他克莫司與氯霉素的藥物代謝及清除

托克莫斯（thorbentol，fk506，商品名稱pureiprograf）是日本藤澤藥物工業(yè)公司從發(fā)育劑中提取的23元環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，具有很弱的抗真菌活性。目前已廣泛用于器官移植以及白塞氏病、變應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化病、糖尿病等自身免疫性疾病的治療。因其作用強,不良反應(yīng)較環(huán)孢素A少,因而正在取代環(huán)孢素A成為器官移植術(shù)后首選的免疫抑制劑。1fk506與氯霉素的合并用藥FK506主要經(jīng)胃腸道吸收,且吸收變異性大。一般全血或血漿濃度在0.5～6h達峰,口服藥物后生物利用度約25%。進食會降低FK506吸收的速度和程度,但是膽汁不會影響其吸收。FK506血漿蛋白結(jié)合率高(>98.8%),全血濃度與血漿濃度之比約為15,主要是與血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白結(jié)合。FK506可廣泛分布于體內(nèi),根據(jù)全血濃度推算出來的穩(wěn)定狀態(tài)下的分布容積為(0.99±0.26)L/kg。FK506全身清除率低,健康人約為(55.6±16.7)ml/h/kg,而其半衰期長且不固定,約為3.5～40.5h,平均8.7h,根據(jù)半衰期可每天1次或2次給藥。FK506主要經(jīng)肝臟細胞色素P4503A4(CYP3A4)代謝,膽汁是其主要的排除途徑,只有不到1%的原形藥物從尿糞中排泄。一名腎移植患者因患耐萬古霉素腸球菌感染而合并給予標準劑量的氯霉素治療,結(jié)果FK506血藥濃度升高,將FK506的劑量減少83%后恢復(fù)至治療濃度范圍。對FK506在與氯霉素合用時及氯霉素停用14天后的藥代動力學(xué)參數(shù)進行比較,發(fā)現(xiàn)FK506與氯霉素合并用藥時的AUC增加了7.5倍。氯霉素是一種主要抑制CYP2C的肝藥酶抑制劑,但本病例說明它對FK506的肝代謝及清除也會產(chǎn)生影響。一名女性患者腎移植2年后因抑郁癥口服應(yīng)用抗抑郁藥奈法唑酮(50mg,bid),一周后出現(xiàn)頭痛、意識模糊、視覺“灰區(qū)”(grayareas),未發(fā)現(xiàn)眼部異常,FK506谷濃度明顯升高(>30ng/ml),由于FK506和奈法唑酮均通過CYP3A4代謝,而奈法唑酮是CYP3A4的抑制劑,因此抑制了FK506的肝代謝。一名以FK506為主要免疫抑制劑的女性腎移植患者因特發(fā)性血小板減少性紫癲而采取激素治療,在給予強的松50mg/d無效后,改用口服達那唑400mg/d,tid,結(jié)果FK506血藥濃度上升3～7倍,血肌酐由124μmol/L上升至212μmol/L,停止使用達那唑后恢復(fù)正常。作者認為,FK506主要在肝臟進行去甲基化和羥基化代謝,而達那唑可以抑制FK506的這種體內(nèi)代謝活動,從而升高后者的血藥濃度。從理論上講,CYP3A4的抑制劑或底物均有可能通過抑制或與FK506互相競爭肝藥酶,從而降低FK506的代謝,使其血藥濃度升高。根據(jù)體外實驗,下列藥物可以抑制人肝微粒體對FK506的代謝,因而在臨床上有可能會升高FK506的血藥濃度:溴隱亭、環(huán)孢素A(CsA)、舒林酸、奎尼丁、利多卡因、麥角胺、尼卡地平、尼魯?shù)仄健⒛岱サ仄?、咪達唑侖、奧美拉唑、潑尼松龍、他莫昔芬、甲地孕酮、炔諾酮、地塞米松、乙炔雌二醇、交沙霉素等。2.2利福平對fk506的影響FK506通過CYP3A4代謝,同時也是P糖蛋白(P-glycoprotein)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運的底物,而利福平是CYP和P糖蛋白的強效誘導(dǎo)劑,它對CYP1A2、CYP3A4和CYP2C均能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,所以當它與FK506合用時能通過誘導(dǎo)肝臟及小腸的CYP3A4和P糖蛋白,促進FK506的代謝,使得血藥濃度下降。利福平停用1～3wk后CYP代謝才會恢復(fù)至正常。6名男性健康志愿者在合用利福平之前及合用過程中分別口服(0.1mg/kg)和靜注(0.025mg/kg/4h)FK506,兩藥共合用18d,通過觀察FK506體內(nèi)藥代動力學(xué)的改變,發(fā)現(xiàn)利福平能顯著增加FK506的清除率(由36ml/h/kg增加至52.8ml/h/kg),并能顯著減少FK506的生物利用度(由14.4%減少至7.0%)。有時必須將FK506劑量提高10倍,才能繼續(xù)維持FK506的臨床療效,但如此做法可能會導(dǎo)致移植腎功能的損害。