低轉(zhuǎn)化性腎性骨病治療研究進(jìn)展

隨著終末期腎臟（esr）組成的變化和研究成果的深化，以及含鈣磷結(jié)合劑、活性維生素d的廣泛應(yīng)用和高鈣透水的影響，甲狀腺功能降低，腎低度骨病的發(fā)生率顯著增加。分別為血液透析患者、膜透析患者和非透析患者的15.70%、40%100%和23%48%。由于pth的過(guò)度抑制，低度骨病的骨形成率和重傳染率降低，鈣的緩沖能力和額外鈣負(fù)荷能力降低，即骨重建能力降低。因此，很容易導(dǎo)致異質(zhì)化，增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率?，F(xiàn)將低轉(zhuǎn)化性腎性骨病的治療研究進(jìn)展綜述如下。1低轉(zhuǎn)化性腎性骨病增多的主要原因1.1pth的轉(zhuǎn)運(yùn)和用量慢性腎衰竭患者需要比正常人更高的PTH水平,才能維持骨形成率及成骨細(xì)胞的活性。PTH相對(duì)不足是影響骨骼重建和骨轉(zhuǎn)運(yùn)的重要因素。成骨細(xì)胞PTH受體數(shù)量減少和敏感性下調(diào),這使得即使PTH水平正常,骨轉(zhuǎn)運(yùn)仍降低。近期許多研究顯示由于VDR的基因多態(tài)性,在腎功能損害患者中對(duì)不同水平的PTH皆起著重要作用。過(guò)高的VDR下調(diào)成骨細(xì)胞中的PTH受體,從而影響PTH在骨重建中的作用。但是,過(guò)低或者缺失VDR,也將影響成骨細(xì)胞的生成,導(dǎo)致低轉(zhuǎn)化骨病。1.2結(jié)果分析和討論近期低轉(zhuǎn)化骨病增加較快,很大程度上與醫(yī)源性因素有關(guān)。如活性VitD過(guò)多使用,鈣劑攝入過(guò)多(含鈣磷結(jié)合劑、高鈣透析液),糖皮質(zhì)激素使用,EPO廣泛應(yīng)用和鐵的聚集、轉(zhuǎn)鐵蛋白增加、使之與鋁結(jié)合增加,沉積于骨礦化前沿,甲狀旁腺切除手術(shù)等。其中主要的原因是應(yīng)用傳統(tǒng)的試劑盒測(cè)定iPTH值與實(shí)際水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,使得臨床醫(yī)師對(duì)透析患者甲狀旁腺激素水平以及繼發(fā)性甲旁亢發(fā)生率的過(guò)高估計(jì),導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)判為甲旁亢患者的過(guò)度治療,進(jìn)一步加重相對(duì)性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生和發(fā)展。臨床上骨化三醇能引起高鈣血癥,因此如果使用過(guò)多、時(shí)間過(guò)長(zhǎng),高轉(zhuǎn)化骨病會(huì)轉(zhuǎn)化為低轉(zhuǎn)化骨病。許多流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)在低轉(zhuǎn)化骨病中,鈣離子高于其他類(lèi)型骨病,含鈣磷結(jié)合劑不合理使用及高鈣透析更會(huì)加重這個(gè)過(guò)程。實(shí)驗(yàn)還表明血磷也可通過(guò)直接作用甲狀旁腺細(xì)胞,調(diào)節(jié)PTH的合成與分泌,血磷過(guò)低,骨礦化受阻,因此控制低轉(zhuǎn)化骨病中的血磷在合理范圍非常重要。過(guò)高或過(guò)低的血磷都會(huì)使VitD生成減少,導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退。盡管鋁中毒骨病目前已得到很好控制,但在某些發(fā)展中國(guó)家血透患者中還發(fā)現(xiàn)鍶中毒、氟中毒、鋅中毒與骨軟化相關(guān),高血鎂也可以抑制PTH,這些因素多數(shù)與透析用水有關(guān)。1.3正常女性骨流失加速階段高齡患者的低轉(zhuǎn)化骨病,除去尿毒癥疾病本身的影響因素外,主要與機(jī)體老化和性激素減少相關(guān)。由于性激素減少,導(dǎo)致成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞生成數(shù)量減少,骨形成和重吸收功能下降,增加成骨細(xì)胞凋亡,加速機(jī)體老化引起低轉(zhuǎn)化性骨病。