藥學評價中山大學藥學院

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我國醫(yī)藥行業(yè)已經沿著“仿制為主—創(chuàng)仿結合—創(chuàng)制為主”的路徑發(fā)展，目前正處于仿創(chuàng)結合階段。2009年度全國科學技術大會上，醫(yī)藥衛(wèi)生領域共有44項成果獲得獎勵，占獲獎項目總數的10％以上，其中包括國家技術發(fā)明獎3項，國家自然科學獎3項，國家科技進步獎38項。2009年5月國家正式啟動了重大新藥創(chuàng)制專項。從近年中國審批的新藥數量來看，2002～2008年，包括化學藥、中藥、天然藥物、生物藥在內的屬于1類新藥注冊的共有379個。未來8～10年是中國新藥研發(fā)的黃金時期，十年后，中國創(chuàng)制為主的行業(yè)格局有望初步形成。2010年8月18日發(fā)布的“國內最佳研發(fā)產品線”十佳工業(yè)企業(yè)榜單。他們是：第一家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司第二家：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司第四家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司第五家：齊魯制藥有限公司第六家：揚子江集團有限公司第七家：魯南制藥集團股份有限公司第八家：江蘇先聲藥業(yè)有限公司第九家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司第十家：深圳一致藥業(yè)股份有限公司國內最好的新藥研發(fā)機構中國醫(yī)學科學院藥物研究所（北京協和藥物研究所）是一個以中草藥和天然產物研究為基礎，應用化學合成、生物合成等手段進行新藥研究與開發(fā)為特色的研究機構，主要以尋找和研究防治常見病、多發(fā)病和疑難病癥的藥物為方向，堅持以創(chuàng)制新藥為重點，采用現代醫(yī)藥學理論和高新技術開展多學科綜合性研究，并初步建成大規(guī)模自動化藥物篩選體系。

是我國歷史最悠久的藥物研究機構，她的前身是國立北平研究院藥物研究所，創(chuàng)建于1932年，1933年遷至上海，2003年又搬遷至浦東張江高科技園區(qū)。上海藥物研究所是以創(chuàng)新藥物的基礎研究、應用基礎和應用開發(fā)研究為主的綜合性研究所。通過生物學和化學兩大學科的密切合作，闡明生物活性物質的結構、活性及其相互關系；探索藥物作用的新機理、新靶點；完成新藥臨床前綜合評價及研究；大力推進新藥成果轉化；為我國創(chuàng)新藥物能力的全面提升起到引領作用。

中國科學院上海藥物研究所

新藥評價新藥評價是指新藥從發(fā)現到批準投產上市，從藥學、藥理學、毒理學和臨床醫(yī)學等各方面的系統(tǒng)評價過程。上市后藥品應用的管理監(jiān)督追蹤也是新藥評價過程的延續(xù)。所以，新藥評價的全過程是一項多學科、多部門協作才能完成的復雜的系統(tǒng)工程。主要內容

基本概念與新藥的研發(fā)過程概述

新藥工藝研究和新藥質量標準的建立

新藥藥效學研究

新藥毒理學及安全性評價研究

新藥非臨床藥代動力學研究

新藥臨床研究新藥評價的內容：尋找并發(fā)現新藥后，就要根據新藥評價的內容逐一進行研究。根據我國《藥品注冊管理辦法》確定該完成哪些內容的實驗研究。新藥評價的內容可按學科來分和藥品注冊管理辦法的具體要求來分。一.按評價學科分1.

藥學評價：2.

臨床前藥理學評價：3.

臨床前毒理學評價：4.

臨床藥理學評價：1.

藥學評價主要內容名稱、結構、分子式、理化性質、合成路線和工藝、制劑處方和制作工藝、定性鑒別、含量測定、穩(wěn)定性試驗、質量標準、起草說明等。2.

臨床前藥理學評價主要內容1)

有主要藥效學，一般要求有兩種動物、兩種以上方法、兩個途徑（至少一種是臨床給藥途徑）、三個劑量、空白對照、陽性對照和模型對照等；2)

一般藥理學，一般要求2~3個有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察對神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響；3)藥代動力學，一般要求3個劑量，提供常規(guī)藥動學參數、摸室類型和分布排泄試驗。3.

