證

券

研

究

報

告創(chuàng)新藥系列研究：為什么看好EGFR/HER3雙抗和ADC2023/1/17華創(chuàng)證券醫(yī)藥團隊第一部分HER3是什么樣的靶點0102030405HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期HER3

ADC：三共數(shù)據(jù)優(yōu)異，百利有望更優(yōu)EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？EGFR家族蛋白證

券

研

究

報

告

EGFR是一類受體酪氨酸激酶家族蛋白，在正常和腫瘤細胞生物學中都發(fā)揮著作用。該家族包括四個高度同源的成員：HER1（ERBB1/EGFR）、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)，它們都由四部分組成：配體結(jié)合的細胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域和一個C端尾巴。┃EGFR家族蛋白和配體

該家族成員（除HER2外）通常通過細胞外配體結(jié)合而被激活。配體結(jié)合后，誘發(fā)構(gòu)象改變，然后在家族成員之間進行同源異構(gòu)或者家族成員之間的異源二聚體，最終導致細胞內(nèi)信號傳導級聯(lián)的激活細胞的反應(yīng)。相關(guān)信號通路的激活會導致細胞存活和增殖，因此，異常的EGFR家族信號傳導與致癌事件密切相關(guān)。

其中，EGFR和HER2兩個靶點都已經(jīng)成藥，在肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等領(lǐng)域中產(chǎn)生巨大的臨床和商業(yè)價值。資料：JanB.Vermorken,

Targeted

Therapy

in

Head&Neck3證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號CancerAnti-EGFRTreatment，華創(chuàng)證券HER3是EGFR家族中的“Under

Dog”證

券

研

究

報

告┃HER3蛋白作用機制

HER3是EGFR家族蛋白之一，與其他家族成員不同，HER3一般處于非激活狀態(tài)。

HER3有部分激酶活性，但相比EGFR活性弱~1000倍。

HER3無法形成同源二聚體，只能通過與EGFR或HER2形成異源二聚體從而激活下游的信號通路。

HER3在多種實體瘤中存在過表達。

HER3在免疫療法、EGFR或HER2靶向療法等耐藥機制中發(fā)揮作用。

在多種腫瘤中，靶向EGFR和HER2的抗體和TKI已經(jīng)成為標準療法。而由于HER3的激酶活性較低，HER3作為治療靶點長期以來一直被忽視。

近年來，由于HER3在腫瘤進展和耐藥性中的重要性，其逐漸成為人們關(guān)注的焦點。資料：Heidi

M.

Haikala,et

al.,

Thirty

years

ofHER3Frombasic4證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號biologytotherapeuticinterventions，華創(chuàng)證券HER3分布廣泛，一旦成藥價值巨大證

券

研

究

報

告

HER3在多種不同的實體瘤中均有過表達，包括非小細胞肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。

因此，一旦HER3靶點藥物成藥，就有望在多癌種中發(fā)揮廣譜治療效果，臨床和商業(yè)價值巨大。┃HER3在不同癌種中的表達水平乳腺癌EGFRm

NSCLC黑

乳

結(jié)

胃

前

腎

肺

食

膀

胰

肝

腎

宮

卵

子色

腺

直

腺

列

癌

癌

管

胱

腺

癌

透

頸

巢

宮素

癌

腸

癌

腺癌

癌

癌明

癌

癌

內(nèi)瘤癌癌細胞癌膜癌資料：第一三共官網(wǎng)，華創(chuàng)證券5證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號HER3療法研發(fā)難度大，至今未能成藥證

券

研

究

報

告

HER3的藥物研發(fā)難度極大，自1989年以來HER3已被發(fā)現(xiàn)超過30年，自2008年開始首款靶向HER3的療法進入臨床，至今仍無HER3靶向療法上市。198920072010首次發(fā)現(xiàn)ERBB3/HER31994HER3參與TKI耐藥機制HER3參與化療耐藥機制首次發(fā)現(xiàn)HER2/HER3二聚體2004HER3參與曲妥珠耐藥機制2009HER3參與IGFR耐藥機制1989200520102020200820102020EGFR/HER3進入I期2021HER3單抗MM-121及U3-雙抗MEHD7945A進入I期雙抗SI-B001EGFR/HER3ADC

BL-B01D1進入I期1287進入I期HER3

ADC

U3-1402進入注冊臨床20092016HER3雙抗MM-111進入I期HER3單抗U3-1287臨床終止HER3

ADC

U3-1402進入I期資料：第一三共官網(wǎng)，華創(chuàng)證券6證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號在研HER3靶向藥物證

