變更藥品制劑的生產工藝技術指導原則制劑生產工藝變更一般包括變更制劑生產設備，變更制劑生產工藝，變更制劑生產過程質量控制方法及限度。生產工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此時，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。制劑生產設備變更通常需要同時對處方進行調整，制劑生產工藝變更也與處方中輔料的變更緊密關聯。（一） 總體考慮制劑生產工藝發(fā)生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合進行：①變更對藥品的影響程度，②制劑生產工藝的復雜難易等。研究工作中宜重點關注生產工藝變更是否涉及制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)或重要參數，因為這些關鍵生產環(huán)節(jié)或操作參數對保證藥品質量非常重要。以乳劑生產過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會對產品質量產生重要影響，與其他生產環(huán)節(jié)的變更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。而對于真溶液，生產過程中藥物加入次序對藥品質量基本不會產生影響。（二） I類變更1、 增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度1.1、 具體變更情況及前提條件這種變更包括增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的質控限度，以更好地控制藥品生產和保證藥品質量。對于此類變更，制劑生產工藝及原有生產過程質量控制方法沒有改變。如果因為制劑生產過程中出現意外事件或發(fā)現藥品存在穩(wěn)定性問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。1.2、 研究驗證工作此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表5-1）。2、 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表5-1）。3、 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩?控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產生影響，不屬于I類變更的范圍。這種變更藥品質量標準應不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形變化。研究驗證工作詳見表5-1。由于制劑形狀改變可能對其易碎性有影響，需注意對變更后產品脆碎度等項目進行考察。表5-1改變藥品制劑的生產工藝（I類變更）變更情況前提條件研究驗證工作0增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度1,21,20片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更31,20普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更2,31,2,3,4前提條件1制劑生產工藝沒有改變。2除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。3藥物溶出或釋放行為沒有改變。研究驗證工作1說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。2對樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。3對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進行比較。4必要時，對變更后產品在穩(wěn)定性試驗末期增加脆碎度等項目考察。（三）11類變更1、變更生產設備1.1、 具體變更情況及前提條件這種變更包括無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；非無菌制劑生產中采用設計及操作原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產品時，變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平。1.2、 研究驗證工作為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表5-2）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產設備變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要物理參數或指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中II類變更研究驗證工作相關內容進行。對變更后生產設備需注意按照GMP有關要求進行驗證研究。2、變更制劑生產過程2.1、 具體變更情況及前提條件這種變更包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。此類變更不應引起制劑生產工藝的根本性改變，不引起產品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。無菌產品生產過程變更應不降低產品的無菌保證水平。2.2、 研究驗證工作為考察變更對藥品的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表5-2）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品生產過程變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中II類變更驗證研究工作基本內容進行。如變更制劑生產工藝出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。3、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑龋苿┨幏經]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系，因此，外形變化在某些時候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。表5-2改變藥品制劑的生產工藝（11類變更）變更情況前提條件研究驗證工作0變更生產設備1,21,2,3,4,50變更制劑生產過程1,21,2,3,4,5

2,3 1,3,4或陰道栓形狀、尺寸變更2,3 1,3,4或陰道栓形狀、尺寸變更緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑前提條件1制劑生產工藝沒有根本性改變。對于無菌產品，生產工藝變更無菌保證水平不得降低。2變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。3除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。研究驗證工作1說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。2對變更后生產工藝和設備進行驗證研究。對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。3對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。4對連續(xù)生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂一般僅限于制劑外觀。5對至少1~3批樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。（四）111類變更此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響，例如：1、 制劑生產過程或生產工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?、 制劑生產工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3、 無菌生產過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。此類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，需進行全面的研究和驗證工作。1、 需說明制劑生產工藝變更的原因及詳細變更情況。通過進行詳細的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。2、 對變更后生產工藝進行驗證，具體技術要求可參照有關制劑處方及制備工藝方面技術指導原則。對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。3、 根據變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中II類變更驗證研究工作基本內容進行。如研究發(fā)現生產工藝變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。4、 對連續(xù)生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行