臨床前毒理學評價主要內容有急性毒性、長期毒性、特殊毒性、局部用藥毒性、過敏試驗、刺激性試驗、藥物依賴性試驗。4.

臨床藥理學評價：臨床試驗分為I、II、III、IV期。I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。二.按新藥注冊申請進行申報

藥品注冊申請包括:1.新藥申請、

2.仿制藥申請、

3.

進口藥品申請

4.

補充申請

5.

再注冊申請1.新藥申請是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。2.仿制藥申請是指生產國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。3.

進口藥品申請是指境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。4.

補充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。5.

再注冊申請是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產或者進口該藥品的注冊申請。

藥學評價

第一節(jié)概述藥學評價是從化學方面對新藥進行研究和考察，以確保藥品的質量，達到標準化、規(guī)范化。原料藥及其制劑是整個新藥評價的物質基礎，質量好壞，直接影響評價結果的真實性和可靠性。藥品中有害雜質的存在會使毒性增加；藥品的劑型選擇不當，藥效不能充分發(fā)揮，這些研究與今后藥品臨床應用的安全性和有效性密切相關。因此，對新藥進行藥學評價意義重大，而且工作必須做在前面。

藥學評價是新藥評價的基礎。尤如一座大樓，根基不牢，大樓便時刻有傾倒的危險。藥品直接用于人體，其質量標準好壞直接影響到藥效的發(fā)揮和毒副作用的出現，因而對人體疾病的恢復和用藥安全關系極大，而藥品的質量標準的評價就是藥學評價的核心。此外，藥學評價還要為后續(xù)的其他評價工作提供充足的符合標準的實驗用藥，可見其在新藥評價中舉足輕重的地位。藥學評價內容多，難度大，

要求高，技術新

從內容上看，藥學評價在整個新藥評價中占有很大的比重，而且需要藥學各學科，如有機化學、藥物化學、分析化學、植物化學、制劑工藝和中試生產等各方面的參與協作和緊密配合才能完成。從難度上講，藥學評價不僅牽涉很多學科，而且在各門單一學科上來講都不是輕而易舉的常規(guī)實驗，正因為搞的是新藥研究，所以在很多方面都存在知識和技術上的突破，不僅在實驗室小試上要進行方法學的研究，而且在其它步驟上都會不同程度地涉及現代新技術的應用和發(fā)展。

一、藥學評價的主要內容

藥學評價的主要內容是：①研究新藥的化學結構、理化性質、鑒別、檢查和含量測定方法等；②研制出安全、有效、可控、穩(wěn)定和使用方便的新藥劑型；③研制出適合于工業(yè)生產的原料藥及其制劑的技術工藝路線；④研究原料和制劑的穩(wěn)定性；⑤制訂原料藥及其制劑的質量標準；⑥提供臨床前評價和臨床試驗所需要的藥品。

藥學評價需要多種學科(包括藥化、植化、分析化學、藥劑學以及中試生產等)的通力協作和共同努力。

二、藥學評價的程序

藥學評價工作大致分四個階段(一)

確定藥物研究苗頭階段(二)

臨床前評價階段(三)

臨床評價階段(四)生產審批前評價階段(一)

確定藥物研究苗頭階段研究的藥物是否合適，是新藥研制成敗的關鍵。因此，確定藥物苗頭應持慎重的態(tài)度，一旦確定了藥物研究苗頭，化學工作必須跟上，進入新藥臨床前評價階段。為判斷初評入選化合物是否有真正的藥物苗頭，藥學方面需進行一系列工作。(一)

確定藥物研究苗頭階段1.

確定入選的化合物應是同類化合物中的最佳者2.

考察入選化合物的簡要性質3.

確定臨床用藥的形式4.

調研5.

探索可能應用的劑型1.

確定入選的化合物應是

同類化合物中的最佳者可通過已經合成篩選(包括文獻資料)的同類化合物的構效關系分析，也可以借助于定量構效關系的數學模型，用于先導化合物的產生和先導化合物優(yōu)化。2.

考察入選化合物的簡要性質

如溶解度、一般的穩(wěn)定性和吸濕性等。3.