券

研

究

報

告┃部分在研HER3靶向藥物

長時間以來，工業(yè)界靶向HER3的興趣一直存在，新的靶向HER3的機制也不斷被開發(fā)。

由于HER3激酶活性弱，因此靶向抗體成為開發(fā)HER3藥物的主要策略。

近年來，包括HER3靶向的ADC，雙特異抗體，蛋白酶體降解、反義寡聚物等新機制候選藥物陸續(xù)進入臨床階段。

迄今為止，這些藥物在臨床前模型中顯示出療效，但其臨床安全性和治療效果仍然需要III期臨床進一步驗證。資料：Heidi

M.

Haikala,et

al.,

Thirty

years

ofHER3Frombasic7證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號biologytotherapeuticinterventions，華創(chuàng)證券第二部分HER3是什么樣的靶點0102030405HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期HER3

ADC：三共數(shù)據(jù)優(yōu)異，百利有望更優(yōu)EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？HER3單抗：抑制HER3信號傳導，但療效不足

多款HER3單抗（Patritumab、Seribantumab）在臨床前和臨床早期階段取得了初步進展。

但多數(shù)HER3單抗開發(fā)已經(jīng)終止，主要原因是有效性不足。

即使通過biomarker，如HER3配體heregulin（NGR1）進行篩選后，應(yīng)答率仍然較低。┃HER3單抗機制資料：/patritumab-overview.htm，華創(chuàng)證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發(fā)送。本頁不構(gòu)成對任何產(chǎn)品的要約出售/購買、招攬或建議。關(guān)于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。9HER3單抗進展和臨床數(shù)據(jù)梳理證

券

研

究

報

告產(chǎn)品名研發(fā)公司適應(yīng)癥臨床進度初步數(shù)據(jù)III期臨床（終止）一線頭頸鱗癌：對照西妥昔單抗聯(lián)合化療mPFS

5.6vs

5.5

m二線NSCLC：聯(lián)合厄洛替尼對照單藥mPFS

1.9

vs

2.7

mPatritumabU3/第一三共HER2陽性乳腺癌,頭頸鱗癌,非小細胞肺癌II期臨床KTN3379Kolltan/MedImmuneElevation/Merrimack頭頸部鱗狀細胞癌頭頸鱗癌：CR:

7%;SD:50%（終止）二線NRG1融合陽性實體瘤：ORR

30%NSCLC：聯(lián)合多西他賽對照多西他賽mOS

7.9vs

8.4

mNSCLC：聯(lián)合厄洛替尼對照厄洛替尼

mOS

27.3

vs

40.3

wSeribantumabNRG1融合陽性實體瘤II期臨床HMBD-001ElgemtumabLumretuzumabHummingbirdMorphoSys/NovartisRoche實體瘤I/II期臨床/頭頸鱗癌、HER2過表達BC或GC：ORR

2%-8%一線NSCLC：聯(lián)合化療PR

25%/I/II期臨床（終止）乳腺癌,頭頸部鱗狀細胞癌,食管癌,胃癌乳腺癌,非小細胞肺癌I/II期臨床（終止）AV-203AVEO/BiogenGSK食管鱗狀細胞癌實體瘤I期臨床I期臨床（終止）GSK284933029例HER3陽性，1例PRI期臨床REGN1400SIBP-03Regeneron實體瘤實體瘤實體瘤/（終止）上海生物制品研究所I期臨床I期臨床/BarecetamabIsu

Abxis頭頸鱗癌：聯(lián)合西妥昔單抗ORR

36.36%資料：醫(yī)藥魔方，華創(chuàng)證券10證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號HER3單抗：Patritumab多項臨床失敗證

券

研

究

報

告

Patritumab早年由U3

Pharma研發(fā)，2008年被第一三共收購。

Patritumab在多個腫瘤的多項臨床試驗中遭遇了失敗。例如，頭頸鱗癌II期臨床試驗對比patritumab+西妥昔單抗+含鉑化療與安慰劑+西妥昔單抗+含鉑化療，試驗入組87例患者（43例patritumab，44例安慰劑）。結(jié)果顯示，patritumab組和安慰劑組取得了相似的中位PFS(5.6月

vs

5.5月)

