查物料，人員，環(huán)境影響后，確定是生產(chǎn)過程問題。生產(chǎn)的中間物料的粒徑比正常值高是因為使用了不正確的篩網(wǎng)〔使用了500目代替原來的250目〕，在批生產(chǎn)記錄中未指定篩網(wǎng)尺寸調(diào)查范圍是預防行動為：描述了問題說明檢驗結(jié)果，但還需更清楚列明排除實驗室問題，解釋了進行擴大調(diào)查的必要性總結(jié)了調(diào)查工作判定工藝錯誤解釋了工藝錯誤的根本原因，和現(xiàn)有體系的問題確定調(diào)查范圍擴大到其他產(chǎn)品區(qū)域確定必要更正