確定臨床用藥的形式

應通過比較入選化合物的游離堿、各種鹽類以及可能應用的前體藥物(如酯和酰胺等)的理化性質和生物學作用特點，判斷哪種藥物形式具有比較理想的實際應用價值。游離堿與其各種鹽類的理化性質十分懸殊，如溶解度、溶解速率、吸濕性、穩(wěn)定性、臭、味等，這些都將影響藥物的生物活性和實際應用，有時前體藥物對克服新藥的某些缺點有獨到之處。4.

調研調研入選化合物的大規(guī)模生產的可能性和難易程度。5.

探索可能應用的劑型要再結合入選化合物的藥效、毒性及其他生物學作用特點，全面衡量，綜合判斷。(二)

臨床前評價階段藥學評價的主要工作在這一階段進行。應完成新藥上臨床所需藥學方面的工作。為I期臨床評價或臨床驗證作好準備。

1.

原料藥方面

2.

制劑方面1.

原料藥方面(1)完成實驗室小試研究(2)開始原料藥穩(wěn)定性的研究(3)新藥的系統(tǒng)分析研究(4)制定質量標準1.

原料藥方面(1)完成實驗室小試研究：進行實驗室批量合成(或提取分離)，提供臨床前評價、制劑和分析研究所需要的原料藥；并積累充分的數據，為過渡到中試生產準備資料。1.

原料藥方面(2)開始原料藥穩(wěn)定性的研究：從實驗室批量制備的樣品中，取連續(xù)生產的l～3批樣品進行初步穩(wěn)定性試驗，包括影響因素試驗、加速試驗及室溫留樣考察試驗。1.

原料藥方面(3)新藥的系統(tǒng)分析研究：包括測定理化性質、鑒別、檢查及含量測定。必要時，對主要雜質進行分離和鑒定。1.

原料藥方面(4)制定質量標準：制訂臨床研究用藥品的質量標準草案及起草說明，并提供I期臨床試驗或臨床驗證用的原料藥。2.

制劑方面(1)

確定劑型處方(2)

制劑質量的研究(3)

制劑初步穩(wěn)定性和包裝材料的研究(4)

生物利用度研究(5)

制定質量標準2.

制劑方面(1)

確定劑型處方：通過劑型評選、處方篩選和實驗室研究，確定劑型處方，進行實驗室批量試制，提供臨床前評價用的新藥制劑。同時，對制劑生產的工藝條件進行研究，為過渡到中試生產準備資料。2.

制劑方面(2)

制劑質量的研究：研究主藥含量測定的方法。復方制劑各有效成份均需測定含量。2.

制劑方面(3)

制劑初步穩(wěn)定性和包裝材料的研究：從實驗室批量試制的樣品中，取連續(xù)生產的1～3批樣品進行初步穩(wěn)定性試驗，包括影響因素試驗、加速試驗及室溫留樣考察(室溫考察至少3批)，根據劑型的特點和原料藥理化性質，選好適宜的包裝材料和貯存條件。2.

制劑方面(4)生物利用度研究：開展制劑生物利用度或體外溶出度的研究。2.

制劑方面(5)

制定質量標準：制訂臨床研究用新藥制劑的質量標準草案，并提供I期臨床試驗或臨床驗證用的制劑。(三)

臨床評價階段這一階段的藥學工作主要圍繞中試生產進行。①進行原料藥及其制劑的中試生產；②根據新藥臨床前研究的資料，結合中試生產的實際，制訂生產用藥品的質量標準草案；③繼續(xù)原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗——室溫留樣考察，并對中試生產的藥品進行復驗。(四)生產審批前評價階段

例見：《化學藥品注冊分類及申報資料要求》化學藥品注冊分類及申報資料要求

一、注冊分類1.未在國內外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復方制劑；

（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑?；瘜W藥品注冊分類及申報資料要求二、申報資料項目

（一）綜述資料

1.

藥品名稱。

2.

證明性文件。

3.

立題目的與依據。

4.

對主要研究結果的總結及評價。

5.

藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。

6.

包裝、標簽設計樣稿。

化學藥品注冊分類及申報資料要求二、申報資料項目（二）藥學研究資料

7.

藥學研究資料綜述。

8.

原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。

9.

確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10.

質量研究工作的試驗資料及文獻資料。

11.

藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。

12.

樣品的檢驗報告書。

13.

原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書。

14.

藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

15.

