腎功能不全患者冠心病的抗栓藥物治療河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院汪雁博心血管疾病與慢性腎臟病關(guān)系慢性腎臟病抗栓治療的意義慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)常并發(fā)心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)，尤其是冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病文件統(tǒng)計(jì)，透析患者的CVD發(fā)生率是同齡人群的5～8倍，透析患者的死亡原因約1/2是CVD事件慢性腎臟病抗栓治療的意義主動(dòng)防治CKD病人的CVD，降低心血管事件及病死率很主要，其中涉及應(yīng)用抗栓藥物治療腎功能不全患者抗栓藥物為何用量調(diào)整嚴(yán)重腎功能不全患者的血小板功能異常，具有出血傾向腎功能不全會(huì)影響某些抗栓藥代謝，造成體內(nèi)蓄積Virchow’sTriad(1847)內(nèi)皮損傷血流變化高凝血栓形成的條件血管壁或者內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學(xué)原因血液淤積、流速變慢血液成份的變化高凝狀態(tài)CRI患者出血風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)的機(jī)制CRI時(shí)多種原因可損傷血小板功能，涉及匯集、黏附及釋放功能:①血小板異常；②血小板糖蛋白受體異常；③血管內(nèi)皮功能異常；④血漿成份異常CRI患者出血風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)的機(jī)制行血液透析治療時(shí)，血小板在透析膜、血液渦流及高切應(yīng)力作用下能夠活化，致數(shù)量降低血液透析過(guò)程中使用的肝素，在早期能夠活化血小板因子4(PF4)表面受體，致血小板脫顆粒，數(shù)量降低;而后，還可能誘發(fā)抗肝素-PF4復(fù)合物抗體，進(jìn)一步活化血小板，消耗血小板CRI對(duì)抗栓藥物體內(nèi)代謝的影響抗栓藥物涉及抗血小板藥物、抗凝藥物及促纖溶藥物，它們中部分藥物主要經(jīng)腎排泄，CRI時(shí)可造成體內(nèi)蓄積，需要調(diào)整給藥措施(如延長(zhǎng)給藥間歇時(shí)間)或降低用量怎樣進(jìn)行抗血小板治療？表1腎功能不全時(shí)抗血小板藥物使用方法調(diào)整 注:I:延長(zhǎng)給藥間期，D:降低藥物劑量 表2腎功能不全時(shí)抗凝藥物使用方法調(diào)整 注:I:延長(zhǎng)給藥間期，D:降低藥物劑量 表3腎功能不全時(shí)纖溶藥物使用方法調(diào)整 注:I:延長(zhǎng)給藥間期，D:降低藥物劑量 CRI時(shí)冠心病的抗栓藥物應(yīng)用抗血小板藥物阿司匹林經(jīng)過(guò)克制TXA2介導(dǎo)的血小板匯集發(fā)揮抗血小板功能作用，從藥代動(dòng)力學(xué)角度講CRI患者服用此藥需要延長(zhǎng)給藥間期抗血小板藥物對(duì)腎功能不全的冠心病患者，阿司匹林可降低病死率。McCullough等報(bào)道1724例ST段抬高性心肌梗死患者，其中778例腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≤63.1ml/min，分別用阿司匹林(劑量162mg/d)、β-受體阻斷劑或二藥聯(lián)合治療，成果顯示三種治療均可降低患者住院期間病死率(P＜0.0001)，阿司匹林治療的出血并發(fā)癥略高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？寡“逅幬顴zekowitz等研究顯示對(duì)CCr＜60ml/min冠心病患者，阿司匹林可降低25%的1年病死率。Hiremath等對(duì)血透患者用抗血小板藥物預(yù)防血管瘺血栓形成的16個(gè)臨床觀察進(jìn)行薈萃分析，成果顯示阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用，患者出血風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)1倍(HR1.98，P=0.007)，而單用阿司匹林，出血風(fēng)險(xiǎn)也呈劑量依賴性增長(zhǎng)?？寡“逅幬锫冗粮窭捉?jīng)過(guò)阻斷ADP與血小板P2Y12受體結(jié)合而克制血小板活化和匯集。從藥代動(dòng)力學(xué)角度看CRI患者無(wú)需調(diào)整用量。