第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

pharmacokinetics制作：宋曉紅目的要求：了解藥物代謝動(dòng)力學(xué)的規(guī)律。掌握脂溶擴(kuò)散的規(guī)律與意義、首關(guān)消除、與血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶特點(diǎn)、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑；腎排泄藥物特點(diǎn)、藥物肝腸循環(huán)；藥物消除規(guī)律、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、曲線下面積、半衰期的概念及意義。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：(一)．類(lèi)型：

1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：(1)．簡(jiǎn)單擴(kuò)散(2)．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)(過(guò)濾)(3)．易化擴(kuò)散

2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：膜泵(二)．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：

1．解離型的藥物極性高，不易通過(guò)細(xì)胞膜．分子狀態(tài)的藥物易通過(guò)細(xì)胞膜2.受環(huán)境pH影響：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài),易通過(guò)膜。弱酸性藥物在堿性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過(guò)膜。弱堿性藥物在堿性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài)，易通過(guò)膜。弱堿性藥物在酸性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過(guò)膜。3.轉(zhuǎn)運(yùn)平衡時(shí)弱酸性藥物主要堆集在堿側(cè)，弱堿性藥物主要堆集在酸側(cè)．例如：藥物吸收；巴比妥中毒；藥物的細(xì)胞內(nèi)外分布；（嗎啡中毒）（二）影響因素1.解離度,環(huán)境pH2.膜內(nèi)外濃度差,膜面積,分子脂溶性,膜厚度

通透速率=（C1－C2）×(面積*通透系數(shù))/厚度3.血流量二．吸收(absorption)入血液循環(huán)全身作用、局部作用(一)．途徑：靜脈.吸入．肌肉.皮下．口服.舌下．直腸．皮膚(局部)?？诜翰课唬浚钻P(guān)消除(效應(yīng))（firstpasselimination）(二)．理化性質(zhì)(三)．制劑(四)．吸收環(huán)境(五)．生物利用度(bioavilability)

Ｆ=體內(nèi)藥量／給藥量×100%三、分布(distribution)

因素：(一)藥物與血漿蛋白結(jié)合

藥物與血漿蛋白結(jié)合：疏松、按比例結(jié)合、可逆的、影響分布和療效、無(wú)藥理活性、是一種暫時(shí)的貯存形式、飽合性；藥物過(guò)量，游離增加，肝硬化，營(yíng)養(yǎng)不良病人，競(jìng)爭(zhēng)性。（二）．組織器官器官血流量、器官親和力均可影響再分布(三)．屏障(barrier)血腦屏障(blood-brainbarrier)

血眼屏障(blood-eyebarrier)病灶纖維組織胎盤(pán)屏障(blood-eyebarrier)(四).組織pH四．生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)機(jī)體對(duì)藥物的化學(xué)處理(一)．方式：(1)．第一階斷氧化還原分解．結(jié)構(gòu)改變．作用改變作用消失無(wú)→有可的松——→氫化可的松有毒性物質(zhì)氟烷——→三氟乙酰化物(2).第二階段結(jié)合與乙?；咸烟侨┧岣拾彼峤Y(jié)合，水溶性增大，易于排出。(二)．代謝酶：1．肝微粒體酶：存在于肝細(xì)胞微粒體上組成：(1)．輔酶II(2).傳遞系統(tǒng)(3)．細(xì)胞色素p-450特點(diǎn)：特異性很低、竟?fàn)幮?、飽和性、個(gè)體差異性大、可受藥物影響（誘導(dǎo)劑、抑制劑）。2.非微粒體酶：分布于全身組織代謝專(zhuān)一內(nèi)源物五.排泄(excretion)

藥物及其代謝物由機(jī)體排出體外的過(guò)程1．腎臟排泄：(1)．腎小球?yàn)V過(guò)(2)．腎小管重吸收(3)．腎小管分泌2.膽汁排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)

3．乳腺排泄4．其他六.體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化：要求掌握：時(shí)量(效)關(guān)系曲線的組成及意義。藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及參數(shù)：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)與零級(jí)動(dòng)力學(xué)、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、半衰期的概念及意義、曲線下面積。(一)．藥時(shí)曲線(二)．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：用具體數(shù)字說(shuō)明藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)1.條件．(1)．藥物清除的規(guī)律：

a．一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除恒比

b.零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除恒量a、一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除，恒比排出藥量體內(nèi)藥量10%/h100mg1h10mg90mg2h9mg81mg3h8.1mg72.9mgb、零級(jí)動(dòng)力學(xué)清除．恒量

排出藥量體內(nèi)藥量100mg／h1000mg1h100mg900mg2h100mg800mg3h100mg700mg

(2)．房室模型a．一室模型．體內(nèi)藥量均勻分布有吸收和消除二個(gè)因素b．二室模型．體內(nèi)藥量不呈均勻分布中央室、周邊室有吸收、消除、分布三個(gè)因素2．藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(1).消除速率常數(shù)：Ke

藥物瞬時(shí)消除的百分率．表示消除快慢，與肝腎功能有關(guān)．(2)．一室模型靜注血藥濃度公式：Ｃt=C0e－Kt二室模型靜注血藥濃度公式Ｃt=A

e－αt＋Be－βt(3)．分布容積(Vd)指體內(nèi)總藥量按血中藥物濃度溶解所需要的體液總?cè)萘浚甐d=D/CoVd大，表示藥物在組織中分布多．Vd小，表示藥物在血中濃度高