直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

化學藥品注冊分類及申報資料要求二、申報資料項目（三）藥理毒理研究資料

16.

藥理毒理研究資料綜述。

17.

主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18.

一般藥理學的試驗資料及文獻資料。

19.

急性毒性試驗資料及文獻資料。

20.

長期毒性試驗資料及文獻資料。

21.

過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。

22.

復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

23.

致突變試驗資料及文獻資料。

24.

生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25.

致癌試驗資料及文獻資料。

26.

依賴性試驗資料及文獻資料。

27.

非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。

化學藥品注冊分類及申報資料要求二、申報資料項目（四）臨床試驗資料

28.

國內外相關的臨床試驗資料綜述。

29.

臨床試驗計劃及研究方案。

30.

臨床研究者手冊。

31.

知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

32.

臨床試驗報告。

(1)

新藥的名稱（包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應當說明命名依據），選題的目的和依據，國內外該新藥有關研究現狀或生產使用情況的綜述；(2)

確證新藥化學結構或組分的試驗數據、圖譜、對圖譜的解析及有關文獻資料；(3)

原料藥試制路線、反應條件、精制方法，制劑的處方、工藝及處方依據，輔料來源和質量標準；(4)

理化常數、純度檢查、含量(效價)測定等質量研究工作的試驗資料及文獻資料；(5)

原料藥及其制劑或復方制劑的初步穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料(樣品1—3批)；(6)

臨床研究用藥品質量標準草案及起草說明，并提供標準品或對照品；(7)

臨床研究用樣品及其檢驗報告書；(8)

生物利用度或溶出度試驗資料及文獻資料；(9)

原料藥及其制劑或復方制劑的穩(wěn)定性試驗資料、結論(抗生素、生化藥品及易變質藥品有效期以及有關文獻資料)；

第二節(jié)對原料藥的藥學評價

一.化學結構的確證二.規(guī)范化的命名三.理化性質的研究四.合成路線的優(yōu)選五.中試生產階段六.質量研究七.穩(wěn)定性研究

一.化學結構的確證凡合成、半合成藥物及由天然物中提取的單體或組分中的主要成分，首先應確證其化學結構，證明評價的新藥正是所預測的化學結構。確證化學結構一般采用的方法有：元素分析、官能團分析、四大光譜分析(紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振譜和質譜)及X—射線衍射等。必要時，針對新藥的特點，應進行其它特殊分析，如旋光光譜、熱分析等。二.規(guī)范化的命名藥品名稱應明確、科學、簡短，以3～4字為宜；同類藥品名盡量采用已確定的詞干命名，藥品命名包括中文名和外文名；應避免可能給患者以暗示的有關解剖學、生理學、病理學或治療學的藥品名稱，并不得用代號命名；對于沿用已久的藥名，無原則上不合理，不要輕易改動，如必須改動，應列出曾用名。二.規(guī)范化的命名原料藥命名外文名應盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國際非專有藥名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalsubstances簡稱INN)，以便國際交流；中文名盡量與外文名相呼應，名稱可采取音譯、意譯或音、意合譯。一般以音譯為主。無機化學藥品，如化學名常用，應采用化學名，不常用，可用通俗名；有機化學藥品，化學名簡短者，用化學名(如苯甲酸)；已習慣用的通俗名符合藥用情況，盡量采用(如糖精鈉、甘油)；化學名冗長，可根據情況：可音譯(根據音節(jié)多少，全部音譯或簡縮音譯)，譯名要順口、易讀，也可采用意譯或音、意結合命名；對鹽類藥品、季銨鹽類藥品、生化藥品、放射性藥品、中藥提取出化學結構確定的單體都規(guī)定了命名原則；配糖體綴合詞根命名以苷取代甙命名。三.理化性質的研究

1.

形狀

2.

物理常數

3.

溶解度

4.

油水分配系數5.

解離度（pKa值）6.

晶型7.

立體異構現象

1.

形狀它是藥品特性和質量的重要表征。包括藥物的外觀、色澤、臭、味、結晶形狀、粒度大小、吸濕性、風化性、揮發(fā)性等?？赏ㄟ^表觀觀察和相應的方法測定。

2.

