生物制品批簽發(fā)管理方法第一章

總

則第一條

為加強生物制品監(jiān)督管理，規(guī)范生物制品批簽發(fā)行為，確保生物制品安全、有效，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》（下列簡稱《藥品管理法》）有關規(guī)定，制訂本方法。第二條

本方法所稱生物制品批簽發(fā)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下列簡稱食品藥品監(jiān)管總局）對獲得上市許可的疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診療試劑以及食品藥品監(jiān)管總局規(guī)定的其它生物制品，在每批產(chǎn)品上市銷售前或者進口時，指定藥品檢查機構進行資料審核、現(xiàn)場核算、樣品檢查的監(jiān)督管理行為。未通過批簽發(fā)的產(chǎn)品，不得上市銷售或者進口。第三條

批簽發(fā)申請人應當是持有藥品同意證明文獻的境內(nèi)外制藥公司。境外制藥公司應當授權其駐我國境內(nèi)辦事機構或者我國境內(nèi)公司法人作為代理人辦理批簽發(fā)。批簽發(fā)產(chǎn)品應當按照食品藥品監(jiān)管總局核準的工藝生產(chǎn)。公司對批簽發(fā)產(chǎn)品生產(chǎn)、檢查等過程中形成的資料、統(tǒng)計和數(shù)據(jù)的真實性負責。批簽發(fā)資料應當經(jīng)公司質(zhì)量受權人審核并簽發(fā)。每批產(chǎn)品上市銷售前或者進口時，批簽發(fā)申請人應當主動提出批簽發(fā)申請，依法推行批簽發(fā)活動中的法定義務，確保申請批簽發(fā)的產(chǎn)品質(zhì)量可靠以及批簽發(fā)申請資料、過程統(tǒng)計、實驗數(shù)據(jù)和樣品的真實性。第四條

食品藥品監(jiān)管總局主管全國生物制品批簽發(fā)工作，負責規(guī)定批簽發(fā)品種范疇，指定批簽發(fā)機構，指導批簽發(fā)工作的實施。省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域批簽發(fā)申請人的日常監(jiān)管，協(xié)助批簽發(fā)機構開呈現(xiàn)場核算，組織批簽發(fā)產(chǎn)品的現(xiàn)場抽樣及批簽發(fā)不合格產(chǎn)品的處置，對批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為進行調(diào)查解決。食品藥品監(jiān)管總局指定的批簽發(fā)機構負責批簽發(fā)的受理、資料審核、現(xiàn)場核算、樣品檢查等工作，并依法作出批簽發(fā)決定。食品藥品監(jiān)管總局委托中國食品藥品檢定研究院（下列簡稱中檢院）組織制訂批簽發(fā)技術規(guī)定和技術考核細則，對擬承當批簽發(fā)工作或者擴大批簽發(fā)品種范疇的藥品檢查機構進行能力評定和考核，對其它批簽發(fā)機構進行業(yè)務指導、技術培訓和考核評定。食品藥品監(jiān)管總局食品藥品審核查驗中心（下列簡稱核查中心）負責批簽發(fā)過程中的現(xiàn)場檢查工作。第五條

食品藥品監(jiān)管總局對批簽發(fā)產(chǎn)品建立基于風險的監(jiān)督管理體系。必要時，能夠通過現(xiàn)場核算驗證批簽發(fā)申請資料的真實性、可靠性。第六條

生物制品批簽發(fā)審核、檢查應當根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局核準的藥品注冊原則，并應當同時符合中華人民共和國藥典（下列簡稱藥典）規(guī)定。第二章

批簽發(fā)機構擬定第七條

批簽發(fā)機構及其所負責的批簽發(fā)品種由食品藥品監(jiān)管總局擬定。食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)批簽發(fā)工作需要，適時公布新增批簽發(fā)機構及批簽發(fā)機構擴增批簽發(fā)品種的遴選原則和條件。第八條

自評符合遴選原則和條件規(guī)定的藥品檢查機構能夠向省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門提出申請，省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門初步審查后，報食品藥品監(jiān)管總局。中檢院對提出申請的藥品檢查機構進行能力評定和考核。食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)考核成果擬定由該藥品檢查機構承當對應品種的批簽發(fā)工作，或者對批簽發(fā)機構擴大批簽發(fā)品種范疇。第九條