氯吡格雷降低心血管事件發(fā)生氯吡格雷安全性抗血小板藥物血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa克制劑經(jīng)過(guò)阻斷黏附蛋白與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物的結(jié)合從而克制血小板的匯集。此類藥主要有依替巴肽(eptifibatide)和替羅非班(tirofiban)，從藥代動(dòng)力學(xué)角度看兩者在CRI時(shí)均需減量(見(jiàn)表1)?？寡“逅幬镆豁?xiàng)有關(guān)替羅非班治療CRI患者ACS的研究顯示，替羅非班可降低患者住院期間病死率(P=0.04)，但大出血風(fēng)險(xiǎn)卻明顯增長(zhǎng)(P＜0.001)。而另一項(xiàng)研究對(duì)1184例行PCI術(shù)的CKD患者，應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa克制劑(依替巴肽或替羅非班)聯(lián)合治療進(jìn)行臨床觀察，治療1個(gè)月時(shí)患者大出血和小出血的發(fā)生率隨CKD分期增長(zhǎng)而增長(zhǎng)(P=0.001)，1年病死率也隨腎功能惡化而增高(P=0.001)?？鼓幬锔嗡睾偷头肿痈嗡馗嗡?heparin)在體內(nèi)與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)形成復(fù)合物，然后對(duì)Ⅱa、Ⅹa等活化的凝血因子進(jìn)行滅活，發(fā)揮抗凝作用;低分子肝素作用途徑與肝素相同，但其抗Ⅹa作用強(qiáng)于抗Ⅱa作用，較少引起出血。低分子肝素的優(yōu)點(diǎn)蛋白結(jié)合、滅活降低生物利用度提升半衰期延長(zhǎng)抗凝活性具有可預(yù)測(cè)性皮下用藥效果好對(duì)血小板的影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強(qiáng)不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應(yīng)用不必試驗(yàn)室監(jiān)測(cè)抗凝藥物從藥代動(dòng)力學(xué)角度看CRI時(shí)應(yīng)用肝素?zé)o需調(diào)整用量，但是低分子肝素在嚴(yán)重腎功能損害時(shí)要減量(見(jiàn)表2)?？鼓幬風(fēng)im等對(duì)CRI患者使用低分子肝素的18個(gè)研究進(jìn)行了薈萃分析，其中15個(gè)研究使用伊諾肝素(enoxaparin)，2個(gè)用亭扎肝素(tinzaparin)，1個(gè)用達(dá)肝素(dalteparin)，共涉及4971例患者。研究對(duì)比分析了Ccr≤30mL/min及Ccr＞30mL/min患者的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率，發(fā)覺(jué)前者出血風(fēng)險(xiǎn)增大(P=0.013)?？鼓幬镌趯?duì)不同種類低分子肝素進(jìn)行亞組分析后發(fā)覺(jué)，使用原則治療劑量依諾肝素的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增大，而用CCr矯正依諾肝素用量后出血風(fēng)險(xiǎn)不增長(zhǎng)。亭扎肝素及達(dá)肝素病例數(shù)少尚難結(jié)論。為此，有學(xué)者覺(jué)得嚴(yán)重CRI患者用肝素更安全?？鼓幬锶A法林經(jīng)過(guò)克制羧基化酶，而克制依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成，發(fā)揮抗凝作用。從藥代動(dòng)力學(xué)角度看CRI時(shí)華法林不必調(diào)整用量?？鼓幬锩绹?guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)2023年血栓栓塞性疾病抗栓治療指南提議，若應(yīng)用華法林，則應(yīng)從抗凝治療第1天起開(kāi)始口服，并同其他迅速抗凝藥物(如肝素)合用，直到凝血酶原國(guó)際原則化比率(INR)達(dá)成2.0～3.0方可停用肝素而單服華法林?？鼓幬颳illms等對(duì)血透患者應(yīng)用華法林預(yù)防血管瘺血栓形成的有效性和安全性進(jìn)行了薈萃分析，指出華法林治療致INR達(dá)1.5～2.0、1.8～2.5、2.0～3.0時(shí)，皆能有效降低血管瘺血栓形成;華法林致INR達(dá)1.5～2.5時(shí)并無(wú)大出血報(bào)道，但達(dá)1.4～3.0時(shí)卻明顯增長(zhǎng)了大出血事件。提醒血透患者應(yīng)用華法林要謹(jǐn)慎，以維持INR于1.5～2.5為宜。纖溶藥物目前常用的纖溶藥物主要有尿激酶、鏈激酶和基因