雌激素對(duì)骨形成和重吸收作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于雄激素,其機(jī)制尚未完全明朗。它可以通過(guò)自身或其他因素抑制成骨細(xì)胞凋亡。因此,正常女性骨流失加速階段早于男性約10年,常發(fā)生在更年期,而男性常在70歲后。機(jī)體老化導(dǎo)致骨形成減少還與生長(zhǎng)激素活性降低,Klotho基因表達(dá)下調(diào),以及Wnt減弱等有關(guān)。1.4苯甲酸對(duì)骨重吸收的抑制作用在CKD患者中,代謝性酸中毒不僅可以直接刺激骨鈣釋放,增加PTH對(duì)骨鈣的敏感性,還可以通過(guò)抑制成骨細(xì)胞功能和增加破骨細(xì)胞活動(dòng)來(lái)刺激骨重吸收增加。酸中毒可以促進(jìn)骨鹽溶解使更多的磷釋放到細(xì)胞外液。酸中毒還可以干擾1,25(OH)2D3的合成、抑制腸道對(duì)鈣磷的吸收,促進(jìn)低轉(zhuǎn)化性骨病的發(fā)生。1.5糖尿病中pth的發(fā)現(xiàn)和治療高血糖及胰島素缺乏抑制PTH分泌,進(jìn)一步的蛋白糖基化終產(chǎn)物調(diào)整骨基質(zhì)蛋白改變了造骨細(xì)胞對(duì)荷爾蒙及細(xì)胞素的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可以直接損傷成骨細(xì)胞來(lái)減少骨含量,并通過(guò)抑制PTH分泌和增加骨膠原的AGE調(diào)節(jié)來(lái)減少骨轉(zhuǎn)運(yùn)和降低骨質(zhì)量。AGE增加可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。在非腎臟損害的糖尿病中,由于血糖控制不佳,常存在低鈣和低PTH。另外,還有學(xué)者認(rèn)為在糖尿病腎臟病中,除了腎功能損害外,AGE、胰島素、IGF-1、慢性炎癥和免疫損傷也直接或間接增加對(duì)骨損害。2pth的體外分離或采用低鈣透析液治療低轉(zhuǎn)化性腎性骨病的治療主要集中在減少鈣劑和維生素D負(fù)荷,避免對(duì)PTH的過(guò)度抑制,保存PTH活性。主要措施包括停用含鈣的磷結(jié)合劑、使用低鈣透析液以及減少或停用活性維生素D治療等;改善營(yíng)養(yǎng)狀況;減少鋁的攝入,如停止使用含鋁的磷結(jié)合劑,透析中應(yīng)用反滲水,必要時(shí)應(yīng)用去鐵胺治療等。2.1低血鈣透析治療capd的臨床效果高鈣血癥是引起低轉(zhuǎn)化骨病的主要醫(yī)源性因素。很多研究表明控制高鈣血癥,可以改善骨轉(zhuǎn)運(yùn),提高骨生成率,并可減少相關(guān)的血管鈣化。透析過(guò)程中鈣的擴(kuò)散依賴(lài)于血清鈣濃度和透析液鈣濃度梯度。透析液鈣濃度達(dá)1.5mmol/L即為正鈣平衡。對(duì)于透析前血鈣水平正常的患者,如果使用鈣離子濃度超過(guò)1.5mmol/L的透析液,則有20%~83.3%患者會(huì)發(fā)生高鈣血癥,從而加重了轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生。有研究表明,即使沒(méi)有高鈣血癥,正鈣平衡亦可能促進(jìn)或者加速軟組織及血管鈣化。在常規(guī)透析中,正鈣平衡伴隨炎癥狀態(tài)促進(jìn)鈣化的發(fā)展。低鈣透析將促進(jìn)骨轉(zhuǎn)運(yùn)率升高繼而改善骨對(duì)鈣吸收的能力,這將預(yù)防骨骼外鈣化及心血管鈣沉積,因此對(duì)于骨轉(zhuǎn)運(yùn)及心血管均具有積極作用。降低腹透液和血液透析液中的鈣濃度,可以改善低轉(zhuǎn)化骨病。Haris給51例骨活檢證明為ABD的CAPD患者分別使用含鈣1.62mmol/L和1.0mmol/L腹透液治療16月,發(fā)現(xiàn)使用1.0mmol/L腹透液患者,血清鈣離子下降,血清iPTH增加300%,16月后骨活檢提示骨生成率趨于正常,40%ABD得到改善。血液透析液控制在1.25~1.3mmol/L也被證明能減少高鈣血癥和血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)有關(guān)無(wú)動(dòng)力型骨病透析患者生物化學(xué)標(biāo)記物的前瞻性研究表明,透析液鈣濃度由1.75mmol/L降至1.25mmol/L,鈣磷乘積及iPTH水平明顯降低,骨重吸收及骨轉(zhuǎn)運(yùn)率(骨堿性磷酸酶)參數(shù)明顯升高,12個(gè)月達(dá)高峰。