，patritumab組中位OS略短于安慰劑組

(10.0月

vs

12.7月)。Patritumab組三級副作用高于西妥昔組

(84.1%

versus60.5%)。┃Patritumab頭頸鱗癌II期臨床試驗方案和PFS數(shù)據(jù)資料：Martin

DForster,et

al.,

Patritumab

or

placebo,withcetuximab

plusplatinumtherapyin

recurrent

ormetastatic

squamous

cellcarcinoma

ofthe

headand

neck:

Arandomised

phase

IIstudy，華創(chuàng)證券11證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號HER3單抗：Seribantumab在NGR1患者中展現(xiàn)療效證

券

研

究

報

告

Seribantumab是一種與HER3結(jié)合的全人源IgG2單抗，同時阻斷NRG配體的結(jié)合和配體依賴的HER3下游信號的激活。

早年由Merrimack推動的II期臨床研究中，seribantumab與紫杉醇或依西美坦聯(lián)合治療卵巢癌和乳腺癌沒有達到PFS和OS終點，僅在回顧性分析顯示NRG1高表達的患者組有生存優(yōu)勢。在依賴EGFR的腫瘤中，seribantumab和西妥昔單抗聯(lián)合使用、與伊立替康聯(lián)用效果有限。

近期，由Elevation推動seribantumab在較為罕見的NRG1融合實體瘤中顯示出確切的療效，截至2022年4月18日，12位患者接受Seribantumab

3g/qw治療，ORR為33%，2例CR（17%），DCR達到92%。安全性良好，最常見（≥20%）的治療相關(guān)不良事件是腹瀉、疲勞和皮疹，2位病人出現(xiàn)≥3級反應(yīng)。┃Seribantumab機制┃Seribantumab針對NGR1高表達患者初步數(shù)據(jù)資料：Elevation公司官網(wǎng)，華創(chuàng)證券12證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號第三部分HER3是什么樣的靶點0102030405HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期HER3

ADC：三共數(shù)據(jù)優(yōu)異，百利有望更優(yōu)EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？HER3雙抗：抑制多種EGFR家族蛋白，協(xié)同效應(yīng)增強療效證

券

研

究

報

告

由于腫瘤細胞中常常有多個EGFR家族蛋白上調(diào)或激活，因此通過雙抗藥物靶向多個EGFR家族蛋白靶點，能夠同時抑制多條信號通路，避免耐藥發(fā)生。全球靶向HER3的雙特異性抗體共有5種進入臨床階段，其中3款已終止研發(fā)。Genentech的EGFR×HER3雙抗Duligotuzumab在臨床II期研究中未觀察到相對于EGFR單抗更優(yōu)的療效，并且嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

當前進度最快的HER3雙抗療法是百利天恒研發(fā)的EGFR×HER3雙抗SI-B001，已進入III期臨床研究。在臨床前研究中，SI-B001相比Duligotuzumab表現(xiàn)出更優(yōu)的抗腫瘤活性，并有潛力克服EGFR靶向治療后因HER3引起的耐藥。藥品名稱SI-B001MM-111研發(fā)機構(gòu)百利天恒靶點適應(yīng)癥非小細胞肺癌/頭頸鱗癌/食管癌等實體瘤實體瘤臨床進度III期初步數(shù)據(jù)EGFR/HER3HER2/HER3EGFR/HER3Elevation/MerrimackRocheII期

（終止）II期

（終止）/二線CRC：對照西妥昔單抗聯(lián)合化療mOS

14.0vs13.1

m二線頭頸鱗癌：對照西妥昔單抗mOS

7.2vs

8.7?mDuligotuzumabIstiratumab頭頸鱗癌/結(jié)直腸癌MerrimackMerusHER3/IGF-1RHER2/HER3胰腺癌II期

（終止）II期一線胰腺癌：聯(lián)合化療對照化療mOS

8.9vs

11.7

m末線NRG1融合實體瘤：ORR

34%HER2陽性乳腺癌：ORR

27%HER2低表達乳腺癌：PR

5%ZenocutuzumabNRG1融合陽性實體瘤資料：醫(yī)藥魔方，華創(chuàng)證券14證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號HER2/HER3雙抗：Zeno治療NRG1融合實體瘤數(shù)據(jù)積極證