中檢院應當根據(jù)批簽發(fā)工作需要，對批簽發(fā)機構進行評定，評定狀況及時報告食品藥品監(jiān)管總局。第十條

批簽發(fā)機構有下列情形之一的，食品藥品監(jiān)管總局取消該機構批簽發(fā)資格：（一）因主觀因素發(fā)生重大差錯，造成嚴重后果的；（二）出具虛假檢查報告的；（三）經(jīng)評定不再含有批簽發(fā)機構原則和條件規(guī)定的。第三章

批簽發(fā)申請第十一條

新同意上市的生物制品初次申請批簽發(fā)前，批簽發(fā)申請人應當在批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)內(nèi)登記建檔。登記時應當提交下列資料：（一）生物制品批簽發(fā)品種記錄表；（二）藥品同意證明文獻；（三）正當生產(chǎn)的證明性文獻。有關資料符合規(guī)定的，中檢院應當在10日內(nèi)完畢所申請品種在批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)內(nèi)的登記確認。登記信息發(fā)生變化時，批簽發(fā)申請人應當及時在批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)內(nèi)變更。第十二條

對擬申請批簽發(fā)的每個品種，批簽發(fā)申請人應當建立獨立的批簽發(fā)生產(chǎn)及檢定統(tǒng)計摘要模板，報中檢院核定后，由中檢院分發(fā)給批簽發(fā)機構和申請人。批簽發(fā)申請人需要修訂已核定的批簽發(fā)生產(chǎn)及檢定統(tǒng)計摘要模板的，應當向中檢院提出申請，經(jīng)中檢院核定后方可變更。第十三條

按照批簽發(fā)管理的生物制品在生產(chǎn)、檢查完畢后，批簽發(fā)申請人應當在批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)內(nèi)填寫生物制品批簽發(fā)申請表，并根據(jù)申請批簽發(fā)產(chǎn)品的藥品生產(chǎn)公司所在地或者擬進口口岸所在地，向?qū)獙俚氐呐灠l(fā)機構申請批簽發(fā)。第十四條

批簽發(fā)申請人憑生物制品批簽發(fā)申請表向省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門或者其指定的抽樣機構提出抽樣申請，抽樣人員在5日內(nèi)組織現(xiàn)場抽樣，并將所抽樣品封存。批簽發(fā)申請人將封存樣品在規(guī)定條件下送至批簽發(fā)機構辦理批簽發(fā)登記，同時提交批簽發(fā)申請資料。省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門負責組織本行政區(qū)域生產(chǎn)或者進口的批簽發(fā)產(chǎn)品的抽樣工作，擬定相對固定的抽樣機構和人員并在批簽發(fā)機構備案，定時對抽樣機構和人員進行培訓，對抽樣工作進行督查指導。第十五條

批簽發(fā)申請人申請批簽發(fā)時，應當提供下列證明性文獻、資料及樣品：（一）生物制品批簽發(fā)申請表；（二）藥品同意證明文獻；（三）正當生產(chǎn)的證明性文獻；（四）上市后變更的同意證明性文獻；（五）藥品生產(chǎn)公司質(zhì)量受權人簽字并加蓋公司公章的批生產(chǎn)及檢定統(tǒng)計摘要；（六）數(shù)量滿足對應品種批簽發(fā)檢查規(guī)定的同批號產(chǎn)品，必要時提供與檢查有關的中間產(chǎn)品、原則物質(zhì)、試劑等材料；（七）質(zhì)量受權人等核心人員變動狀況的闡明；（八）與產(chǎn)品質(zhì)量有關的其它資料。進口疫苗類制品和血液制品應當同時提交生產(chǎn)公司所在國家或者地區(qū)的原產(chǎn)地證明以及藥品管理當局出具的批簽發(fā)證明文獻，并提供經(jīng)公證的中文譯本。進口產(chǎn)品在本國免予批簽發(fā)的，應當提供免予批簽發(fā)的證明性文獻。有關證明性文獻為復印件的，應當加蓋公司公章。生物制品批生產(chǎn)及檢定統(tǒng)計摘要，是指概述某一批生物制品全部生產(chǎn)工藝流程和質(zhì)量控制核心環(huán)節(jié)檢查成果的文獻。該文獻應當由公司質(zhì)量管理部門和質(zhì)量受權人審核擬定。第十六條

