./磺胺醋酰鈉的合成<SynthesisSulfacetamideSodium>一：藥品概述磺胺醋酰鈉在臨床上主要用于沙眼、結(jié)膜炎等眼科感染,其合成原料易得,反應(yīng)步驟少,且療效肯定,副反應(yīng)小,是一種眼科常用藥物?；前反柞ｂc的合成是藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中常規(guī)項(xiàng)目之一,實(shí)驗(yàn)中以藥用磺胺為原料,醋酐為?；瘎?在pH12-14的堿性液中對(duì)Nl進(jìn)行選擇性酰化來(lái)制備磺胺醋酰；精制得符合熔點(diǎn)要求的磺胺醋酰后,用20％NaOH水溶液與其成鹽來(lái)制備磺胺醋酰鈉。化學(xué)名為N-[<4一氨基苯基>-磺?；鵠-乙酰胺鈉-水合物,N-[<4-Aminophenyl>-sulfonyl]acetamidesodiumsalfmonohydrate結(jié)構(gòu)式：本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭味,微苦。易溶于水,微溶于乙醇、丙酮。二：實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.掌握乙酰化反應(yīng)的原理2.通過(guò)本實(shí)驗(yàn),掌握磺胺類(lèi)藥物的一般理化性質(zhì),并掌握如何利用起理化性質(zhì)的特點(diǎn)來(lái)達(dá)到分離提純產(chǎn)品之目的3.通過(guò)磺胺醋酰鈉的合成,掌握如何控制反應(yīng)過(guò)程的pH、溫度等條件及利用生成物與副產(chǎn)物不同的性質(zhì)來(lái)分離副產(chǎn)物。三：實(shí)驗(yàn)原理以藥用磺胺為原料,醋酐為?；瘎?吡啶做催化劑,在pH12~14的堿性液中對(duì)N1進(jìn)行選擇性酰化來(lái)制備磺胺醋酰；精制得符合熔點(diǎn)要求的磺胺醋酰后,用5%NaOH乙醇液與其成鹽來(lái)制備磺胺醋酰鈉。合成路線如下：四：實(shí)驗(yàn)主要儀器和試劑及物理常數(shù)1.主要儀器儀器名稱(chēng)數(shù)量/個(gè)儀器名稱(chēng)數(shù)量/個(gè)50ml燒杯1電熱套1100ml燒杯1布氏漏斗1溫度計(jì)1電子攪拌器1球形冷凝管1100ml三頸瓶1100ml吸濾瓶1250ml吸濾瓶1膠頭滴管1循環(huán)水泵1天平1抽濾瓶1水浴1升降臺(tái)12.原料規(guī)格及配比參數(shù)。原料名稱(chēng)規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比沸點(diǎn)〔℃溶點(diǎn)〔℃分子量磺胺Cp17.2g0.11.00172.21醋酐CP3.6ml0.1421.42氫氧化鈉22.5%22ml0.11251.131390318.440氫氧化鈉77%12.5ml0.19251.901390318.440磺胺醋酰自制183214.24磺胺醋酰鈉自制257236.23五、實(shí)驗(yàn)操作步驟〔一磺胺醋酰的制備在裝有攪拌子、溫度計(jì)和回流冷凝管的100mL三頸瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氫氧化鈉22mL,開(kāi)動(dòng)攪拌,于水浴上加熱至50℃待磺胺溶解后,分次加入醋酐13.6mL,77%氫氧化鈉12.5mL〔首先,滴加醋酐3.6mL,5min后滴加77%氫氧化鈉2.5mL,并保持反應(yīng)PH在12~13之間；隨后,每次間隔5min交替滴加剩余的醋酐及77%氫氧化鈉,每次2mL,分5次交替加入。加料期間反應(yīng)溫度維持在50~55℃及PH在12~13之間；加料完畢繼續(xù)保溫度攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢,停止攪拌,將反應(yīng)液傾入250mL燒杯中,加水20mL稀釋,用濃鹽酸調(diào)pH至7,于冰浴中放置1~2h,冷卻析出固體,抽濾除去固體,用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并用濃鹽酸調(diào)至pH4~5用3倍量〔3mL/g10%鹽酸溶解得到的白色粉末,放置30min〔不時(shí)攪拌,盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解,抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH5,析出磺胺醋酰,抽濾,壓干。干燥,測(cè)熔點(diǎn)〔mp.179~184℃。若產(chǎn)品不和格,可用熱水〔1:15〔二磺胺醋酰鈉的制備將以上所得的磺胺醋酰置于50mL燒杯中,滴加少量水潤(rùn)濕〔<0.5ml,于水浴加熱至90℃,滴加40%氫氧化鈉至固體恰好溶解,溶液PH為7~8,趁熱抽濾,濾液轉(zhuǎn)至另一個(gè)100ml的小燒杯中放冷析出結(jié)晶,抽濾,壓干,干燥,得磺胺醋酰鈉,稱(chēng)重,注意事項(xiàng)：1.