第五版教材——《藥劑學(xué)》第十三章流變學(xué)基礎(chǔ)（第一節(jié)）2023/9/281藥劑學(xué)第一節(jié) 概述一．流變學(xué)的基本概念（一）流變學(xué)的研究內(nèi)容(二）切變應(yīng)力與切變速率二、流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用(一）在混懸劑中的應(yīng)用（二）在乳劑中的應(yīng)用（三）在半固體制劑中的應(yīng)用2一．流變學(xué)的基本概念（一）流變學(xué)的研究內(nèi)容

流變學(xué)（Rheology）是研究物質(zhì)2023/9/28的變形和流動(dòng)的藥劑學(xué)一門科學(xué)。

變形是固體的性質(zhì)：某一固體受到外力時(shí)，其各部分的形狀和體積將發(fā)生變化，這就是變形。

當(dāng)除去外力時(shí)，固體具有恢復(fù)原狀的傾向性，我們把這種恢復(fù)原狀的性質(zhì)稱為彈性（Elasticity）。（同時(shí)，把可逆性變形稱為彈性變形）。

對(duì)固體施加外力時(shí)，固體內(nèi)部存在著一種與外力相對(duì)抗的內(nèi)力使固體恢復(fù)原狀，我們把這種單位面積上存在的內(nèi)力稱為應(yīng)力（Stress）。2023/9/283藥劑學(xué)

流動(dòng)是液體和氣體的性質(zhì)。流動(dòng)的難易與液體和氣體本身具有的性質(zhì)有關(guān)，我們把這種性質(zhì)稱為粘性（Viscosity）。（流動(dòng)也可視為一種非可逆性的變形過程）。

實(shí)際上，某些物質(zhì)可以對(duì)外力表現(xiàn)

出彈性和粘性雙重特性（簡稱為粘彈

性），這也是流變學(xué)的重要性質(zhì)之一。2023/9/284藥劑學(xué)(二）切變應(yīng)力與切變速率

觀察河中的流水：盡管水流方向一致，但水流速度卻不同，中心處的水流最快，靠近河岸水流較慢。

因此，在流速不太快時(shí)，可以將流動(dòng)著的液體視為互相平行移動(dòng)的一個(gè)個(gè)液層（如圖13-1）；由于各層的速度是不同的，所以產(chǎn)生圖13-1流動(dòng)時(shí)形成速度梯度uuy速度梯度du/dy，這2是023/流10/2動(dòng)的基本特征。5藥劑學(xué)因?yàn)橛兴俣忍荻却嬖?，流?dòng)較慢的液層阻滯著流動(dòng)較快液層的運(yùn)動(dòng)，所以產(chǎn)生流動(dòng)阻力。

為了使液層能維持一定的速度梯度運(yùn)動(dòng)，就必須對(duì)它施加一個(gè)與流動(dòng)阻力相等的反向力，我們把在單位液層面積（A）上所需施加的這種力稱為切變應(yīng)力（簡稱切應(yīng)力Shearing force，以S表示）,單位為N/m2。

速度梯度（rate

of

shear）亦稱為切變速度，以D表示，單位為S-1，

。

切變應(yīng)力與切變速度是表征體系流變性質(zhì)的兩個(gè)基本參數(shù)。2023/10/26藥劑學(xué)二、流變學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用2023/10/27藥劑學(xué)流變學(xué)在藥學(xué)研究中的重要意義在于：可以應(yīng)用流變學(xué)理論對(duì)混懸劑、乳劑、半固體制劑等的劑型設(shè)計(jì)、處方組成、制備工藝、質(zhì)量控制等進(jìn)行研究與評(píng)價(jià)。物質(zhì)的流動(dòng)性可以分兩大類：一種為牛頓流動(dòng)，另一種為非牛頓流動(dòng)。(一）流變學(xué)在混懸劑中的應(yīng)用