批簽發(fā)機構收到申請資料及樣品后，應當立刻核對，交接雙方登記簽字確認后，妥善保存。批簽發(fā)申請人無法現(xiàn)場簽字確認的，應當提前遞交書面承諾。批簽發(fā)機構應當在5日內(nèi)決定與否受理。同意受理的，出具生物制品批簽發(fā)記錄表；不予受理的，予以退回，發(fā)給不予受理告知書并闡明理由。申請資料不齊全或者不符合規(guī)定形式的，批簽發(fā)機構應當在5日內(nèi)一次性書面告知批簽發(fā)申請人需要補正的全部內(nèi)容及資料補正時限。逾期不告知的，自收到申請資料之日起即為受理。申請資料存在能夠當場改正的錯誤的，應當允許批簽發(fā)申請人當場改正。未獲批簽發(fā)機構受理的，不得更換其它批簽發(fā)機構再次申請。第十七條

對于國家疾病防控應急需要的生物制品，經(jīng)食品藥品監(jiān)管總局同意，公司在完一生產(chǎn)后即可向批簽發(fā)機構申請批簽發(fā)。在批簽發(fā)機構作出批簽發(fā)合格結論前，批簽發(fā)申請人應當將批簽發(fā)申請資料補充完整并提交批簽發(fā)機構。第四章

審核、檢查、檢查與簽發(fā)第十八條

批簽發(fā)能夠采用資料審核的方式，也能夠采用資料審核和樣品檢查相結合的方式進行，并可根據(jù)需要進行現(xiàn)場核算。對不同品種所采用的批簽發(fā)方式及檢查項目和檢查比例，由中檢院負責組織論證，各批簽發(fā)機構按照擬定的批簽發(fā)方式和檢查規(guī)定進行檢查。批簽發(fā)機構在對具體品種的批簽發(fā)過程中，能夠根據(jù)該品種的工藝及質(zhì)量控制成熟度和既往批簽發(fā)等狀況進行綜合評定，動態(tài)調(diào)節(jié)該品種注冊原則中的檢查項目和檢查頻次。批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項目的，批簽發(fā)機構應當對后續(xù)批次產(chǎn)品的對應項目增加檢查頻次。第十九條

資料審核的內(nèi)容涉及：（一）申請資料內(nèi)容與否符合規(guī)定；（二）生產(chǎn)用原輔材料、菌種、毒種、細胞等與否與食品藥品監(jiān)管總局同意的一致；（三）生產(chǎn)工藝和過程控制與否與食品藥品監(jiān)管總局同意的一致并符合藥典規(guī)定；（四）產(chǎn)品原液、半成品和成品的檢查項目、檢查辦法和成果與否符合藥典和藥品注冊原則的規(guī)定；（五）產(chǎn)品核心質(zhì)量指標趨勢分析與否存在異常；（六）產(chǎn)品包裝、標簽及闡明書與否與食品藥品監(jiān)管總局核準的內(nèi)容一致；（七）其它需要審核的項目。第二十條

批簽發(fā)機構應當根據(jù)批簽發(fā)申請人既往質(zhì)量管理狀況、對應品種工藝成熟度和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定狀況等，對申請批簽發(fā)的產(chǎn)品開展不同比例的現(xiàn)場核算，并可按需要抽取樣品進行檢查。第二十一條

有下列情形之一的，產(chǎn)品應當按照注冊原則進行全部項目檢查，最少持續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品批簽發(fā)合格后，方可進行部分項目檢查：（一）批簽發(fā)申請人新獲食品藥品監(jiān)管總局同意上市的產(chǎn)品；（二）生產(chǎn)場地發(fā)生變更并經(jīng)同意的；（三）生產(chǎn)工藝發(fā)生變更并經(jīng)同意的；（四）產(chǎn)品持續(xù)兩年未申請批簽發(fā)的；（五）因違反有關法律法規(guī)被責令停產(chǎn)后經(jīng)同意恢復生產(chǎn)的；（六）有信息提示對應產(chǎn)品的質(zhì)量或者質(zhì)量控制可能存在潛在風險的；（七）其它需要進行持續(xù)三批全部項目檢查的情形。第二十二條

批簽發(fā)機構應當在本方法規(guī)定的工作時限內(nèi)完畢批簽發(fā)工作。批簽發(fā)申請人補正資料的時間、現(xiàn)場核算、現(xiàn)場檢查和技術評定時間不計入批簽發(fā)工作時限。疫苗類產(chǎn)品應當在60日內(nèi)完畢批簽發(fā)，血液制品和用于血源篩查的體外診療試劑應當在35日內(nèi)完畢批簽發(fā)。需要復試的，批簽發(fā)工作時限可延長該檢查項目的兩個檢查周期，并告知批簽發(fā)申請人。因品種特性及檢查項目因素確需延長批簽發(fā)時限的，經(jīng)中檢院審核擬定后公開。第二十三條