利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物不同的理化性質(zhì)在不同的pH下分別除去副產(chǎn)物。本實(shí)驗(yàn)中溶液pH的調(diào)節(jié)應(yīng)小心注意,按實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格控制每步反應(yīng)的pH值,以利于除去雜質(zhì)。否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗或收率降低。2.滴加乙酸酐和氫氧化鈉溶液是交替進(jìn)行的,每滴完一種溶液后,反應(yīng)攪拌5分鐘,再滴入另一種溶液,滴加速度以液滴一滴一滴加入為宜。保持反應(yīng)液始終在一定的pH值〔pH12~13,否則產(chǎn)率會(huì)降低。3、本實(shí)驗(yàn)中使用氫氧化鈉溶液濃度有差別,在實(shí)驗(yàn)中切勿用錯(cuò),否則會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果,保持反應(yīng)液最佳堿度是反應(yīng)成功的關(guān)鍵之一。4、pH7時(shí)析出的固體不是產(chǎn)物,產(chǎn)物在濾液中。pH4~5時(shí)析出的固體才是產(chǎn)物。5、加料期間必須嚴(yán)格控制水浴溫度,若溫度過(guò)高易引起磺胺醋酰鈉水解和氧化,影響產(chǎn)量和質(zhì)量,溫度低不易成鈉鹽。6、本實(shí)驗(yàn)使用的氫氧化鈉溶液有多種濃度,實(shí)驗(yàn)中切勿用錯(cuò),否則會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。7、磺胺醋酰鈉的制備中加水的量以使磺胺醋酰略濕即可,0.5ml較難控制,可適當(dāng)多加一些〔1ml左右,在析晶時(shí)再蒸發(fā)去一些水分?！踩?shí)驗(yàn)流程圖〔1磺胺醋酰的制備〔2磺胺醋酰鈉的制備步驟附圖：六、其他合成線路和方法改進(jìn)1、以藥用磺胺為原料,醋酐為?；瘎?吡啶做催化劑,在pH12~14的堿性液中對(duì)N1進(jìn)行選擇性酰化來(lái)制備磺胺醋酰；精制得符合熔點(diǎn)要求的磺胺醋酰后,用5%NaOH乙醇液與其成鹽來(lái)制備磺胺醋酰鈉。乙醇吡啶乙醇吡啶改進(jìn)后的優(yōu)勢(shì)：在磺胺醋酰制備中,加少量吡啶做催化荊,可使醋酐?；芰υ鰪?qiáng),磺胺利用率有明顯提高,磺胺醋酰的收率也由原來(lái)的約50％提高到70％左右。在磺胺醋酰鈉制備過(guò)程中,采用40％NaOH溶液與磺胺醋酰成鹽,操作繁瑣,需要90℃的水浴加熱,需不斷測(cè)pH值,調(diào)整到pH7~8后趁熱過(guò)濾,濾液要用冰鹽浴冷卻析晶,在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格按上述步驟操作,仍很難得到產(chǎn)品,因磺胺醋酰鈉易溶于水。根據(jù)磺胺酷酰鈉略溶于乙醇的物理性質(zhì),用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液,并按計(jì)算量進(jìn)行投料。通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,此步改進(jìn)使操作簡(jiǎn)單化,避免了熱水浴、冰鹽浴,只需在室溫中進(jìn)行,所用乙醇可通過(guò)蒸餾回收,重新利用,更為可貴的是,成鹽一步收率可達(dá)982、將每次滴加醋酐的時(shí)間延長(zhǎng)至10min,可明顯提高產(chǎn)量?；?qū)⒔惶娴渭哟佐?次、每次2ml改為交替滴加4次、每次2．5ml,每次滴10min,得到磺胺醋酰不僅產(chǎn)量提高明顯,而且還簡(jiǎn)化了操作。適當(dāng)提高反應(yīng)溫度60～65℃或延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至40一60min,可提高磺胺醋酰的產(chǎn)量。七、問(wèn)題和討論1.為什么會(huì)生成雙醋酰胺？答：因?yàn)?-N電子云密度大于1-N電子云密度,1位弱酸性+強(qiáng)堿→鹽,使得一位電子云密度增大。2、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交替滴加？答：磺胺和乙酐反應(yīng)生成主產(chǎn)物是我們需要的,該反應(yīng)為放熱反應(yīng),多次少量加入是為了便于控制溫度；加入氫氧化鈉是為了保持pH值,因?yàn)閴A性環(huán)鏡下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多。3.酰化液處理的過(guò)程中,pH7時(shí)析出的固體是什么？pH5時(shí)析出的固體是什么？10%鹽酸中的不溶物是什么？