藥理學(xué)第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)

阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)

亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)中樞退行性疾病PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。分為原發(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜

合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動脈硬化、腦

炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。抗帕金森病藥原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起

假說1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡；假說2：DA氧化－自由基學(xué)說?？古两鹕∷幷r黑質(zhì)－紋狀體有正常時兩者處于動態(tài)平衡，參與調(diào)節(jié)機(jī)體運(yùn)動機(jī)能:

多巴胺能神經(jīng)元對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)起抑制作用；膽堿能神經(jīng)元對脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)起興奮作用。輕癥:抗膽堿藥和MAO-B抑制藥；重癥:L-dopa，無效者用DA-R激動藥。抗帕金森病藥｛

多巴胺能神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA左旋多巴(levodopa)口服給藥①約1%透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC轉(zhuǎn)化成DA，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA不足，治療PD。②其余被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶罚荒芡高^血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。③若同時服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時減少外周的不良反應(yīng)。左旋多巴(levodopa)臨床應(yīng)用1.治療PD病起病初期療效更顯著。①起效慢，用藥2~3周才出現(xiàn)體征改善；1~6個月獲得最大療效。②對輕癥和年輕患者療效較好，對重癥和老年患者療效較差。③對肌肉僵直和運(yùn)動困難的療效較肌肉震顫好，對癡呆癥狀不容易改善。左旋多巴(levodopa)臨床應(yīng)用2.治療肝昏迷使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍眩荒芨纳聘喂δ?，不能根治。左旋多?levodopa)不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪挛改c道反應(yīng)DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。D2R阻斷

藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡

比多巴亦可預(yù)防。左旋多巴(levodopa)不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?.心血管反應(yīng)30％在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放；DA作用于動脈壁DAR，擴(kuò)管；DA作用于心臟βR，用相應(yīng)的阻斷藥有效。左旋多巴(levodopa)3.長期反應(yīng)運(yùn)動過多癥：異常動作，手足、軀體、舌不自主運(yùn)動，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療；癥狀波動：服用3~5年后，40％~80％出現(xiàn)癥狀波動：“開－關(guān)反應(yīng)”。可用L-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次服藥等方法防治；精神障礙；10％~15％出現(xiàn)精神錯亂，夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。左旋多巴(levodopa)藥物相互作用：維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。L-Dopa增效藥AADC抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC。心寧美：本品＋L-Dopa1:4或10。MAO-B選擇性抑制藥：司來吉蘭（丙炔苯丙氨）：對腸道MAO-A無作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。L-Dopa增效藥

溴隱亭：DA2受體激動藥。激動黑質(zhì)-紋狀體通路DA2R；激動結(jié)節(jié)漏斗部DA2受體：減少催乳素和生長激

素釋放。L-Dopa增效藥

溴隱亭：DA2受體激動藥臨床應(yīng)用:1.治療PD，輔助左旋多巴控制不自主運(yùn)動和過

度開關(guān)現(xiàn)象。2.閉經(jīng)或乳溢。3.垂體瘤。膽堿受