在混懸液中，流變學(xué)原理可用于討論：

粘性對(duì)粒子沉降的影響，

混懸液經(jīng)振蕩從容器中倒出時(shí)的流動(dòng)性的變化，

混懸液應(yīng)用于投藥部位時(shí)的伸（鋪）展性

Mervine和Chase提出：良好的混懸劑在貯藏過程中切變速度很小，應(yīng)顯示出較高的粘性；在應(yīng)用時(shí)，切變速度變大，應(yīng)顯示較低的粘性。即：混懸劑在振搖、倒出及鋪展時(shí)是否自由流動(dòng)是形成理想混懸劑的最佳判別條2023件/10/2。藥劑學(xué)

8表現(xiàn)假塑性流動(dòng)的西黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉等物質(zhì)，具有上述性能。圖13-2用甘油（牛頓流體）為對(duì)照組進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明：甘油的粘性作為懸浮粒子的助懸劑也較為理想。2023/10/29藥劑學(xué)觸變性物質(zhì)在靜置狀態(tài)下可形成凝膠，經(jīng)振搖后轉(zhuǎn)變?yōu)橐籂?。圖13-3表示的是皂土、CMC-Na以及二者混合物的稠度曲線（consistency

curve）。圖中表示皂土具有非常顯著的滯后曲線，且在裝入膨潤土樣品的容器的翻轉(zhuǎn)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，具有較大的觸變性。而皂土和CMC的混合分散液曲線，則表現(xiàn)出假塑性流動(dòng)和觸變性雙重性質(zhì)。因此，可以通過調(diào)節(jié)分散液的混合比例，制成理想的混懸劑的基

質(zhì)。2023/10/210藥劑學(xué)（二）流變學(xué)在乳劑中的應(yīng)用2023/10/211藥劑學(xué)

乳劑在制備和使用過程中往往會(huì)受到各種切變力的影響，在使用和制備條件下乳劑的特性是否適宜，主要由制劑的流動(dòng)性而定。

除了被稀釋成很稀的溶液以外，大部分乳劑主要表現(xiàn)為非牛頓流動(dòng)。因此，對(duì)其數(shù)據(jù)的處理或不同系統(tǒng)以及各制

劑間的定量比較非常困難。

主要因素有：相的體積比、內(nèi)相固有的粘度、粒度分布等。

如分散相（內(nèi)相）體積比較低時(shí)（0.05以下），其系統(tǒng)表現(xiàn)為牛頓流動(dòng)；隨著體積比增加，系統(tǒng)的流動(dòng)性下降，表現(xiàn)為假塑性流動(dòng)。而體積比高的時(shí)候，轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄粤鲃?dòng)。當(dāng)體積比接近0.74時(shí)，產(chǎn)生相的轉(zhuǎn)移，粘度顯著增大。

在同樣的平均粒徑條件下，粒度分布范圍廣的系統(tǒng)比粒度分布狹的系統(tǒng)粘度低。

另外，乳化劑也是影響乳劑粘度的一個(gè)主要因素。2023/10/212藥劑學(xué)（三）流變學(xué)在半固體制劑中的應(yīng)用在制備軟膏劑和化妝品時(shí)，必須控制好非牛頓流體材料的濃度（稠度）。圖13-4表示的是乳劑性基質(zhì)，親水性凡士林或含有水分的親水性凡士林溶液的流動(dòng)曲線[2]。當(dāng)親水性凡士林中加入水時(shí)，致流值由520g下降到320g，同時(shí)，親水凡士林的塑性粘度和觸變性隨著水的加入而增大。2023/10/213藥劑學(xué)溫度對(duì)該軟膏基質(zhì)稠度的影響，可以利用經(jīng)過改進(jìn)的旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)定，并對(duì)其現(xiàn)象加以解釋。從圖13-5中可以看出，溫度對(duì)兩種基質(zhì)的影響是一樣的，而且，降伏點(diǎn)的溫度變化曲線也表現(xiàn)為同樣的性質(zhì)2023。/10/214藥劑學(xué)而對(duì)其觸變性而言，從圖13-6中可以看出