答：pH=7時(shí)候析出的固體是未反應(yīng)的磺胺；5的時(shí)候析出的是磺胺醋酰。10%鹽酸中不溶物是雜質(zhì)和未反應(yīng)的磺胺。4、為什么在10%鹽酸中有不溶物析出？答：因?yàn)樵?0％鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解,而雙乙?；前酚捎诮Y(jié)構(gòu)中無(wú)游離的芳伯胺基,不能和鹽酸成鹽故析出。5、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)PH7~8?答：滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH7~8時(shí)可見(jiàn)溶液澄明,顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉,若有微量不溶物,可能是未除盡的副產(chǎn)物。氫氧化鈉溶液切勿過(guò)量,因磺胺醋酰鈉在強(qiáng)堿性溶液中和受熱情況下,易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降。6、反應(yīng)堿性過(guò)強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多,磺胺醋酰次之,雙乙酰物較少；堿性過(guò)弱其結(jié)果雙乙酰物較多,磺胺醋酰次之,磺胺較少,為什么？答：因堿度過(guò)大磺胺雙醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過(guò)小時(shí),反應(yīng)過(guò)程中易生成較多的N－乙?；前?且磺胺雙醋酰分子結(jié)構(gòu)中的N－乙?；灰姿庀聛?lái),所以該反應(yīng)必須控制好pH值。7、將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí),為什么要嚴(yán)格控制22.5％NaOH溶液的用量？答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí),必須要嚴(yán)格控制22.5％NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰鈉水溶性大,由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)若22.5％NaOH的量多,則損失很大。必要時(shí)可加少量丙酮,使磺胺醋酰鈉析出。8、磺胺類(lèi)藥物有哪些理化性質(zhì)？〔一、磺胺類(lèi)藥物一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭,無(wú)味。具有一定熔點(diǎn)。難溶于水,可溶于丙酮或乙醇?！?、酸堿性因本類(lèi)藥物分子中有芳香第一胺,呈弱堿性；有磺酰氨基,顯弱酸性,故本類(lèi)藥物呈酸堿兩性,可與酸或堿成鹽而溶于水〔2、自動(dòng)氧化反應(yīng)本類(lèi)藥物含芳香第一胺,易被空氣氧氧化。〔3、芳香第一胺反應(yīng)磺胺類(lèi)藥物含芳香第一胺,在酸性溶液中,與亞硝酸鈉作用,可進(jìn)行重氮化反應(yīng),利用此性質(zhì)可測(cè)定磺胺類(lèi)藥物的含量。生成的重氮鹽在堿性條件下,生成橙紅色偶氮化合物,可作本類(lèi)藥物的鑒別反應(yīng)。〔4、與芳醛縮合反應(yīng)芳香第一胺能與多種芳醛〔如對(duì)二甲氨基苯甲醛、香草醛等縮合成具有顏色的希夫堿.〔5、銅鹽反應(yīng)磺酰氨基上的氫原子,可被金屬離子〔如銅、銀、鈷等取代,生成不同顏色的難溶性沉淀,可用于鑒別?！捕?、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰鈉的相關(guān)理化常數(shù)和性質(zhì)〔1、磺胺：分子量172.21；溶于氫氧化鈉水溶液。〔2、磺胺醋酰：分子量214.24；熔點(diǎn)：182～184℃；微溶于水<150：1>；溶于無(wú)水乙醇<15：1>；pKa1〔芳伯氨基>：1.8；pKa2<磺酰氨基>：5.4?！踩?、〔1、取本品藥約0.1g,加蒸餾水3ml溶解后,加硫酸銅試液5滴,即產(chǎn)生藍(lán)綠色沉淀。〔2、取本品藥約0.1g,加蒸餾水3ml溶解,做鈉鹽的鑒別反應(yīng)?！?取供試液少許,加醋酸氧鈾鋅試液,即產(chǎn)生黃色沉淀?！?用鹽酸潤(rùn)濕的鉑絲蘸取供試液,在無(wú)色火焰中燃燒,火焰即顯鮮黃色。9、如何利用磺胺類(lèi)藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)品純化？答：利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同,在不同pH條件下分別令主產(chǎn)物溶于溶劑而副產(chǎn)物不溶,過(guò)濾后棄去固體；或者主產(chǎn)物不溶而副產(chǎn)物溶,過(guò)濾