批簽發(fā)機構因不可抗力或者突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處置等因素，在規(guī)定的時限內(nèi)不能完畢批簽發(fā)工作的，應當將批簽發(fā)延期的時限、理由及預期恢復的時間書面告知批簽發(fā)申請人。確實難以完畢的，由中檢院協(xié)調(diào)其它批簽發(fā)機構承當。第二十四條

批簽發(fā)機構認為申請資料中的有關數(shù)據(jù)需要核對或者補充的，應當書面告知批簽發(fā)申請人補正資料，并明確回復時限。批簽發(fā)機構在確保資料審核和樣品檢查等技術審查工作獨立性的前提下，可就批簽發(fā)過程中需要解釋的具體問題與批簽發(fā)申請人進行溝通。批簽發(fā)機構對批簽發(fā)申請資料及樣品真實性存疑或者需要進一步核對的，應當及時派員到生產(chǎn)公司進行現(xiàn)場核算，并可視狀況告知省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門派監(jiān)管執(zhí)法人員予以配合。確認公司存在真實性問題的，不予批簽發(fā)。第二十五條

有下列情形之一的，批簽發(fā)機構應當告知公司所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門，并責令公司分析查找因素，向核查中心提出現(xiàn)場檢查建議，同時報告食品藥品監(jiān)管總局：（一）無菌等重要安全性指標檢查不合格的；（二）效力等有效性指標持續(xù)兩批檢查不合格的；（三）資料審核提示產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量控制可能存在嚴重問題的；（四）批簽發(fā)申請資料或者樣品可能存在真實性問題的；（五）其它提示產(chǎn)品存在重大質(zhì)量風險的情形。在上述問題調(diào)查解決期間，暫停受理該公司對應品種的批簽發(fā)申請。第二十六條

核查中心接到現(xiàn)場檢查建議后，應當在20日內(nèi)進行現(xiàn)場檢查。檢查結束后10日內(nèi)，核查中心應當組織對批簽發(fā)機構提出的有關批次產(chǎn)品的質(zhì)量風險進行技術評定，作出明確結論，形成現(xiàn)場檢查報告送批簽發(fā)機構并報食品藥品監(jiān)管總局。境外現(xiàn)場檢查時限由食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)具體狀況擬定。公司在查清問題因素并整治完畢后，向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門和批簽發(fā)機構報告，經(jīng)核查中心現(xiàn)場檢查符合規(guī)定后方可恢復批簽發(fā)申請。第二十七條

批簽發(fā)申請人因非質(zhì)量問題申請撤回批簽發(fā)的，應當闡明理由，經(jīng)批簽發(fā)機構同意后方可撤回，并向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門報告批簽發(fā)申請撤回狀況。批簽發(fā)機構已經(jīng)確認資料審核提示缺點、檢查成果不符合規(guī)定的，批簽發(fā)申請人不得撤回。第二十八條

批簽發(fā)機構根據(jù)資料審核、樣品檢查或者現(xiàn)場檢查等成果作出批簽發(fā)結論。符合規(guī)定的，簽發(fā)生物制品批簽發(fā)證明，加蓋批簽發(fā)專用章，發(fā)給批簽發(fā)申請人。按照批簽發(fā)管理的生物制品在銷售時，應當出具該批產(chǎn)品的生物制品批簽發(fā)證明復印件并加蓋公司公章。第二十九條

有下列情形之一的，不予批簽發(fā)，向批簽發(fā)申請人出具生物制品不予批簽發(fā)告知書，并抄送批簽發(fā)申請人所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門：（一）資料審核不符合規(guī)定的；（二）樣品檢查不合格的；（三）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)違反藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、存在嚴重缺點的；（四）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在系統(tǒng)性質(zhì)量風險的；（五）批簽發(fā)申請人無正當理由，未在規(guī)定時限內(nèi)補正資料的；（六）其它不符正當律法規(guī)規(guī)定的。第三十條

不予批簽發(fā)的生物制品，由所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門按照有關規(guī)定監(jiān)督批簽發(fā)申請人銷毀。進口生物制品由口岸所在地食品藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀，或者退回境外廠商。批簽發(fā)申請人應當將銷毀統(tǒng)計同時報食品藥品監(jiān)督管理部門和對應的批簽發(fā)機構。第三十一條