溫度對(duì)兩種基質(zhì)的變

化特性完全不同.其原因主要是隨著溫度的升高凡士林

的蠟狀骨架基質(zhì)產(chǎn)生

崩解，另一方面，液

體石蠟聚乙烯復(fù)合型

軟膏基質(zhì)，通常在溫

度發(fā)生變化的條件下

能夠維持樹脂狀結(jié)構(gòu)。2023/10/215藥劑學(xué)國家教委2023/10/216藥劑學(xué)“面向21世紀(jì)教學(xué)內(nèi)容與課程體系改革”教材——《藥劑學(xué)》第十三章流變學(xué)基礎(chǔ)(第二節(jié))第二節(jié) 流變性質(zhì)2023/10/217藥劑學(xué)一、牛頓流動(dòng)我們已經(jīng)知道：液體流動(dòng)時(shí)，在液體內(nèi)形成速度梯度，故而產(chǎn)生流動(dòng)阻力。切變應(yīng)力S反映了

此阻力大小，它與切變速度D有

關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明

: 純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的切變應(yīng)力S與切變速度D成正比。上式即為著名的牛頓粘度定律，遵循該定律的液體即為牛頓流體。這種流體的流動(dòng)現(xiàn)象稱為牛頓流動(dòng)。式中:F——A面積上施加的力；η——粘度或稱粘度系數(shù),是表示流體粘性的物理常數(shù)。粘度單位用泊（Poise）來表示，20℃水的粘度約為0.01泊(p)=1厘泊（cp)。（13-1）2023/10/218藥劑學(xué)表13-1中表示制劑研究中常用的各種液體在20℃條件下的粘度。2023/10/219藥劑學(xué)根據(jù)式13-1可知：牛頓液體的切變速度D與切變應(yīng)力S之間呈直線關(guān)系，且直線經(jīng)過原點(diǎn)，如圖13-7（a）所示

。S增大時(shí)，斜率保持不變，即粘度η保持不變。牛頓流動(dòng)曲線（斜率k=1/η）2023圖/10/213-720各種類型藥的劑學(xué)液體流體流動(dòng)曲線二．非牛頓流動(dòng)實(shí)際上，大多數(shù)液體不符合牛頓粘度定律，如高分子溶液、膠體溶液、乳劑、混懸劑、軟膏等不均勻體系的流動(dòng)均不

遵循牛頓定律。我們把這種不遵循牛頓

定律的液體稱為非牛頓流體，這種流體

的流動(dòng)現(xiàn)象稱為非牛頓流動(dòng)。按非牛頓液體的流動(dòng)曲線類型的不同，可以把非牛頓液體分為塑性流動(dòng)、假塑性流動(dòng)、脹形流動(dòng)、觸變流動(dòng)。2023/10/221藥劑學(xué)（一）塑性流動(dòng)(plastic

flow)如圖13-7(b)所示，塑性流動(dòng)的流動(dòng)曲線不經(jīng)過原點(diǎn),將曲線的直線部分外延至橫軸時(shí),可與橫軸有一交點(diǎn)，在這個(gè)交點(diǎn)的切變應(yīng)力值稱為屈伏值或致流值（記為S0）。（c）假塑性流動(dòng)S增大時(shí)，斜率k不斷增大，粘度η不斷下降。S>S時(shí)，液體開始流動(dòng)；0S0實(shí)質(zhì)上是引起塑性液體流動(dòng)的最低切變應(yīng)力。2220(2b3/1)0塑/2

性流動(dòng)（S0

——致流藥值劑學(xué)）

當(dāng)S≤

S0時(shí)，即切變應(yīng)力S達(dá)不到屈伏值（致流值）時(shí)，液體將不發(fā)生流動(dòng)，此時(shí)該物質(zhì)表現(xiàn)為彈性物質(zhì)的性質(zhì)。2023/10/223藥劑學(xué)0當(dāng)