另一項(xiàng)67例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),透析液濃度由1.5mmol/L降至1.25mmol/L,iPTH及其骨鈣素明顯增高。因此低鈣透析對(duì)于刺激骨轉(zhuǎn)運(yùn)是有益的。然而,低鈣透析有可能引起心律失常,對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者易導(dǎo)致透析過(guò)程中的低血壓,因此低鈣透析選擇合適患者至關(guān)重要,對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)欠穩(wěn)定的患者,包括老年人,低血壓,過(guò)高超濾及糖尿病等患者應(yīng)慎用。長(zhǎng)期低鈣透析應(yīng)密切隨訪(fǎng)血清鈣及iPTH水平,以避免低鈣血癥加重骨礦化紊亂,導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。2.2補(bǔ)充活性維生素d司維拉姆是第一個(gè)上市的鹽酸多聚丙烯酰胺磷酸鹽結(jié)合劑,是一種新型磷結(jié)合劑,四價(jià)胺離子多聚體是其結(jié)合磷酸鹽的作用部位,它不含鈣和鋁,有利于更好的控制磷和鈣,將減少高鈣血癥發(fā)生及高鈣誘導(dǎo)的PTH抑制。Braun等對(duì)血透患者進(jìn)行為期1年的觀察,對(duì)比無(wú)鈣磷結(jié)合劑及碳酸鈣的功效,發(fā)現(xiàn)司維拉姆組患者盡管補(bǔ)充活性維生素D,仍然血清鈣水平降低,高鈣血癥減少及PTH水平更高。碳酸鈣組PTH水平降低38%,司維拉姆組PTH水平升高22%。Ferreia等報(bào)道一組為其55周的119例血透患者隨機(jī)對(duì)照研究表明,與碳酸鈣比較,盡管司維拉姆在骨轉(zhuǎn)運(yùn)和礦化方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但骨形成增加,骨小梁結(jié)構(gòu)明顯改善。日本的一項(xiàng)對(duì)低PTH血透患者使用司維拉姆治療也發(fā)現(xiàn),該藥在減少鈣磷外,還可以增加PTH水平,改善骨轉(zhuǎn)運(yùn)各項(xiàng)指標(biāo)。它們除了通過(guò)減少鈣和磷來(lái)改善低轉(zhuǎn)化骨病外,還有其他益處。Mathew等驚奇發(fā)現(xiàn)司維拉姆能夠逆轉(zhuǎn)骨小梁減少,增加鼠類(lèi)脛骨和股骨骨骺端成骨細(xì)胞的骨小梁,增加類(lèi)骨質(zhì)表面和骨生成率,從而改善低轉(zhuǎn)化骨病。此外,由于司維拉姆還能改善血管鈣化、降低血清膽固醇和減少AGE,因此很多學(xué)者認(rèn)為其適用于糖尿病腎臟病引起的低轉(zhuǎn)化骨病。但司維拉姆顯著減少脂溶性維生素A、D、E、K等吸收,可升高血清鎂濃度,同時(shí)因其價(jià)格昂貴,用量較大,故臨床應(yīng)用受到很大局限。2.3碳酸鈣骨轉(zhuǎn)運(yùn)率碳酸鑭是另一種非鈣性磷酸鹽結(jié)合劑,在胃、十二指腸、空腸均能與磷高效結(jié)合并形成不容易被吸收的鑭鹽,降血磷效果更好。許多研究表明碳酸鑭對(duì)改善無(wú)力型骨病是有益的。Malluche等對(duì)比無(wú)鈣磷結(jié)合劑的臨床研究發(fā)現(xiàn),骨轉(zhuǎn)運(yùn)率低于基線(xiàn)58%的患者使用碳酸鑭1年后僅低于基線(xiàn)35.8%,骨含量低于基線(xiàn)28%的患者完成2年的碳酸鑭治療僅低于基線(xiàn)9.4%,故使用1年碳酸鑭骨轉(zhuǎn)運(yùn)率明顯改善,使用2年碳酸鑭骨含量明顯增加。Davies等將碳酸鑭與碳酸鈣比較,亦發(fā)現(xiàn)碳酸鑭對(duì)低轉(zhuǎn)化骨病有益,可改善骨轉(zhuǎn)運(yùn),增加骨生成率。同時(shí)已有研究表明它有抗鈣化及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,但長(zhǎng)期的研究不足。碳酸鑭在全身各組織中均有一定積聚,尤其是肝、骨、肌及腎內(nèi),故很多學(xué)者一直關(guān)注鑭這種微量元素潛在的吸收及長(zhǎng)期聚集在組織所帶來(lái)的不良影響。MallucheH等觀察5年也未發(fā)現(xiàn)碳酸鑭有類(lèi)似中毒表現(xiàn)。