在批簽發(fā)工作中發(fā)現(xiàn)公司產(chǎn)品存在嚴重缺點，涉及已上市流通批次的，食品藥品監(jiān)管總局應當立刻告知批簽發(fā)申請人，批簽發(fā)申請人應當及時采用停止銷售、使用、召回缺點產(chǎn)品等方法，并按照有關規(guī)定在省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督下予以銷毀。批簽發(fā)申請人應當將銷毀統(tǒng)計同時報食品藥品監(jiān)督管理部門和對應的批簽發(fā)機構。批簽發(fā)申請人召回產(chǎn)品的，不免去其依法應當承當?shù)钠渌韶熑巍５谌l

批簽發(fā)機構應當對批簽發(fā)工作狀況進行年度總結，由中檢院匯總分析后，于每年3月底前向食品藥品監(jiān)管總局報告。第五章

復

審第三十三條

批簽發(fā)申請人對生物制品批簽發(fā)告知書有異議的，能夠自收到生物制品批簽發(fā)告知書之日起7日內(nèi)，向原批簽發(fā)機構或者直接向中檢院提出復審申請。第三十四條

原批簽發(fā)機構或者中檢院應當在收到批簽發(fā)申請人的復審申請之日起20日內(nèi)作出與否復審的決定，復審內(nèi)容僅限于原申請事項及原報送資料。按規(guī)定需要復驗的，其樣品為原批簽發(fā)機構保存的樣品，其時限按照本方法第二十二條規(guī)定執(zhí)行。有下列情形之一的，不予復審：（一）不合格項目為無菌、熱原（細菌內(nèi)毒素）等食品藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定不得復驗的項目；（二）樣品明顯不均勻的；（三）樣品使用期不能滿足檢查需求的；（四）批簽發(fā)申請人書面承諾放棄復驗的。第三十五條

復審維持原決定的，發(fā)給生物制品批簽發(fā)復審成果告知書，不再受理批簽發(fā)申請人再次提出的復審申請；復審變化原結論的，收回原生物制品不予批簽發(fā)告知書，發(fā)給生物制品批簽發(fā)證明。第六章

信息公開第三十六條

食品藥品監(jiān)管總局建立統(tǒng)一的批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)，公布批簽發(fā)機構擬定及調(diào)節(jié)狀況，向批簽發(fā)申請人提供可查詢的批簽發(fā)進度、批簽發(fā)結論，匯總公開已完畢批簽發(fā)的產(chǎn)品批簽發(fā)結論以及重大問題解決決定等信息。中檢院負責批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)的日常運行和維護。第三十七條

批簽發(fā)機構應當在本機構網(wǎng)站或者申請受理場合公開批簽發(fā)申請程序、需要提交的批簽發(fā)材料目錄和申請書示范文本、收費原則和根據(jù)、時限規(guī)定等信息。第三十八條

批簽發(fā)機構應當在本機構每一批產(chǎn)品批簽發(fā)決定作出后7日內(nèi)公開批簽發(fā)結論等信息。第七章

法律責任第三十九條

食品藥品監(jiān)督管理部門、批簽發(fā)機構及其工作人員違反本方法規(guī)定，有下列情形之一的，由其上級行政機關或者監(jiān)察機關責令改正；情節(jié)嚴重的，對直接負責的主管人員和其它直接負責人員依法予以行政處分：（一）對符正當定條件的批簽發(fā)申請不予受理的；（二）不在本機構網(wǎng)站或者申請受理場合公示依法應當公示的材料的；（三）在批簽發(fā)過程中，未按規(guī)定向行政相對人推行告知義務的；（四）批簽發(fā)申請人提交的申請資料、樣品不齊全、不符正當定形式，不一次告知批簽發(fā)申請人必須補正的全部內(nèi)容的；（五）未依法闡明不受理或者不予批簽發(fā)理由的。第四十條

食品藥品監(jiān)督管理部門、批簽發(fā)機構及其工作人員在批簽發(fā)工作中有下列情形之一的，由其上級行政機關或者監(jiān)察機關責令改正，對直接負責的主管人員和其它直接負責人員依法予以行政處分；構成犯罪的，依法追究刑事責任：（一）對不符正當定條件的申請作出準予批簽發(fā)結論或者超越法定職權作出批簽發(fā)結論的；（二）對符正當定條件的申請作出不予批簽發(fā)結論的；（三）批簽發(fā)過程中違反程序規(guī)定，私自向批簽發(fā)申請人或者第三