S

>

S 時(shí)，即 切變應(yīng)力屈伏值（致流值）時(shí)，液體將開始流動(dòng)，切變速度D和切變應(yīng)力S呈直線關(guān)系(此時(shí)以后,粘度η保持不變)。液體的這種性質(zhì)稱為塑性。塑性流體的流動(dòng)公式可以用下式（13-2）表示：（13-2）式中：η——塑性粘度（plasticviscosity）；S0—屈伏值或致流值。表現(xiàn)為塑性流動(dòng)的制劑主要有濃度較高的乳劑、混懸劑、單糖漿、涂膜劑等。2023/10/224藥劑學(xué)（二）假塑性流動(dòng)（pseudoplastic

flow）

假塑性流動(dòng)的流動(dòng)曲線如圖13-7(c)所示。這種隨著S值的增大，粘度下降的流動(dòng)現(xiàn)象稱為假塑性流動(dòng)，其流動(dòng)公式（13-3）如下所示：(n>1)切稀！越切越?。?/p>

式中ηa

——表觀粘度（apparentviscosity）

如甲基纖維素、西黃蓍膠、海藻酸鈉等鏈狀高分子的1%水溶液表現(xiàn)為假塑性流動(dòng)，其原因是：隨著S值的增大，這些高分子的長軸按流動(dòng)方向有序排列，減少了對(duì)流動(dòng)的阻力。2023/10/225藥劑學(xué)（三）脹性流動(dòng)脹性流動(dòng)曲線如圖13-9（d）所示，曲線經(jīng)過原點(diǎn)，且隨著切變應(yīng)力的增大其粘性也隨之增大，表現(xiàn)為向上突起的曲線稱為脹性流動(dòng)曲線（dilatant

flow

curve），它相當(dāng)于（13-3）式中n<1時(shí)的情切況稠！。越切越粘！(n<1)圖13-9脹性流動(dòng)和觸變流動(dòng)的示意圖2023/10/226藥劑學(xué)（四）觸變流動(dòng)

當(dāng)對(duì)某種軟膏劑進(jìn)行攪拌時(shí)，其粘稠度下降、易于流動(dòng)；當(dāng)靜置一段時(shí)間以后，它又恢復(fù)了原來的粘性。象這種隨著切變應(yīng)力的增大，其粘度下降、等溫靜置后又緩慢地恢復(fù)到原來粘稠狀態(tài)的現(xiàn)象稱為觸變流動(dòng)（thixlotropy）。

觸變流動(dòng)曲線如圖13-9（e）所示，其流動(dòng)曲線的特性表現(xiàn)為：下降曲線與上升曲線相比，不僅沒有重合而且向左遷移，在圖上表現(xiàn)為環(huán)狀的滯后曲線。曲線上升時(shí)被破壞的結(jié)構(gòu)并不因?yàn)閼?yīng)力的減少而立即恢復(fù)原狀，27而202是3/10/2存在一種時(shí)間差藥。劑學(xué)三.粘彈性(Viscoelasticity)——自學(xué)

高分子物質(zhì)或分散體系，具有粘性和彈性的雙重特性，我們把這種性質(zhì)稱為粘彈性。

對(duì)于高分子物質(zhì)施加一定的作用力，使其保持一定的伸展性時(shí)，應(yīng)力隨時(shí)間而減少，把這種現(xiàn)象稱為緩沖應(yīng)力(Stress

relaxation)

另外，對(duì)高分子物質(zhì)附加重量，開始表現(xiàn)為一定的伸展性，但是，經(jīng)過一定時(shí)間后，伸展性能變得很小，把這種現(xiàn)象稱為蠕變性（Czeep）。

對(duì)于這種粘彈性，我們用彈性模型化的彈簧和把粘性通過模型的緩沖器的復(fù)合型模型加202以3/10/2表示[5]。藥劑學(xué)