券

研

究

報

告

Zenocutuzumab

(MCLA-128，Zeno)是由Merus公司研發(fā)的靶向HER2/HER3的雙特異抗體。

Zeno采用DOCK

&BLOCK機制，首先通過HER2在腫瘤富集，然后結(jié)合HER3阻止NRG1融合從而抑制腫瘤生長。

在治療NRG1融合實體瘤的臨床I/II期試驗中，Zeno取得了34%的ORR和超過9個月的DoR。┃Zenocutuzumab機制┃Zenocutuzumab臨床II期試驗數(shù)據(jù)資料：Merus，華創(chuàng)證券15證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號HER3雙抗：Duligotuzumab對比西妥昔單抗失敗證

券

研

究

報

告

Duligotuzumab(MEDH7945A)是靶向EGFR和HER3的雙抗，由Genentech/Roch開發(fā)，采用Two-in-One策略構(gòu)建，對抗體的CDR區(qū)進行改造，使Fab能夠結(jié)合兩種不同的抗原，但是Fab同一時間只能結(jié)合EGFR或者HER3一種抗原而不能同時結(jié)合兩種。Duligotuzumab對huHER3和huEGFR的結(jié)合理論上可以阻礙EGFR/EGFR，EGFR/HER2，EGFR/HER3和HER2/HER3二聚體的形成，從而防止相關(guān)下游信號通路的激活，最終達到抑制腫瘤細胞生長的目的，另外，作為IgG1型的抗體，

Duligotuzumab具有ADCC效應(yīng)，理論上也可以通過該效應(yīng)對腫瘤細胞進行直接殺傷。

然而，Duligotuzumab在結(jié)直腸癌和頭頸癌的臨床II期研究中均未觀察到相對于西妥昔單抗更優(yōu)的療效，并且嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率更高。┃Duligotuzumab對比西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌II期PFS數(shù)據(jù)┃Duligotuzumab對比西妥昔單抗治療頭頸癌II期PFS數(shù)據(jù)資料：Andrew

G

Hill,

etal.,Phase

IIStudyofthe

DualEGFR/HER3Inhibitor

Duligotuzumab(MEHD7945A)

versusCetuximab

in

Combination

with

FOLFIRIinSecond-LineRASWild-Type

MetastaticColorectalCancer，Jér?me

Fayette,

et

al.,

RandomizedPhaseII

Studyof

Duligotuzumab(MEHD7945A)vs.Cetuximab

inSquamous

Cell

Carcinoma

ofthe

Headand

Neck(MEHGANStudy)，華創(chuàng)證券16證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號SI-B001與Duligotuzumab分子設(shè)計存在差異證

券

研

究

報

告DuligotuzumabSI-B001百利天恒2019年研發(fā)公司Roche進入臨床時間2010年雙抗開發(fā)平臺Two-in-oneSEBA通過工程化改造可變區(qū)和噬菌體展示技術(shù)，獲得識別兩種不同靶點的雙抗，具有正常IgG抗體的結(jié)構(gòu)一種雙特異性四價抗體，其包含具有一對重鏈和一對輕鏈的IgG，和連接到重鏈或輕鏈的C或N端的兩個scFv組分抗體設(shè)計ADCC效應(yīng)有有雙抗分子僅在靶向結(jié)合EGFR以后，才能有效結(jié)合HER3，從而富集并有效抑制同時表達EGFR/HER3的腫瘤細胞，而不結(jié)合或少結(jié)合、不抑制或少抑制正常組織中發(fā)揮正常功能的HER3靶點親和性兩個相同的Fab均能夠結(jié)合EGFR或HER3，針對HER3親和力更強可同時結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×

HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路能夠抑制EGFR或HER3傳導的信號通路，臨床前研究中效果與EGFR單抗+HER3單抗效果近似作用機制資料：百利天恒招股書，Gabriele

Schaefer

etal.,A

Two-in-OneAntibodyagainstHER317證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號and

EGFRHasSuperior

InhibitoryActivity

Compared

with

MonospecificAntibodies.，華創(chuàng)證券SI-B001：不同的結(jié)構(gòu)和親和力設(shè)計證

券

研

究

報

告

羅氏的Duligotuzumab采用two-in-one結(jié)構(gòu)，親和力的設(shè)計特點為：對HER3親和力更高（0.39nmol/L），對EGFR的親和力較低（1.9nmol/L）。而對照組西妥昔單抗對EGFR的親和力高達0.2nmol。研究者認為，Duligotuzumab較西妥昔單抗顯著低的EGFR親和力導致了其對HER3親和的治療效果沒有體現(xiàn)。而百利的SI-B001雙抗分子由自主的SEBA平臺開發(fā)，親和力的設(shè)計特點為：對HER3親和力低于EGFR，僅在靶向結(jié)合EGFR以后，才能有效結(jié)合HER3，從而富集并有效抑制同時表達EGFR/HER3的腫瘤細胞，而不結(jié)合或少結(jié)合、不抑制或少抑制正常組織中發(fā)揮正常功能的HER3。┃SI-B001結(jié)構(gòu)和作用機制資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券18證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號SI-B001：I期試驗展現(xiàn)積極療效和安全性證

