細(xì)心打造 一、質(zhì)量問題現(xiàn)僅對片劑、膠囊劑及注射劑生產(chǎn)中可能產(chǎn)生質(zhì)量問題的緣由及解決方法作介紹?！惨弧称瑒┥a(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法松片片劑壓成后，硬度不夠，外表有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，緣由分析及解決方法：100目篩、選用黏性較強的黏合劑、適當(dāng)增加壓片機的壓力、增加油類藥物吸取劑充分混勻等方法加以抑制。適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以抑制。可噴入適量稀乙醇%%，混勻后壓片。往往易產(chǎn)生松片現(xiàn)象；密度小，流淌性差，可壓性差，重制粒。⑤顆粒的流淌性差，填入模孔的顆粒不均勻。⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。力、檢查沖模是否配套完整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持確定的存量等方法抑制。裂片緣由分析及解決方法：加油類藥物的吸取劑，充分混勻后壓片。②黏合劑或潤濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。③顆粒太干、含結(jié)晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片一樣。④有些結(jié)晶型藥物，未經(jīng)過充分的粉碎?？蓪⒋祟愃幬锍浞址鬯楹笾屏！﹥?nèi)部空氣膨脹造成裂片，可篩去局部細(xì)粉與適當(dāng)削減潤滑劑用量加以抑制。⑥壓片機壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物簡潔產(chǎn)生。調(diào)整空調(diào)系統(tǒng)可以解決。粘沖與吊沖沖邊的邊緣粗糙有紋路，緣由及解決方法：低操作室溫度、濕度，避開引濕性藥物受潮等。②潤滑劑用量過少或混合不勻、細(xì)粉過多。應(yīng)適當(dāng)增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。③沖頭外表不干凈，有防銹油或潤滑油、沖模外表粗糙或刻字太深有棱角?？蓪_頭擦凈、調(diào)換不合規(guī)檢修設(shè)備。將來1 細(xì)心打造 將來將來④沖頭與沖模協(xié)作過緊造成吊沖。應(yīng)加強沖模配套檢查，防止吊沖。片重差異超限指片重差異超過藥典規(guī)定的限度，造成緣由及解決方法：細(xì)顆粒多則片重。應(yīng)將顆?；靹蚧蚝Y去過多細(xì)粉。如不能解決時，則應(yīng)重制粒。擦凈下沖與模孔即可解決。流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流淌性。當(dāng)參與助流劑解決?！皾瓫_”現(xiàn)象，造成物料填充缺乏，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。⑥車速過快，填充量缺乏。⑦先下沖長短不一，造成填料不一。⑧安排器未安裝到位，造成填料不一。崩解延緩指片劑不能在規(guī)定時限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、吸取和發(fā)揮藥效。產(chǎn)生緣由和解決方法如下：〔1〕隙狀態(tài)有關(guān)。盡管片劑的外觀為一壓實的片狀物，但實際上它卻是一個多孔體，在其內(nèi)部具有很多孔隙并相互聯(lián)接而構(gòu)成一種毛細(xì)管的網(wǎng)絡(luò)，它們曲折回轉(zhuǎn)、相互穿插，有封閉型的也有開放型的。水分正是通過這些孔隙而進入到片劑內(nèi)部的，其規(guī)律可用下述的毛細(xì)治理論加以說明：L2=Rγcosθ/2η?t上式即為液體在毛細(xì)管中流淌的規(guī)律，式中L為液體透入毛細(xì)管的距離，θ為液體與毛細(xì)管壁的接觸角，R其黏度變化不大，所以影響崩解介質(zhì)〔水分〕透入片劑的四個主要因素是毛細(xì)管數(shù)量〔孔隙率、毛細(xì)管孔徑〔Rγθ。影響這四個因素的狀況有：R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L都比較小，片劑的崩解較慢。試驗證明，在某些片劑中參與淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增加，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結(jié)論，由于淀粉過多，則可壓性差，片劑難以成型。②顆粒的硬度。顆?！不蛭锪稀砇皆較L也都比較小，片劑崩解亦慢；反之剛崩解較快。RL均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時的壓力應(yīng)適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當(dāng)壓力較小時，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發(fā)揮出崩解的作用，而壓力增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。