28（一）麥克斯韋爾（Maxwell）模型如圖13-10（a）所示，把彈簧（彈性率G）和緩沖器（粘性率η）串聯(lián)的模型稱為

Maxwell模型。對(duì)該模型施加應(yīng)力S時(shí)，彈簧和緩沖器彎曲程度用r1，r2來表示，則兩者均遵循牛頓定律，故可得如下關(guān)系式：S=G

r1, r=

r1+r229由此得：當(dāng)t=0時(shí)，r=r0，即保持恒定值。2023/10/2

藥劑學(xué)。在此條件上對(duì)上式進(jìn)則當(dāng)t>0時(shí),行計(jì)算得：式中τ=η/G，式中當(dāng)彎曲保持一定值時(shí)，其應(yīng)力隨時(shí)間的延長按指數(shù)函數(shù)關(guān)系減小，把這種現(xiàn)象稱為緩沖應(yīng)力(Stress

relaxation),其結(jié)果如圖所示。圖13-11（a）中τ為緩沖時(shí)間(relaxation

time),即應(yīng)力值變?yōu)殚_始時(shí)的一半所需要的時(shí)間，換言之模型所固有的時(shí)2023間/10/2。藥劑學(xué)

30（二）福格特（Voigt）模型如圖13-10（b）所示，把彈簧的緩沖器并聯(lián)的模型稱為福格特模型。對(duì)福格特模型施加應(yīng)力S時(shí)，作用于彈簧和緩沖器的力S1和S2用下式表示：由于S=S1+S2，故當(dāng)施加一定的負(fù)重時(shí)，即S=S0時(shí)的關(guān)系式31通2023過/10/2對(duì)上式積分得：藥劑學(xué)

式中，λ=η/G。上式表示在一定的負(fù)荷下彎曲所需時(shí)間的變化。彎曲的程度隨時(shí)間而增大，到了一定的時(shí)間后S0/G達(dá)到定值。我們把這種在一定的應(yīng)力作用下彎曲時(shí)間的變化稱為蠕變(creep)現(xiàn)象，表示滯延時(shí)間(retardation

time)，及全部變形量達(dá)到1/e位置所需要的時(shí)間。2023/10/232藥劑學(xué)（a）Maxwell因素

（b）Voigt因素圖13-10粘彈性的力學(xué)模型2023/10/233藥劑學(xué)時(shí)間t（a）2023/10/234藥劑學(xué)時(shí)間t(b)圖13-11

Maxwell模型的緩沖應(yīng)力（a）和Voigt模型的緩沖器（三）雙重粘彈性模型在實(shí)際工作中高分子物質(zhì)的粘彈性現(xiàn)象非常復(fù)雜，因此單純用Maxwell模型或Voigt模型很難解釋清楚其現(xiàn)象。但是，如果把幾個(gè)模型組合在一起進(jìn)行解釋，則非常接近于實(shí)際的粘彈性現(xiàn)象。圖13-12

表示的是Maxwell

模型和Voigt型組合在一起的4個(gè)影響因素模型。在t=0時(shí)，負(fù)荷一定的應(yīng)力S，以及t=t1時(shí)減荷時(shí)的伸展系數(shù)r和時(shí)間t之間的關(guān)系。結(jié)果說明，這種關(guān)系非常接近于實(shí)際高分子材料的蠕變和恢復(fù)曲線現(xiàn)象。2023/10/235藥劑學(xué)圖13-12

4因素模型及其粘彈性現(xiàn)象2023/10/236藥劑學(xué)（四）多重粘彈性模型圖13-13表示的是并聯(lián)具有τ1~τn緩沖時(shí)間的Maxwell模型，其相對(duì)應(yīng)關(guān)系式如下所示：兩邊除以r，設(shè)Er(t)=S/r,Ei=S0,i

/r時(shí)式中，Er(t)——緩沖彈性率；即H(

τ

)

——

緩沖時(shí)間的分布函數(shù)。H(

τ

)

和τ的關(guān)系為緩沖范圍.對(duì)非結(jié)晶性高分子結(jié)構(gòu)的物理特性由該范圍可以得到。2023/10/237藥劑學(xué)圖13-13多重Maxwell模型圖2023/10/238藥劑學(xué)圖13-14多重Voigt模型圖圖13-14表示具有滯延時(shí)間λ1~λn時(shí)的多重排列的Voigt模型。其對(duì)應(yīng)的關(guān)系式如下所示：兩邊再除以S，設(shè)Jc(t)=r/S,Ji=r∞,i/S，則式中，Jc(t)——蠕變伸縮率；L(λ)——滯延時(shí)間分布函數(shù)；L(λ)