券

研

究

報

告┃SI-B001臨床I期有效性和安全性數(shù)據(jù)

SI-B001的I期臨床研究共入組60例實體瘤患者，其中Ia期患者31例，Ib期患者29例。54例患者（Ia期患者26例，Ib期患者28例）為已經(jīng)歷PD-1(L1)單抗+含鉑化療或EGFR

TKI充分治療的末線患者。產(chǎn)品靶點SI-B001EGFR/HER3n=54DuligotuzumabEGFR/HER3n=66CetuximabEGFRn=390PatritumabHER3n=510可評估病例數(shù)CR00

54例已經(jīng)歷PD-1(L1)單抗+含鉑化療或EGFRTKI充分治療的可評估的末線晚期實體瘤患者中的ORR為5.56%，其中末線晚期非小細胞肺癌出現(xiàn)2例PR，在末線晚期頭頸鱗癌出現(xiàn)1例PR，DCR為42.59%，表現(xiàn)出初步積極療效。PR5.56%（3/54）37.04%（20/54）5.56%（3/54）42.59%（23/54）n=603.0%00有效性SD27.3%3.0%38.5%050.9%0ORRDCR30.3%n=6638.5%n=4053%18%-50.9%n=572%

由于EGFR和HER3在皮膚、胃腸道等器官上有較廣泛的分布，靶向EGFR或HER3的抗體藥物常導致皮疹、皮膚干燥等皮膚毒性反應(yīng)，以及惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道毒性反應(yīng)。SI-B001臨床I期研究中發(fā)生的皮膚毒性和胃腸道毒性概率較低，未發(fā)生藥物相關(guān)的患者事件，整體安全性良好。病例數(shù)皮疹/皮膚干燥惡心45.00%（27/60）5.00%（3/60）5.00%（3/60）5.00%（3/60）52%安全性17%11%4%嘔吐14%腹瀉32%15%12%資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券19證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號SI-B001：在多種PD-1/化療耐藥腫瘤中療效積極證

券

研

究

報

告

基于臨床I期的積極數(shù)據(jù)，SI-B001啟動6項臨床II期研究。

初步數(shù)據(jù)顯示，SI-B001在多種PD-1/化療耐藥腫瘤（肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌、食管鱗癌等）中顯示出了積極療效。┃SI-B001臨床II期初步數(shù)據(jù)適應(yīng)癥線數(shù)一線、二線及后線二線及后線末線給藥方案聯(lián)合奧西替尼聯(lián)合化療單藥入組進度入組14例患者，12例可評估入組52例患者，40例可評估/初步數(shù)據(jù)ORR25.0%DCR

91.7%TKI耐藥或不敏感的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型ALK野生型非小細胞肺癌結(jié)直腸癌等上皮腫瘤ORR32.5%DCR

82.5%/ORR27.3%DCR

72.7%復發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌二線及后線單藥11例可評估ORR61.5%DCR

92.3%復發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌復發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌二線及后線二線及后線聯(lián)合化療聯(lián)合化療入組27例，13例聯(lián)合紫杉醇可評估入組22例，21例可評估高劑量組ORR45.4%，DCR

90.9%資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券20證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號SI-B001：PD-1耐藥NSCLC療效優(yōu)異，已經(jīng)啟動III期臨床證

券

研

究

報

告

在臨床II期研究中，共招募了52例局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型ALK野生型非小細胞肺癌患者，其中40例可評估的、經(jīng)歷含PD-1（L1）單抗治療失敗的非小細胞肺癌患者ORR為32.50%，DCR為80.00%。其中III期臨床試驗擬選用劑量組中前線僅經(jīng)PD-1/PD-L1單/雙抗聯(lián)合含鉑化療±貝伐珠單抗治療的、無驅(qū)動基因的非小細胞肺癌患者共15例，ORR為53.33%，DCR為80.00%，均優(yōu)于指南推薦的多西他賽歷史數(shù)據(jù)。

