手性藥物藥代動力學(xué)

劉曉東一、問題提出

臨床上所用藥物50%是手性藥物，除天然產(chǎn)物外，合成的藥物多以外消旋體出現(xiàn)在市場上。手性是生物系統(tǒng)的基本特征，構(gòu)成生物系統(tǒng)的基本成分蛋白質(zhì)、糖、氨基酸均為手性成分。許多內(nèi)源性物質(zhì)如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等都具有手性特征。藥物在體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝等過程涉及到與這些生物大分子間的相互作用，必然存在手性問題，導(dǎo)致手性藥物藥效學(xué)和藥物動力學(xué)立體選擇性。術(shù)語：優(yōu)映體與劣映體優(yōu)映體（eutomer）：活性強(qiáng)的對映體劣映體（distomer）：活性低或無活性的對映體優(yōu)/劣比（eutomer/distomer,ER）：兩者的比值二、手性藥物的生物活性

1、手性藥物的作用模式對映體與手性生物大分子的Easson和Steman三點作用模式三點式結(jié)合模型I.手性分子的B、C、D三個基團(tuán)與受體X、Y、Z的活性結(jié)合點很好吻合；II.手性分子中只有B、D二個基團(tuán)與受體中的X、Z二個結(jié)合點結(jié)合，是低活性的對映體。S-（+）-腎上腺素

R-（-）-腎上腺素

(天然型）擬腎上腺素類藥物與受體間作用:（1）

氨基與體液中質(zhì)子結(jié)合成銨離子，為帶正電荷的質(zhì)點，與受體上的帶負(fù)電荷的部位產(chǎn)生靜電引力；（2）

側(cè)鏈分子上的羥基可能與受體上相應(yīng)基團(tuán)產(chǎn)生氫鍵作用；（3）苯環(huán)上的羥基帶有弱酸性，可能與受體上的原子產(chǎn)生螯合作用等。在R-（-）-腎上腺素分子中，側(cè)鏈上的羥基向受體方向伸展，

胺分子的銨離子、側(cè)鏈上的羥基與環(huán)上羥基都有可以與受體上相應(yīng)的基團(tuán)或原子產(chǎn)生引力，

但S-(+)-腎上腺素的羥基向受體相反的方向伸展，與受體的距離較遠(yuǎn)，

因而與受體間的作用只能通過銨離子與苯環(huán)上的羥基相互作用，結(jié)合程度不及R-型，表現(xiàn)弱的活性。

2、手性排斥（chiralrepulsion）只有藥物分子相應(yīng)基團(tuán)與受體上的三個結(jié)合點吻合時，才能發(fā)揮藥理活性。在前手性（prochiral）分子中引入一取代基后，形成手性中心，出現(xiàn)兩個對映體，只有一個對映體為優(yōu)映體，另一對映體因取代基的引入，阻礙與受體結(jié)合，成為劣映體。2、靜態(tài)手性（silentchiral）

當(dāng)藥物手性中心的取代基團(tuán)空間構(gòu)象有較大的自由度或手性中心不涉及到藥物活性中心時，這類藥物活性往往缺乏立體選擇性。3、手性易化（chiralfacilitation）在前手性分子中引入一取代基后，形成手性中心，出現(xiàn)兩個對映體。其中一對映體活性顯著增加，另一對映體與前手性分子的活性相當(dāng)。典型的例子是兒茶酚胺類藥物。

多巴胺：R-甲腎上腺素對

-受體的作用體的作用是S-對映體的150倍，S-對映體的活性與多巴胺相當(dāng)。

愛必寧：R-腎上腺素對

-受體的作用是S-對映體的300倍；而S-對映體的活性與愛必寧相當(dāng)。愛必寧三、手性藥物的生物活性類型

1.兩種對映體的作用相同這類藥物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，屬于靜態(tài)手性類藥物。多數(shù)I類抗心律失常藥的兩對映體具有類似的電生理活性。普羅帕酮(propafenone)、氟卡胺(flecainide)抗心律失常的作用兩種對映體的作用是一致的。2.兩種對映體的作用相反這類藥物的對映體與受體均有一定的親和力，但通常只有一種對映體具有活性，另一對映體反而起拮抗劑的作用。3.一種對映體具有藥理活性,另一種活性弱或無活性

這類藥物只有一種對映體與受體有較強(qiáng)的親和力，呈活性，另一種作用弱、或無活性,為劣映體。4.兩種對映體具有不同的藥理活性

這類藥物通過作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式，在臨床上可用于不同的治療目的。右旋丙氧酚:鎮(zhèn)痛藥;左旋丙氧酚鎮(zhèn)咳藥，