θ90°時，cosθ為負(fù)值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能θθ較大，例如疏水性藥物阿θ較大，則需參與適量的外表活性劑，改善其潤濕性，降低接觸角θcosθ值增大，從而θ增大、水分難以透入，造成崩解緩慢。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當(dāng)它與顆?；旌蠒r，將吸附于顆粒的外表，使得比較完全。因此片劑的孔隙壁具有較強的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此，在生產(chǎn)實踐中，應(yīng)對潤滑劑的品種、用量、混合強度、混合時間加以嚴(yán)格的把握，以免造成大批量的鋪張。〔2〕其他輔料的影響①黏合劑。黏合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，黏合劑的黏度強弱挨次為：動物膠〔如明膠〕>選用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┮约斑m當(dāng)?shù)挠昧?。②崩解劑。就目前國?nèi)現(xiàn)在的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥丙基纖維素〔L-HPC〕和羧甲基淀粉鈉的崩解度能夠符合藥典要求的狀況下，干淀粉作為崩解劑普遍應(yīng)用的實際狀況并不沖突，由于在崩解度能夠符合藥典要求的狀況下，干淀粉因價廉、易得，仍不失為一種良好的崩解劑。另外，崩解劑的參與方法不同，也會產(chǎn)生不同的崩解效果?！?〕片劑貯存條件的影響片劑經(jīng)過貯存后，崩解時間往往延長，這主要和環(huán)境的溫度與濕度有關(guān)，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑無法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較緩慢。溶出超限溶出。研磨混合物疏水性藥物單獨粉碎時，隨著粒徑的減小，外表自由能增大，粒子易發(fā)生重聚攏的現(xiàn)象，粉碎的實際效率不高。與此同時，這種疏水性的藥物粒徑減小、比外表積增大，會使片劑的疏水性增強，不利于片劑的崩解和溶出。假設(shè)將這種疏水性的藥與大量的水溶性輔料共同研磨粉碎制成混合物，則藥物與輔料的粒徑都可以降低到很小。又由于輔料的量多，所以在細(xì)小的藥物粒子四周吸附著大量水溶性輔料的粒子，這樣就可以防止細(xì)小藥物粒子的相互聚攏，使其穩(wěn)定地存在于混合物中。當(dāng)水溶性輔料溶解〔出〕速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、20倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出度大大加快。制成固體分散物 速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚制成的固體分散物粉碎后，參與適宜輔料壓片，其溶出度呆得到很大的改善。載體吸附將難溶性藥物溶于能與小混溶的無毒溶劑〔PEG400〕中，然后用硅膠一類多孔性的載體將其吸附，最終制成片劑。由于藥物以分子的狀態(tài)吸附于硅膠，所以在接觸到溶出介質(zhì)或胃腸液時，很簡潔溶解，大大加快了藥物的溶出速度。片劑含量不均勻均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要緣由?；旌喜痪鶆蚧旌喜痪鶆蛟斐善坎痪鶆虻臓顩r有以下幾種。①主藥量與輔料量相差懸殊時，一般不易混勻，此時應(yīng)當(dāng)承受等級遞增稀釋法進展混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中〔一般稱為溶劑分散法易造成混合不勻，所以應(yīng)將主藥和輔料進展粉碎，使各成分的粒子都比較小并力求全都，以便混合均勻；③粒子的形態(tài)假設(shè)比較簡潔或外表粗糙，則粒子間的摩擦力較小大，一旦混勻后不易再分別，而粒子的外表光滑，則易在混合后的加工過程中相互分別，難以保持其均勻的狀態(tài)；④當(dāng)承受溶劑分散法將小劑量藥在隨后的加工過程中由于振動等緣由，大小顆粒分層，小顆粒沉于底部，造成片重差異過大以及含量均勻度不合格。可溶性成分在顆粒之間的遷移這是造成片劑含量不均勻的重要緣由之一。為了便于理解，現(xiàn)以顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過程：在枯燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在枯燥過程中，顆粒外表的水分發(fā)生氣化，使顆粒內(nèi)外形成了溫度差，因而，顆粒內(nèi)部的水分向外外表集中時，這種水溶性成分也被轉(zhuǎn)移到顆粒的外外表，這就是所謂的遷移過程。