物理常數藥物的物理常數是判斷藥物真?zhèn)?、純度、質量的重要依據。如藥品的熔點、凝點、餾程、相對密度、折光率、比旋度、粘度等。上述各項物理常數均應按藥典規(guī)定的方法測定。

3.

溶解度溶解度是藥物的一種物理性質，在一定程度上反映藥物的純度。4.

油水分配系數藥物油水分配系數是當藥物在油相(非水相)和水相達平衡時，藥物在油相(非水相)中的濃度和在水相中的濃度之比。藥物要有適當的脂溶性，才能擴散通過生物膜，而水溶性才有利于藥物在體內轉運，達到作用部位，產生藥物效應，所以藥物需要有適當的油水分配系數。油水分配系數與藥物的吸收和生物效應有非常密切的關系。體外測定油水分配系數，是為了模擬生物體內藥物在水相和生物相之間的分配情況。5.

解離度（pKa值）藥物的解離度影響藥物在體內吸收和分布，與生物活性也有密切的關系，直接影響療效。測定pKa值可以作為推測藥物在體內的吸收部位，體內運行和藥理作用強弱的參考數據。6.

晶型藥物的多晶型現象相當普遍。同質異晶體不僅理化性質不同，生物利用度和生物活性也往往有明顯的差異。7.

立體異構現象立體異構包括幾何異構和光學異構。幾何異構不僅物理性質和部分化學性質不同，有時藥理作用的差別也十分懸殊。例如，E—己烯雌酚具有雌激素作用，而Z—己烯雌酚幾乎無效光學異構體盡管有相同的理化性質，但藥理作用的強度往往差異很大。例如，D—(一)—異丙基腎上腺素的支氣管擴張作用比L—(+)—異丙基腎上腺素強800倍?？菇Y核藥乙胺丁醇為光學右旋體，左旋體無效，內消旋體的藥效僅為右旋體的1/12。四.合成路線的優(yōu)選為了找到一條最佳的合成路線，應該從以下幾個方面考慮：①要求合成步驟短，每步產率高；②要求采用的設備、技術條件和工藝流程簡單，盡可能采用一般的技術和定型的常規(guī)設備；③原材料供應應該充足，立足國內和價格低廉的原材料，盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑，這樣既可以價格便宜，又可保證大量供應；④應考慮生產安全和環(huán)境保護，盡量不使用有害氣體、有毒物質的工藝和合成路線，盡量避免易燃易爆的危險操作，同時應考慮三廢處理；⑤注意原料、溶劑的回收和再利用。五.中試生產階段中試生產是藥物從實驗室過渡到工業(yè)生產必不可少的重要環(huán)節(jié)，中試生產的主要任務是：①考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產；②驗證小試提供的合成路線，是否成熟合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求；③在放大中試研究過程中，進一步考驗和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩(wěn)定的數據；④根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法；五.中試生產階段⑤制備的中間體及成品的批次一般不少于五批，以便積累數據，完善中試生產資料；⑥根據原材料、動力的消耗和工時等初步進行經濟技術指標的核算，提出產品生產的成本；⑦對各步物料進行初步規(guī)劃，提出回收利用和三廢處理的措施；⑧提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。六.質量研究對新藥原料藥的質量研究主要從以下三個方面著手，即：鑒別含量測定雜質檢查1.

鑒別鑒別即為定性試驗，用以鑒別藥物的真?zhèn)?。鑒別方法應該是靈敏度高、專屬性強。2.

含量測定測定藥品中有效成份的含量是控制藥品內在質量，保證藥品療效的重要手段。含量測定應盡可能選擇針對新藥結構中主要基團(或有效基團)專屬性的分析方法。要求測定方法準確性好、精密度高。3.

雜質檢查雜質檢查及其限度控制是新藥研究的一個重要方面。雜質包括生產中使用.的原料、試劑、殘留溶劑、中間體、反應副產物以及外來雜質(如生產中使用的金屬器皿、管道和不耐酸堿工具帶入)，由貯存過程中藥品分解產生的雜質等。3.

雜質檢查對一些不明雜質，沒有適當的理化方法檢查時，可利用生物方法測定，如異常毒性試驗、細菌內毒素試驗、熱原試驗、刺激性試驗、過敏試驗、降壓物質試驗以及無菌檢查等均可作為雜質控制的指標。七.穩(wěn)定性研究藥物穩(wěn)定性