苯妥英是對CYP1A2、CYP3A4和CYP2C均能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用的誘導(dǎo)劑,當與FK506合用時可能會通過誘導(dǎo)肝臟微粒體酶來促進FK506的肝代謝,從而降低后者血濃度。一例腎移植患者因癲癇發(fā)作而長期服用苯妥英(600/500mg,qod)進行治療,后因慢性排斥反應(yīng)而將FK506替代環(huán)孢素A,在治療過程中,幾次增加FK506的劑量以提高其血濃度(由14mg,bid增加至17mg,bid),作者認為兩藥之間可能存在相互作用,從而使FK506血藥濃度難以快速上升。CYP3A4的誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、卡馬西平、安乃近及異煙肼等可能會增加FK506的代謝,從而降低其血藥濃度。2.3fk506與ns戰(zhàn)略腎毒性是FK506重要的毒副作用之一,當FK506與上述能影響其體內(nèi)代謝的藥物合用時,如果不進行適當?shù)膭┝空{(diào)整,就會引起FK506血藥濃度過度升高,進而導(dǎo)致腎毒性的出現(xiàn)。除此以外,還有以下藥物可能影響FK506的腎毒性。Mignat認為FK506能促進收縮血管的前列腺素類產(chǎn)生,從而導(dǎo)致腎血管阻力增加,腎血流量減少,最終降低腎小球濾過率,引起腎毒性。完整正常的前列腺素系統(tǒng)可以減弱FK506的這種腎毒性。當FK506與NSAID合用時后者會抑制前列腺素合成,從而減弱前列腺素系統(tǒng)的保護作用,使得FK506腎毒性增強。兩者合用時并不會升高FK506的血藥濃度。通過大鼠皮膚移植模型可發(fā)現(xiàn)FK506可以引起腎小球系膜細胞增生,腎小管上皮細胞濁腫樣變,同時BUN和Scr升高,腎組織勻漿P450含量增加,表明FK506能損害腎功能。當應(yīng)用維拉帕米(10mg/kg/d)后,血BUN、Scr及腎勻漿P450含量下降,腎小球系膜增生減輕,腎小管上皮細胞濁腫樣變消失,提示維拉帕米對FK506的腎毒性有防治作用。粟精胺是一種能破壞淋巴細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合的新型免疫抑制劑,其作用機制可能包括對T細胞增殖的抑制。為了了解粟精胺和FK506之間的相互作用,Grochowicz等建立了大鼠心臟移植模型,分別用FK506(0.05、0.1、0.2和0.5mg/kg四種劑量)、CAST(50、100、200和300mg/kg四種劑量)以及FK506+CAST(0.05+100mg/kg和0.1+100mg/kg)進行免疫抑制治療,并觀察大鼠模型存活率的變化。結(jié)果兩藥合用時大鼠模型存活率中位值明顯延長,顯示兩者有協(xié)同作用,提示如果兩藥在臨床上合用,可能會減少FK506的劑量,減輕其毒性反應(yīng)。與其它具有腎毒性的藥物(如氨基糖苷類、CsA、兩性霉素B、萬古霉素、復(fù)方新諾明、阿昔洛韋等)合用時,可能會增加FK506的腎毒性效果。2.4紅外質(zhì)中苯妥英與fk506的協(xié)同作用10名接受CsA+MMF+甲潑尼龍(MEP)進行免疫抑制治療的腎移植患者在用FK506代替CsA后,發(fā)現(xiàn)盡管預(yù)先減少了MMF的劑量(1.7g/d減至1.5g/d),血漿霉酚酸谷濃度仍然由1.87mg/ml顯著上升至3.4mg/ml。提示FK506和MMF之間可能存在相互作用,兩者合用時應(yīng)對MMF劑量進行適當調(diào)整,并進行血藥濃度監(jiān)測。臨床上當皮質(zhì)激素與FK506合用時可以減少前者劑量,其原因可能是FK506能夠抑制CYP3A4,從而減緩后者的肝代謝。將FK506和MEP以不同比例進行混合以觀察其對體外人淋巴細胞增殖的抑制效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在多數(shù)情況下兩者都顯示出協(xié)同作用,而協(xié)同作用的強弱程度則與采用的定量方法有關(guān)。Thompson發(fā)現(xiàn)苯妥英與FK506合用后,苯妥英血藥濃度明顯升高(由18.4μg/ml上升至最高值36.9μg/ml),且血中游離苯妥英所占比例也增加,盡管此時腎移植病人血中白蛋白濃度正常,腎功能未發(fā)生改變,也未發(fā)現(xiàn)明顯尿毒癥。作者認為苯妥英血濃度升高的原因是FK506抑制了苯妥英的代謝;而游離苯妥英比例增加的原因則是由于FK506在血中與白蛋白和紅細胞高度結(jié)合,從而可以將與白蛋白結(jié)合的苯妥英替換出來。另外,腎功能障礙也是游離苯妥英增加的原因之一。FK506能抑制CYP3A4,所以CYP3A4的底物與FK506合用時其體內(nèi)代謝可能會被抑制,臨床上合用時應(yīng)密切注意觀察,以防出現(xiàn)藥物血濃度突然升高而引起不良反應(yīng)。