在枯燥完畢后，水溶性成分就集中在顆粒的外表面，造成顆粒內(nèi)外含量不均。當(dāng)片劑中含有可溶性色素時，這種現(xiàn)象表現(xiàn)得最為直觀，濕混時雖已將色素片劑外表形成很多“色斑”。為了防止“色斑”〔馬上色素吸附于吸附劑上再加到片劑中。上述這種顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移，在通常的枯燥方法中是很難避開的，而承受微波加熱枯燥時，由于顆粒內(nèi)外受熱均勻全都，可使這種遷移削減到最小的程度。但是，發(fā)生在顆粒之間的可溶性成分遷移，將大大影響片劑的含量均勻度，尤其是承受箱式枯燥時，這種現(xiàn)象最為明顯。顆粒在盤中鋪成薄層，底部顆粒中的水分將向上集中到上層顆粒的外表進展氣化，這就將底層顆粒中的可溶性成分遷移到上層顆粒之中，使上層顆粒中的可溶性成分含量增大。當(dāng)使用這種上層含藥量大、下層含藥量小析顆粒壓片時，必定造成片劑的含量不均勻。因此當(dāng)承受箱式枯燥時，應(yīng)常常翻動顆粒，以削減顆粒間的遷移，但這樣做仍不能防止顆粒內(nèi)部的遷移。〔床〕枯燥法時由于濕顆粒各自處于流化運動狀態(tài)，并不相互嚴(yán)密接觸，所以一般不會發(fā)生顆?！吵煞趾恳草^高，不能輕易地棄去，也可在投料時就把這種損耗加以考慮，以防止片劑中藥物的含量偏低。花斑與印斑片劑外表有色澤深淺不同的斑點，造成外觀不合格，產(chǎn)生緣由和解決方法。著色均勻后制粒，制得的顆粒粗細(xì)均勻，松緊適宜，潤滑劑應(yīng)按要求先過細(xì)篩，然后與顆粒充分混勻。應(yīng)混勻才能壓片，假設(shè)壓片時覺察花斑應(yīng)返工處理。③因壓片時油污由上沖落入顆粒中產(chǎn)生油斑，需去除油污，并在上沖套上橡皮圏防止油污落入。④壓過有色品種清場不徹底而被污染。其他問題疊片指兩片疊成一片，由于粘沖或上沖卷邊等緣由致使片劑粘在上沖，此時顆粒填入?？字杏种貜?fù)壓壓成疊片使壓片機易受損傷，應(yīng)解決粘沖問題與沖頭配套、改進裝沖模的準(zhǔn)確性、排解壓片機故障。爆沖沖頭爆裂缺角，金屬屑可能嵌入片劑中。由于沖頭熱處理不當(dāng)，本身有損傷裂痕未經(jīng)認(rèn)真檢查，沖模質(zhì)量、調(diào)整壓力、留意片劑外觀檢查。假設(shè)假設(shè)覺察爆沖，應(yīng)馬上查找碎片并找出緣由加以抑制。為了平價壓片前對顆粒質(zhì)量，我們需要做至少以下的測定。1顆粒休止角：25-30極好；31-3536-4041-45可以壓片；46-90差；8040-754075％粉末太多流淌性不好，不易壓片；卡爾指數(shù)：＝〔震實密度-松密度〕/震實密度*100％5-15％極好；12-16％好；18-21％一般可以壓片；23-35％差；>40％很差。(二)片劑包衣過程中可能發(fā)生的問題及解決方法問題答案。糖衣已漸漸被薄膜衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問題。皺皮片劑外表與包衣材料理化性質(zhì)影響?zhàn)じ?，兩次包衣間加料間隔時間過短，噴液量過多。應(yīng)把握包衣材料的特性，調(diào)整間隔時間，適當(dāng)降低包衣液的濃度，削減噴液量。色澤不勻色素與薄膜衣材料未充分混勻，或包衣處方中增塑劑、色素及其他附加劑用量不當(dāng)，在枯燥膠體磨或球磨機中碾磨均勻、細(xì)膩后參與。調(diào)整空氣和溫度，減慢枯燥速度。衣膜強度不夠包衣材料配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強度低，衣層厚度不夠。轉(zhuǎn)變衣膜配方，增加衣層厚度。崩解合格后進一步包衣。在腸道內(nèi)不崩解而“排片”，緣由是腸溶衣材料選擇不當(dāng)，衣層過厚，貯藏期間發(fā)少量微晶纖維素制粒的方法予以解決。(三)膠囊劑溶出度不合格其緣由主要是原料或輔料生產(chǎn)廠商工藝的變異，轉(zhuǎn)變原料或輔料供給商后影響原處方的溶出度。應(yīng)穩(wěn)定原、輔料供給商。變更原、輔料后，應(yīng)進展工藝驗證。15分鐘稱量一次。吸潮導(dǎo)致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強的品種使用鋁塑包裝后，在濕-鋁包裝，提高氣密性。(四)注射劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的緣由及解決方法不溶性微粒纖維主要來自操作環(huán)境及操作人員的工作服。工作服應(yīng)使用長纖維織物，清潔衛(wèi)生的工具安瓿灌封產(chǎn)生碎玻璃。萬級干凈區(qū)的高效過濾器損壞，使干凈區(qū)未到達(dá)干凈要求。熱原檢查不合格的緣由①瓶子和塞子的滅菌溫度或時間不夠，因此滅菌設(shè)備應(yīng)定期驗證，一般每年一65℃以上循環(huán)。③生產(chǎn)環(huán)境未能到達(dá)生產(chǎn)要求。應(yīng)定期監(jiān)測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。裝量不合格未能調(diào)到同步全都，兩個料斗內(nèi)藥粉的量有差異，藥粉太細(xì)或太粗，流淌性差。LSAG型拉絲灌裝裝量不準(zhǔn)的緣由主要是