可能的影響尚需更進(jìn)一步的研究證實(shí)。2.4bmp-7在abd患者中的應(yīng)用BMP-7作為有較大潛力的新型腎臟病治療藥物,一直受到人們的關(guān)注。Lund等在用BMP-7成功治療腎切除小鼠制成的ABD模型研究中,發(fā)現(xiàn)BMP-7是一種生理性骨合成代謝因子,它可以在不刺激骨重吸收基礎(chǔ)上,增加骨形成率和骨骼的鈣磷沉積,影響骨細(xì)胞的形態(tài)和數(shù)量,從而逆轉(zhuǎn)ABD。另一研究還發(fā)現(xiàn)BMP-7治療可以通過(guò)影響FGF-23作用、增加骨磷沉積、改善骨礦物質(zhì)來(lái)消除高磷血癥對(duì)ABD的影響。此外,BMP-7對(duì)高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病和血管鈣化也是有益的。2.5活性vitd對(duì)血管治療的作用很多研究認(rèn)為由于VDR激動(dòng)劑能夠進(jìn)一步抑制PTH水平,容易導(dǎo)致ABD發(fā)生。傳統(tǒng)的骨化三醇能產(chǎn)生高鈣血癥,更加重ABD。然而,Lund等卻認(rèn)為活性VitD對(duì)成骨細(xì)胞的抑制和對(duì)血管鈣化的刺激作用受劑量和時(shí)間依賴(lài),小劑量的活性VitD能通過(guò)減少骨重吸收來(lái)減少骨質(zhì)丟失、抑制血管鈣化,大劑量的活性VitD刺激成骨細(xì)胞活動(dòng),增加血管鈣化。此外,新型選擇性活性VitD,如帕立骨化三醇除了不引起高鈣血癥外,還能增加類(lèi)骨質(zhì)和成骨細(xì)胞數(shù)量,減少破骨細(xì)胞數(shù)量和重吸收。而骨化三醇僅能增加類(lèi)骨質(zhì)和成骨細(xì)胞數(shù)量,但對(duì)破骨細(xì)胞無(wú)作用。因此帕立骨化三醇對(duì)ABD引起的骨量減少有益。2.6rhph聯(lián)合鼠骨代謝rhGH通過(guò)刺激軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)以及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分泌直接或間接提高骨轉(zhuǎn)化,有研究發(fā)現(xiàn)rhGH可改善阿霉素腎病鼠骨代謝異常,有促進(jìn)骨形成和骨礦化作用。Kotzmann等對(duì)19例營(yíng)養(yǎng)不良的慢性血透患者使用rhGH治療12月,發(fā)現(xiàn)患者的胰島素樣生長(zhǎng)因子和骨轉(zhuǎn)化明顯改善,表明其對(duì)骨形成有影響。2.7血鈣骨折的治療降鈣素是調(diào)節(jié)骨代謝的激素之一,可以降低病理性升高的血鈣,抑制破骨細(xì)胞的活性,降低骨轉(zhuǎn)換,改善骨的微結(jié)構(gòu),增強(qiáng)骨結(jié)構(gòu),減少骨折發(fā)生。有效性及安全性有待長(zhǎng)期的臨床觀察。2.8治療特殊骨癌目前,有許多學(xué)者認(rèn)為低轉(zhuǎn)化骨病不同于高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病,促骨細(xì)胞合成代謝藥物要比抗骨重吸收藥物有效,它們可以增加成骨細(xì)胞的生長(zhǎng),如司維拉姆、帕立骨化三醇和BMP-7就有類(lèi)似作用。另外,PTH類(lèi)似物特立帕肽(TPTD)也有同樣作用,它可以增加骨密度,改善骨生成指標(biāo),盡管在繼發(fā)甲旁亢引起的高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病治療中看似矛盾,但表現(xiàn)為甲狀旁腺減退的低轉(zhuǎn)化骨病卻適用,有人建議用特立帕肽防治ABD患者的再骨折。另外,最近有報(bào)道長(zhǎng)期口服維生素K2能明顯改善低轉(zhuǎn)化腎性骨病患者的多項(xiàng)骨代謝指標(biāo)。該研究選擇40例iPTH<100pg/ml的血透患者隨機(jī)分成兩組,治療組口服維生素K2(45mg/day)為期1年,對(duì)照組沒(méi)有口服維生素K2,結(jié)果表明:33例患者完成了隨訪(fǎng),口服維生素K21個(gè)月后血清骨鈣素水平明顯升高,12個(gè)月后,血清iPTH、BKP、Ⅰ型膠原交叉-聯(lián)系N端終肽明顯升高,骨保護(hù)素水平降低,而對(duì)照組上述