基于優(yōu)異的II試驗數(shù)據(jù)，百利天恒已經(jīng)啟動了SI-B001治療PD1+化療進展后二線III期臨床試驗。┃SI-B001治療PD-1耐藥NSCLC數(shù)據(jù)SI-B001+多西他賽（無驅(qū)動基因變異組）項目SI-B001+多西他賽多西他賽AK112+化療AK104+多西他賽AK104+AK109±多西他賽靶點EGFR/HER3II期EGFR/HER3II期/PD-1/VEGFII期PD-1/CTLA-1PD-1/CTLA-1;VEGFR2臨床進度/Ib/II期Ib/II期可評估病例數(shù)n=40n=15n=103N=20//PD-1聯(lián)合鉑類化療±貝伐珠單抗患者基線PD-1經(jīng)治PD-1聯(lián)合鉑類化療失敗PD-1聯(lián)合鉑類雙藥化療失敗PD-1經(jīng)治PD-1經(jīng)治經(jīng)治，無驅(qū)動基因變異ORRDCR32.50%(13/40)82.50%(33/40)6.953.33%(8/15)80.00%(12/15)N.A.5.83%(6/103)48.54%(50/103)3.140%80%6.6//////mPFS（月）資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券21證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號SI-B001：頭頸癌和食管癌二線治療顯著優(yōu)于化療證

券

研

究

報

告

頭頸鱗癌和食管鱗癌均為難治性腫瘤，一線方案均為PD-1單抗+化療，二線方案為化療，生存期較短。

SI-B001聯(lián)合紫杉醇治療頭頸鱗癌二線取得了61.54%的ORR，顯著高于紫杉醇單藥的雙位數(shù)ORR水平。

SI-B001聯(lián)合伊立替康治療食管鱗癌二線高劑量組取得了45.45%的ORR，顯著高于伊立替康單藥的雙位數(shù)ORR水平。

預(yù)計這兩個適應(yīng)癥有望在接下來進入到臨床III期階段。┃SI-B001治療頭頸鱗癌II期試驗數(shù)據(jù)┃SI-B001治療食管鱗癌II期試驗數(shù)據(jù)資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券22證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號SI-B001：泛瘤種適應(yīng)癥有望加速擴展，潛力巨大證

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告

十多種上皮腫瘤存在EGFR/HER3高表達。

這些腫瘤絕大多數(shù)一線療法為PD-1/L1+化療方案，進展后二線療法為化療。

EGFR/HER3雙抗+化療有可能全面取代化療單藥成為泛瘤種二線治療新標準。全球臨床和商業(yè)價值巨大。

雙抗的優(yōu)勢是可以靈活聯(lián)合化療方案，不同腫瘤選擇相應(yīng)的敏感化療進行聯(lián)用，取得最大的治療效果。資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券23證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號第四部分HER3是什么樣的靶點0102030405HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期HER3

ADC：三共數(shù)據(jù)優(yōu)異，百利有望更優(yōu)EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？HER3

ADC：HER3抗體內(nèi)化速度快，利于研發(fā)ADC藥物證

券

研

究

報

告

HER3單抗內(nèi)化的速度極快。對比HER2和EGFR單抗，Patritumab導致的HER3內(nèi)化發(fā)生迅速，1小時即達到近70%，且內(nèi)化比例遠高于曲妥珠或帕妥珠單抗導致的HER2內(nèi)化程度，或者西妥昔單抗導致的EGFR內(nèi)化程度。

基于HER3內(nèi)化迅速的特點，該靶點在開發(fā)ADC藥物上具備優(yōu)勢。目前共有兩款HER3

ADC藥物處于臨床階段，進度最快的是第一三共研發(fā)的U3-1042，已開展臨床III期研究；另一款為百利天恒研發(fā)的EGFR×HER3雙抗ADC

BL-B01D1。┃HER3、HER2、EGFR單抗內(nèi)化速度┃HER3

ADC進度藥品U3-1042BL-B01D1公司靶點第一三共百利天恒HER3

ADCEGFR/HER3ADC非小細胞肺癌三陰性乳腺癌結(jié)直腸癌等非小細胞肺癌鼻咽癌頭頸鱗癌等適應(yīng)癥臨床進度資料III期臨床I期臨床：第一三共官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，華創(chuàng)證券25證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號U3-1402：采用與DS-8201相同毒素和連接子設(shè)計的HER3

ADC證

券

研

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報

告┃U3-1402分子設(shè)計

基于此前終止的HER3單抗Patritumab，第一三共開發(fā)了HER3ADC藥物U3-1402（Patritumab

Deruxtecan,

HER3-DXd)