~λ的關(guān)系為滯延范圍。2023/10/239藥劑學(xué)國家教委2023/10/240藥劑學(xué)“面向21世紀(jì)教學(xué)內(nèi)容與課程體系改革”教材——《藥劑學(xué)》第十三章流變學(xué)基礎(chǔ)(第三節(jié))第三節(jié) 流變性質(zhì)的測(cè)定方法2023/10/241藥劑學(xué)測(cè)定高分子液體的粘彈性或流變學(xué)性質(zhì)，或測(cè)定線性粘彈性函數(shù)通過以下幾個(gè)途徑：

1）測(cè)定對(duì)待測(cè)樣品施加微小彎曲作用r(t)時(shí)所產(chǎn)生的應(yīng)力S(t)；2)測(cè)定對(duì)待測(cè)樣品施加應(yīng)力S(t)時(shí)所產(chǎn)生的彎曲程度r(t)；3）施加彎曲速度測(cè)定其應(yīng)力S(t)。具體測(cè)定方法有兩種:第一種方法是不隨時(shí)間變化的靜止測(cè)定法，即r0一定時(shí)，施加應(yīng)力S0。第二種方法為轉(zhuǎn)動(dòng)測(cè)定法。對(duì)于膠體和高分子溶液的粘度如下式所示，其變化主要依賴于切變速度。式中，n(D)——非牛頓流體的粘度。對(duì)于牛頓流體可以用具有一定切變速度的粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)定。但是，對(duì)于非牛頓流體必須用同時(shí)可以測(cè)得不同的切變速度的粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)定202。3/10/2藥劑學(xué)

42一、落球粘度計(jì)法落球粘度計(jì)的原理是：在含有受試液的垂直玻璃管內(nèi)（在一定溫度下），使玻璃球或鋼球自由落下，由球的落下速度和球的質(zhì)量即可求得受試液的粘度（見右圖13-15）。圖13-15

Hoeppler落球粘度計(jì)2023/10/243藥劑學(xué)測(cè)定方法是將試驗(yàn)液和圓球裝入到玻璃管內(nèi)外圍的恒溫槽內(nèi)注入循環(huán)水保持一定的溫度使球位于玻璃管上端，然后準(zhǔn)確地測(cè)定球經(jīng)過上下兩個(gè)標(biāo)記線的時(shí)間，反復(fù)測(cè)數(shù)次，利用下式計(jì)算得到牛頓液體的粘度。式中，t——球落下時(shí)經(jīng)過兩個(gè)標(biāo)記線所需時(shí)間（sec）；Sb、Sf——在測(cè)定溫度條件下球和液體的比重；B——球本身固有的常數(shù)。2023/10/244藥劑學(xué)二.旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)法旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)有雙重圓筒形、圓錐圓板型和平行圓板型三種[7]。如圖13-16所示，測(cè)定原理為筒內(nèi)裝入試驗(yàn)液，然后用特制的旋轉(zhuǎn)子進(jìn)行旋轉(zhuǎn)時(shí)，考察產(chǎn)生的彎曲現(xiàn)象，利用作用力求得產(chǎn)生的應(yīng)力。旋轉(zhuǎn)裝量中回旋角Ω和彎曲程度r以及轉(zhuǎn)矩M和應(yīng)力S之間的關(guān)系如下式所示。式中，K1、K2——常數(shù)。設(shè)Ω為旋轉(zhuǎn)速度，即切變速度。雙重圓筒型主要用于測(cè)定低粘度液體，平行圓板型用于測(cè)定高粘度液體。2023/10/245藥劑學(xué)(a)雙重圓筒型

(b)圓錐圓板形

(c)平行圓板型圖13-16旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)工作原理示意圖2023/10/246藥劑學(xué)圖13-16各型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)計(jì)算公式如下：（a）型：型：型：2023/10/247藥劑學(xué)三.圓錐——平板粘度計(jì)法Ferranti-Shirley粘度計(jì)為圓錐—平板粘度計(jì)的一種類型