新藥設計與開發(fā)

新藥設計與開發(fā)的學習要點

1.基本概念非特異性結構藥物、特異性結構藥物，生物靶點及種類，藥物的選擇性和特異性，動力學時相、藥效學時相；先導化合物，。2.基礎知識（結合實例學習）（1）影響藥效的兩個基本因素（406頁）（2）構效關系（藥物的化學結構與活性的關系）藥物理化性質對藥效的影響（溶解度、P值、解離度），藥物立體結構對藥效的影響。（幾何異構、光學異構）（3）藥物與受體相互作用的幾種化學鍵：氫鍵、共價鍵、離子鍵。（4）發(fā)現(xiàn)先導化合物的途徑（414頁）

概述

一.藥物化學的根本任務——發(fā)現(xiàn)和設計新藥。藥物的發(fā)現(xiàn)、研究與發(fā)展的歷史，經(jīng)歷了由粗到精、由經(jīng)驗性的試驗到科學的合理設計的三個階段：（一）發(fā)現(xiàn)階段（19世紀末~20世紀30年代）

階段特征——從動物、植物體內分離、純制和測定許多天然活性產(chǎn)物，直接被用作藥物等等。

如：嗎啡（1804年）、奎寧（1820年）、可卡因（1860年）、利血平（1918年）（二）發(fā)展階段（20世紀30~60年代）階段特征——藥物發(fā)現(xiàn)的黃金時期

如：磺胺藥、抗生素、氮芥類抗腫瘤藥、抗精神病藥、吲哚類非甾體抗炎藥、受體激動劑和拮抗劑、內源性生物活性物質的分出甾體激素結晶等。

（三）設計階段（20世紀70~90年代）藥化研究顯著特點——多學科性、綜合性。新理論、新技術以及相關學科的交叉滲透，促進了藥物化學的發(fā)展（如：靶藥）。重大發(fā)展有：氟喹諾酮的研究（合成抗菌藥重要里程碑），

DNA拓撲異構酶抑制劑、新生血管抑制劑，

基因藥等。繼續(xù)尋找內源性活性物質，發(fā)現(xiàn)了許多活性多肽和細胞因子，如：、內皮舒張因子（EDRF）心房肽（ANF）

藥物設計的目的——尋找高效低毒、結構新穎的新化學實體。從而減少了盲目性、降低了消耗、縮短了周期。

例如：鏈霉素的（Pc）經(jīng)驗性隨機篩選，氟尿嘧啶的設計。

新藥發(fā)現(xiàn)過程是一艱巨、復雜、周期長、風險大的過程。據(jù)國際上統(tǒng)計，一個全新藥物從研發(fā)到上市，平均需要花費10~12年時間，耗資3~5億美元，并且這一費用正以每年20%的速度遞增。因此，如何提高研發(fā)速度。降低投入費用，縮短開發(fā)周期以為學術界和企業(yè)界最為關注的問題。

焦點問題——研發(fā)新藥：提高速度，降低成本，縮短周期。

二.

藥物的構效關系、藥物作用方式

構效關系（SAR）——藥物的化學結構與活性的關系

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程可分為藥劑相、藥物動力相和藥效相三個階段，藥物的結構對每一相都產(chǎn)生重要影響，

1.非特異性結構藥物

其藥理作用主要受藥物理化性質的影響，與化學結構關系較小。一般認為是通過物理化學過程起作用，稍改變其結構化學結構，對藥理作用的影響不明顯。(404頁)

例如：全麻藥。

根據(jù)藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型2.特異性結構藥物（多數(shù)藥物）

其藥理作用依賴于藥物特異的化學結構及特異的空間結構。

通常需與機體內三維結構的受體契合而產(chǎn)生藥理效應?；瘜W結構稍加改變，就會直接影響其藥物活性（如：電子分布、分子構型構象等起著決定性的作用）。

例如：甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。

藥物結構

決定

物理性質結構類型化學性質立體結構

影響決定

非特異性結構藥物

特異性結構藥物

生物活性

三.

藥物設計

目的：提高尋找新藥的合理性，減少盲目性，加快新藥研究的步伐。

研究內容：（1）開拓性研究——改進現(xiàn)有的藥物或有效化合物。

（2）探索性研究——尋找新的先導化合物或設計新的分子結構。構效關系的研究是藥物設計的基礎。本節(jié)重點討論藥物結構對藥效的影響。

化學結構與藥效關系（一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素

1.首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位。2.與作用部位的受體發(fā)生作用。（407~410頁）

這兩個因素都與藥物的化學結構關系密切，是構效關系研究的重要內容。有的藥物體外試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內幾乎無效，說明其結構并不一定具有轉運過程所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故體內幾乎無效(藥效與理化性質有關)。有的藥物雖易轉運到達作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結構類型、立體結構關系密切)。50左右%無效原因(二）理化性質對藥效的影響

口服給藥時，藥物由胃腸道吸收，進入血液。藥物在運轉過程中，必須透過各種生物膜（如：人與細菌的細胞膜），才能到達作用部位或受體部位。藥物的藥代動力學（吸收、轉運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學性質是由藥物的理化性質決定的。藥物在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結合的基本條件。

以上的一系列過程均與藥物的理化性質有關。

藥物結構決定藥物的理化性質，理化性質影響藥物的有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。此外還與藥物的穩(wěn)定性、毒副作用關系也很密切。理化性質中，對藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數(shù)、解離度。

1.溶解度、脂水分配系數(shù)對藥效的影響藥物

一定水溶性一定水溶性（親水性）（親脂性）

擴散轉運通過脂質生物膜

血液或體液進入細胞內（至作用部位）

適宜、合適的P（脂水分配系數(shù)）必須具有

藥物在體內轉運、擴散進入血液循環(huán)，達到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。

通過各種脂性細胞膜與作用部位（受體、DNＡ、酶）結合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：

藥物必須既具有一定的水溶性

又具有一定的只溶性

才能產(chǎn)生藥效，否則無效。

口服藥物

強親水性或強親脂性都將顯著降低藥效或無效。

例如：抗瘧藥血液循環(huán)需脂溶性紅細胞膜、瘧原蟲膜

瘧原蟲DNA生長、繁殖

抗瘧藥效進入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性

例如：巴比妥類藥物名稱結構離子型分子型

巴比妥酸99.9%（無效）

三乙基苯基巴比妥100%

（無效）

苯巴比妥50%50%（離子型）（分子型）

有效例如：

抗精神失常藥

藥名

R

脂溶性藥效

異丙嗪H

鎮(zhèn)靜

氯丙嗪Cl抗精神失常三氟丙嗪

CF3

強效抗精神失常

改變藥物的結構（先導化合物的優(yōu)化），可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達有效濃度），從而改變了藥物的作用，或影響了藥效的強弱。

RR（副作用）418頁

分子的結構取代基對脂水分配系數(shù)P影響：

基團P值

引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