，2016年開展臨床I期研究。

U-1402采用和DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割連接子，能夠在腫瘤細胞中被選擇性切割，強效且降低了全身性毒性，并具有旁觀者效應(yīng)。

目前U3-1402已經(jīng)進入臨床III期階段，并獲得FDA授予的突破性療法資格認定，用于治療3L+

EGFR突變的非小細胞肺癌。資料：第一三共官網(wǎng)，華創(chuàng)證券26證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號U3-1402：進度最快的HER3

ADC藥物證

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告

第一三共針對HER3

ADC的開發(fā)策略分為三步：1）EGFRmNSCLC：??單藥用于EGFR

TKI耐藥患者，已在3L及后線患者中開展單藥單臂注冊II期研究，以及在2L患者中與化療的對照III期研究；聯(lián)合EGFR

TKI奧希替尼用于早線治療，目前處于臨床Ib期。

2）乳腺癌：單藥或聯(lián)合療法用于HER3表達的乳腺癌，目前單藥療法的臨床I/II期研究正在進行。3）非EGFRmNSCLC及其他HER3表達的腫瘤。┃U3-1402臨床試驗進度資料：第一三共官網(wǎng)，華創(chuàng)證券27證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號U3-1402：治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者數(shù)據(jù)積極證

券

研

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ASCO

2021年會上，第一三共公布了U3-1402的臨床I期數(shù)據(jù)。該臨床研究招募了EGFR突變并且在前線EGFR

TKI及含鉑化療后進展的NSCLC患者。入組患者經(jīng)歷過中位線數(shù)為4的前線全身性治療，其中經(jīng)歷過TKI治療占比100%，奧希替尼86%，鉑類化療91%，免疫治療40%。┃U3-1402臨床I期設(shè)計資料：第一三共官網(wǎng)，華創(chuàng)證券28證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號U3-1402：治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者數(shù)據(jù)積極證

券

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在接受RP2D劑量5.6mg/kg的57例患者中，ORR達到39%，DCR72%，中位PFS

8.2個月。其中有44例患者接受過奧希替尼及含鉑化療后進展，ORR

39%，DCR68%，中位PFS

8.2個月，初步數(shù)據(jù)積極。

安全性方面，57例患者中TEAE發(fā)生率為100%，其中三級及以上的TEAE發(fā)生率74%。治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為5%，且沒有一例為4/5級。未發(fā)生治療相關(guān)的。┃U3-1402臨床I期試驗數(shù)據(jù)資料：第一三共官網(wǎng)，華創(chuàng)證券29證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號BL-B01D1：全球首創(chuàng)EGFR/HER3雙抗ADC證

券

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告

BL-B01D1是百利天恒研發(fā)的全球首創(chuàng)的EGFR/HER3雙抗ADC藥物，也是唯一一款進入臨床階段的EGFR/HER3雙抗ADC。BL-B01D1的彈頭是公司的EGFR/HER3雙抗SI-B001，采用具有專利的Ac接頭-延伸單元-釋放單元的連接子、和新型喜樹堿毒素Ed-04，DAR為8，具有旁觀者效應(yīng)。

目前公司正在開展BL-B01D1臨床I期劑量爬坡階段的研究，截至2022年11月30日已累積入組164人，其中鼻咽癌24人，頭頸鱗癌13例，非小細胞肺癌87例，小細胞肺癌6例，乳腺癌7例，食管癌2例，胃癌3例，膽胰腫瘤4例，結(jié)直腸癌患者14例，尿路上皮癌4例。臨床用藥安全性較好，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的患者。┃BL-B01D1分子設(shè)計┃BL-B01D1臨床I期進展適應(yīng)癥非小細胞肺癌鼻咽癌入組人數(shù)872414137結(jié)直腸癌頭頸鱗癌乳腺癌小細胞肺癌膽胰64尿路上皮癌胃癌43食管癌2總計164資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券30證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號BL-B01D1：臨床前研究顯示出色的活性和穩(wěn)定性證

券

研

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告

在人胰腺癌小鼠體內(nèi)試驗中，BL-B01D1在低劑量（10mg/kg,90.08%vs62.00%）和高劑量（20mg/kg,95.12%vs72.00%）下，均比相同分子數(shù)量的第一三共的U3-1402（自制HER3