S-噻嗎洛爾治療心血管疾病;R-對映體治療青光眼。左旋安非他明:精神興奮藥;而對映體:減肥藥?？鼘?抗瘧藥;奎尼丁:抗心律失常藥。5.一種對映體具有藥理活性，另一對映體具有毒性作用

6.對映體的作用互補(bǔ)性

普萘洛爾(S)-(-)-對映體的

-受體阻斷作用比(R)-(+)-對映體強(qiáng)100倍，而(R)-對映體對鈉通道有阻斷作用，二者在治療心律失常時，有協(xié)同作用，外消旋體用于治療心律失常的作用較單一對映體效果好。多巴酚丁胺:的左旋體具有

受體激動劑作用，對

-受體的作用弱，而右旋體為

-受體激動劑，而對

受體的作用弱，故以外消旋體給藥，能增加心肌收縮力，但不增加心率和血壓。

曲馬多

中樞性鎮(zhèn)痛藥物,臨床上使用的是外消旋體。(-)-和(+)-對映體及其在體內(nèi)的去甲基代謝物,在功能上互補(bǔ),可改善病人的耐受性和藥物的療效。單一的對映體的藥物療效不及外消旋體,不良反應(yīng)的發(fā)生率增加7.不同的作用靶點表現(xiàn)不同的特性

藥物作用于不同的組織(靶點、受體)呈現(xiàn)不同的特性，這類藥物往往是多功能的，作用是多方面的。樂卡地平對L-鈣通道:(S)-對映體強(qiáng)于(R)-對映體，抑制血管平滑肌的增殖和纖維蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移:(R)-對映體強(qiáng)于(S)-對映體。兔抗動脈粥樣硬化:兩種對映體的有具有相同藥理活性.氯胺酮抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)，只對多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)呈立體選擇性。(S)-(+)-氯胺酮對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制強(qiáng)度是(R)-(-)-氯胺酮的8倍。MK-801拮抗NMDA受體的作用，優(yōu)映體是(+)-MK-801,，但對去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用，兩種對映體的強(qiáng)度相似。三、藥物動力學(xué)立體選擇性

1.藥物吸收

大多數(shù)藥物的吸收是被動擴(kuò)散過程，其吸收程度和速度取決于藥物的脂溶性，沒有立體選擇性。藥物的吸收是主動過程或借助載體轉(zhuǎn)運(yùn)時，在吸收方面就出現(xiàn)了立體選擇性。左旋多巴

在腸中是通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動吸收的，其吸收速度比通過簡單擴(kuò)散的右旋體吸收快得多。亞葉酸天然的亞葉酸為左旋體，而合成的亞葉酸為外消旋體,口服外消旋體,主要以左旋體吸收,左旋亞葉酸的吸收速率是右旋體的5倍。左旋亞葉酸人體口服生物利用度約100%，而右旋亞葉酸生物利用度僅為20%。左旋甲氨喋呤(MTX）在腸中幾乎完全吸收，而右旋體僅有3%的藥物被吸收。分布

1.藥物與血漿蛋結(jié)合的立體選擇性

2藥物與組織結(jié)合的立體選擇性

藥物透過胎盤屏障存在立體選擇性。如給5名剖腹產(chǎn)術(shù)的婦女，靜脈注射0.25mg羥甲叔丁腎上腺素后，R-對映體在臍帶靜脈藥物濃度顯著高與母血，分別為0.46

0.35和0.89

0.50ng/ml。而S-對映體在母血和胎兒臍帶靜脈血中濃度相近，分別為0.92

0.45and1.11

0.67ng/ml。2、藥物代謝

1）藥物代謝的底物立體選擇性

（1）藥物代謝的底物立體選擇性（substratestereoselectivity）是指藥物的對映異構(gòu)體在相同條件下被同一生物系統(tǒng)代謝時出現(xiàn)的量與質(zhì)的差異氯苯吡胺的N-去甲基化反應(yīng)大鼠肝微粒體研究顯示，當(dāng)體外氯苯吡胺外消旋體與肝微粒體溫孵后，形成代謝產(chǎn)物為N-去甲基氯苯吡胺,其S/R對映體的內(nèi)在清除率比為2，表明N-去甲基化反應(yīng)優(yōu)先S-對映體。苯巴比妥可誘導(dǎo)藥酶活性，無立體選擇性，