2fk506藥物相互作用2.1可以提高fk506的血藥濃度2.1.1合并用藥或與酮康唑合并給藥對fk506生物利用度的影響唑類抗真菌藥物酮康唑、依他康唑、咪康唑、克霉唑中的雜環(huán)氮原子能與P450血紅素中的鐵原子直接結(jié)合,從而抑制P450的活性,其中酮康唑和依他康唑是肝臟CYP3A4的強效抑制劑,當FK506與其合用時,肝代謝會因此受到抑制,血藥濃度升高。臨床上利用酮康唑的這一特點將其與FK506或環(huán)孢素A合用,以達到降低免疫抑制劑的劑量和費用,減少手術(shù)中真菌感染的機會的目的。Floren等在6名健康志愿者身上分別單獨給予FK506(口服0.1mg/kg及靜脈給予0.025mg/kg)或與酮康唑合并給藥(睡前口服給予酮康唑200mg,連服12d;FK506劑量減少為口服0.04mg/kg及靜脈輸注0.01mg/kg)以觀察FK506的藥代動力學(xué)的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并用藥并不改變FK506的清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積,但合用后FK506生物利用度顯著增加(合用前后生物利用度分別為14%和30%)。一名女性心肺移植患者采取以FK506為主的免疫抑制治療,后因肺曲霉病而給予依他康唑,結(jié)果FK506血藥濃度上升了3倍(最高血濃度達到57ng/ml),血清肌酐水平平行增高,肝功能則無變化。后該患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥,雖停止使用依他康唑和FK506,但仍因多器官衰竭而死亡。有報道一名肝移植患者因真菌感染應(yīng)用克霉唑后,體內(nèi)FK506的谷濃度由0.6ng/ml上升到1.5ng/ml,AUC增加2倍,而半衰期無明顯變化。氟康唑主要抑制P4502C9,對CYP3A4抑制作用相對較弱,因而對其它通過CYP3A4代謝的藥物的影響較小,一般只有在氟康唑劑量達到200mg/d以上時,才能觀察到它與這些藥物之間的相互作用。21例骨髓移植病人在合并給予大劑量氟康唑(400mg/d)前后的FK506的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為18.2ng/ml和21.2ng/ml,上升了16%。平均穩(wěn)態(tài)清除率則分別為1.28ml/min/kg和1.10ml/min/kg,下降了16%。2.1.2合并應(yīng)用硝苯地平對fk506血藥濃度的影響鈣拮抗劑是CYP3A4的重要底物,與FK506合用時有可能競爭性抑制FK506的肝代謝。Seifeldin等將50名應(yīng)用FK506進行免疫抑制治療的肝移植患者分為兩組,其中22例伴有高血壓的患者同時給予硝苯地平,兩組進行比較觀察的時間超過1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并應(yīng)用硝苯地平能影響FK506的代謝,從而最終影響到FK506的血藥濃度及臨床用藥劑量。與未合并用藥組相比,合用硝苯地平組在合并用藥后3個月、6個月及1年時應(yīng)用FK506的劑量分別降低了26%、29%和38%,有顯著性差異。Hebert等報道一名肝移植患者在給予地爾硫艸卓后,FK506的全血谷濃度由12.9ng/ml上升到55ng/ml,并出現(xiàn)精神錯亂、激動不安等精神癥狀,停藥后恢復(fù)正常。有報道一名肝移植患者在接受新型鈣拮抗劑mibefradil治療高血壓后,FK506的血藥濃度由5～8ng/ml上升至54ng/ml,并出現(xiàn)肩部肌肉疼痛,伴眩暈、疲勞,肌酐及血鉀水平升高導(dǎo)致腎功能損傷,停用mibefradil后病情得到控制。2.1.3以cyp3a4為主的免疫抑制藥根據(jù)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對CYP3A4的結(jié)合力及抑制作用的差別,可將其分為三類,一類為紅霉素及其前體藥物、醋竹桃霉素,它們能與CYP3A4形成P450-MI(metaboliteintermediatecomplex)并緊密結(jié)合在一起,從而抑制其作用;另一類為克拉紅霉素、氟紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、羅紅霉素等,它們與CYP3A4能產(chǎn)生中度結(jié)合;而阿奇霉素、地紅霉素、螺旋霉素等是與CYP3A4結(jié)合力較弱的一類,一般對CYP3A4無抑制作用。一名腎移植6個月并接受FK506治療的患者因懷疑患有肺炎而服用紅霉素,結(jié)果紅霉素與FK506合用后第三天后者血藥濃度顯著增加(由9.8ng/ml上升到60ng/ml以上),同時患者血肌酐、血鉀及血尿素氮水平升高,尿排出量減少。一例女性患者腎移植后采取以FK506為主的免疫抑制治療(FK50622mg/d,強的松10mg/d),后因嚴重的肺部感染而給予克拉紅霉素治療(500mg,bid×4d,以后250mg/d維持10d)。從給予克拉紅霉素第1天開始即將FK506的劑量減至4mg/12h,盡管如此,從第3天開始FK506的