ADC藥物）腫瘤抑制率更優(yōu)。

在不同劑量下，BL-B01D1均表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。┃BL-B01D1在NCI-H1975小鼠移植瘤上的體內(nèi)藥效試驗┃BL-B01D1在BxPC小鼠移植瘤上的體內(nèi)藥效試驗資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券31證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號BL-B01D1：治療末線EGFR+NSCLC患者療效更優(yōu)證

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Ib期數(shù)據(jù)顯示，在安全性較好的有效劑量組，共有31例可評估的非小細胞肺癌3線患者，ORR為61.29%（19/31），DCR為90.32%（28/31）；其中16例EGFR突變患者的ORR為87.50%（14/16），DCR為93.75%（15/16）。

與第一三共的HER3或TROP2單靶點ADC非頭對頭對比，BL-B01D1在末線非小細胞肺癌患者中表現(xiàn)出潛在更優(yōu)的療效。

EGFR和HER3在多種實體瘤中的廣泛表達也使得該藥物未來有望應(yīng)用于泛腫瘤治療。┃BL-B01D1肺癌數(shù)據(jù)對比藥物靶點BL-B01D1EGFR×HER3全部BL-B01D1EGFR×HER3EGFR突變3U3-1402HER3EGFR突變5DS-1062TROP2全部3DS-1062TROP2患者突變類型中位治療線數(shù)人數(shù)EGFR(85%)等突變382%患者≥3311657693435%76%/ORR61.29%90.32%N.A87.50%93.75%N.A39%26%70%6.9DCR72%mPFS8.2資料：百利天恒招股書，華創(chuàng)證券32證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號第五部分HER3是什么樣的靶點0102030405HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期HER3

ADC：三共數(shù)據(jù)優(yōu)異，百利有望更優(yōu)EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？非小細胞肺癌耐藥患者存在巨大未滿足的臨床需求證

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根據(jù)目前肺癌診療指南，晚期非小細胞肺癌耐藥患者仍缺乏有效的治療手段：??EGFR突變的非小細胞肺癌患者一線二線用藥首選是EGFR

TKI，然而患者終會發(fā)生耐藥，三線及后線仍無標準療法。無驅(qū)動基因突變的非小細胞肺癌一線標準治療為PD-1聯(lián)合含鉑化療，二線使用多西他賽ORR低于10%，缺乏有效的治療手段。┃中國肺癌流行病學數(shù)據(jù)和突變比例患者分類一線二線三線？EGFR突變（40%）EGFRTKITKI或全身性治療ALK重排（5-7%）ROS重排克唑替尼、阿來替尼、賽瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼等克唑替尼、含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗肺癌（年新增80萬人）

AGA↓RET融合化療化療普拉替尼賽沃替尼？？？？非小細胞肺癌（85%，68萬人）MET

ex14跳變BRAFV600突變達拉非尼聯(lián)合曲美替尼PD-1+含鉑化療nonAGA（~40%）多西他賽資料：CSCO肺癌診療指南，華創(chuàng)證券34證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號僅EGFR+非小細胞肺癌市場有望達到50億美元證

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2021年，國內(nèi)EGFR

TKI銷售額約為127億元，其中占比最高的奧希替尼銷售額達到68億元。

根據(jù)阿斯利康財報，2021年奧希替尼全球銷售額已達50億美元，2022年前三季度銷售額為41億美元。

三代EGFR-TKI耐藥后，缺乏靶向治療藥物，未滿足臨床需求預(yù)計在50億美元水平。┃EGFRTKI國內(nèi)銷售額（億元）┃奧希替尼全球銷售額（億美元）6050403020100140奧希替尼阿美替尼阿法替尼厄洛替尼?？颂婺峒翘婺岱捞婺徇_克替尼127.1950.15120100806040200107.89103.4342.3841.0278.5431.8957.3818.6035.7720179.5520182019202020212022Q1-3201720182019202020212022Q1-3資料：中康開思數(shù)據(jù)庫，阿斯利康年報，華創(chuàng)證券35證監(jiān)會審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號：證監(jiān)許可（2009）1210

號無驅(qū)動基因非小細胞肺癌市場有望達到50億美元證

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┃無驅(qū)動基因突變的非小細胞肺癌占整體約40%，全球每年新發(fā)人數(shù)75萬人。這群患者的一線標準治療為PD-1+化療，二線多西他賽療效有限，ORR僅為6%，缺乏有效的治療手段。頭頸鱗癌患者在一線PD-1+含鉑化療失敗后，二線接受紫杉醇治療ORR為14%；食管鱗癌患者