但3-甲基氯代蒽則降低S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率，而增加R-（-）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率。氯苯吡胺的N-去甲基化是CYP2B1和CYP2C11介導(dǎo)的，但CYP2C11優(yōu)先使S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化，即該酶存在立體選擇性。丙吡胺在人和小鼠肝微粒體中N-去烷基化作用呈雙相性。提示兩種酶參與反應(yīng)。在人體內(nèi)的治療濃度內(nèi)（5-14

mol/l）為高親和系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。S-(+)-對映體的Km的值小于R-(-)-對映體（4.86對24.61

mol/l）,但Vmax無差異。即S-(+)-對映體的內(nèi)在清除率大于R-(-)-對映體。相反，在低親和系統(tǒng)中，S-(+)-對映體的內(nèi)在清除率低于R-(-)-對映體。當(dāng)S-(+)-和R-(-)-對映體共溫孵時，表現(xiàn)為相互抑制作用。而在大鼠肝臟僅在高親和系統(tǒng)中S-(+)-對映體代謝優(yōu)先R-(-)對映體，說明藥物的立體代謝選擇性也存在動物的種屬性差異。

（2）藥物代謝產(chǎn)物立體的選擇性

藥物代謝產(chǎn)物立體選擇性（productstereoselectivity）指藥物在代謝時產(chǎn)生的立體異構(gòu)體間之定性與定量的差異性。藥物具有前手性中心（prochiralcenter）或前手性面(prochiralface)。苯妥因羥化代謝的產(chǎn)物立體選擇性苯妥因在人體內(nèi)代謝后,在分子中一個苯環(huán)對位羥化形成了一個手性中心，該產(chǎn)物以S-（-）-構(gòu)型異構(gòu)體體為主,S-型產(chǎn)物是R-（-）-型異構(gòu)體量的10～20倍，即：氧化反應(yīng)對前手性的S-面苯環(huán)有高度的立體選擇性

奧斯卡平（Oxcarbazepine）為一前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化位10-羥基卡巴西平發(fā)揮抗抑郁作用。如10名健康人服用600mg奧斯卡平，血漿中S-10-羥基卡巴西平量顯著高于R-10-羥基卡巴西平,S-10-羥基卡巴西平的AUC約是R-10-羥基卡巴西平的5倍。約27%奧斯卡平以S-10-羥基卡巴西平和相應(yīng)的結(jié)合物從尿中排出。（3）藥物代謝底物-產(chǎn)物立體選擇性

當(dāng)藥物代謝中同時出現(xiàn)底物立體選擇性與產(chǎn)物立體選擇性時，稱之為底物-產(chǎn)物立體選擇性（substrate-productstereoselectivity）。這一現(xiàn)象可以理解特定分子中存在的手性中心對形成的新的手性中心產(chǎn)生的影響，類似于化學(xué)合成中的不對稱誘導(dǎo)。2）藥物對映體間代謝轉(zhuǎn)化

（1）2-芳基丙酸類藥物許多2-芳基丙酸類藥物非甾體抗炎藥物中在體內(nèi)通過形成輔酶A（CoA）硫酸酯，進(jìn)而發(fā)生由R-對映體向S-對映體轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。（2）反應(yīng)停（thalidomide）：在血漿中可以相互轉(zhuǎn)化和降解，R-(+)-反應(yīng)停和S-(-)-反應(yīng)停的相互轉(zhuǎn)化速率常數(shù)分別為0.30和0.31h-1。在體：服用單一對應(yīng)體，快速發(fā)生轉(zhuǎn)化，平衡時，以R-(+)-對映體占主導(dǎo)。平均轉(zhuǎn)化常數(shù)：0.17h-1(R對映體

S對映體)和0.12h-1(S對映體

R-對映體)。R-(+)-和S-（-）-對映體反應(yīng)停消除常數(shù)分別為0.079h-1和0.24h-1。人血清蛋白具有催促轉(zhuǎn)化作用。

（3）單胺氧化酶A(MAO-A)抑制劑，E2011在體內(nèi)，一個手性中心轉(zhuǎn)換化一對應(yīng)的順反構(gòu)體（ER20593）。大鼠給10mg/kgE2011后，血漿中E2011/ER20593的比值在峰時間后是恒定值。在小鼠、豚鼠、狗和松鼠猴,分別給E2011和ER20593，未觀察到E2011向ER20593轉(zhuǎn)化，但ER20593