前章回顧掌握緩(控)釋制劑的概念和特點(diǎn)。掌握緩(控)釋制劑的釋藥原理及方法。掌握緩(控)釋制劑的處方設(shè)計(jì)2023/10/3012阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。A骨架型材料、B包衣膜材料和C增粘劑釋藥原理主要有：溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換。滲透泵和膜控型的特點(diǎn)及處方設(shè)計(jì)3制劑新技術(shù)靶向技術(shù)透皮技術(shù)緩控遲釋技術(shù)包合技術(shù)固體分散技術(shù)微囊化技術(shù)制劑新技術(shù)……4癌癥治療主要手段——化療缺陷：用量大，缺乏專一性，對(duì)正常組織毒副作用強(qiáng)易產(chǎn)生多重耐藥性和變態(tài)反應(yīng)藥物外滲引起皮膚或血管腐蝕化療后會(huì)引起惡心、嘔吐和腹瀉；脫發(fā)；腎功能紊亂2023/10/305靶向制劑2023/10/306【案例】吉非替尼片吉非替尼（易瑞沙）是一種口服的分子靶向治療藥物，用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。75–80%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期，不適合手術(shù)和放療。非小細(xì)胞肺癌化療選擇有限，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物機(jī)制不同，療效及耐受性好的藥物成為臨床需求。靶向治療的發(fā)明滿足了這一臨床需求,而吉非替尼為該類藥物的代表。2023/10/307第二十章

靶向制劑2023/10/308本章要求 掌握靶向制劑的含義、作用特點(diǎn)。掌握靶向制劑的分類及作用機(jī)制熟悉靶向制劑制劑設(shè)計(jì)思路了解質(zhì)量評(píng)價(jià)。2023/10/309第一節(jié)概述第二節(jié)體內(nèi)作用機(jī)制及分類第三節(jié)主動(dòng)靶向制劑第四節(jié)靶向制劑優(yōu)化第五節(jié)靶向制劑評(píng)價(jià)2023/10/3010第一節(jié)概述德國(guó)病理和免疫學(xué)家EhrlichP在1906年提出。靶向制劑最初意指狹義的抗癌制劑，隨著研究的逐步深入，研究領(lǐng)域不斷拓寬，從給藥途徑、靶向的專一性和持效性等方面均有突破性進(jìn)展，故還應(yīng)廣義地包括所有具靶向性的藥物制劑。靶向制劑targeteddrugdeliverysystem，TDDS

：

指運(yùn)用載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。1、靶向制劑概念2023/10/3011靶向給藥系統(tǒng)

(TargetingDrugDeliverySystem,TDDS)

藥物特定靶向區(qū)域

選擇性濃集定位于靶器官靶組織靶細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)載體局部或全身血液循環(huán)2023/10/3012靶向給藥優(yōu)勢(shì)組成：藥物+載體+導(dǎo)向“神奇子彈”優(yōu)勢(shì)：藥劑用量少，毒副作用低；藥效持續(xù)，長(zhǎng)時(shí)間保持靶目標(biāo)的有效藥物濃度2023/10/3013靶向制劑理想的靶向制劑應(yīng)具備的三大要素：定位濃集、控制釋藥、無(wú)毒可生物降解1、被動(dòng)靶向制劑：微粒吞噬（生理特征，RES效應(yīng)）2、主動(dòng)靶向制劑：表面修飾（單抗定位）3、物理化學(xué)靶向：磁性、熱和pH敏感、栓塞性微球等基本分類：2023/10/3014基礎(chǔ)腫瘤生物學(xué)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,平均每十萬(wàn)個(gè)靜脈注射的單克隆抗體中,只有1-10

個(gè)能到達(dá)靶標(biāo)。在腫瘤成像技術(shù)中造影劑也存在類似的限制。納米粒子表面具有高度的可修飾性,使用納米粒子靶向輸藥將大大改進(jìn)對(duì)腫瘤及其他疾病的治療手段。靶向定位能力必要性及可行性？2023/10/3015使藥物具有藥理活性的專一性增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性減少劑量提高藥物制劑的生物利用度。2、靶向制劑的作用特點(diǎn)2023/10/3016(一)靶向制劑的分類1、按載體的不同脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等；2、按給藥途徑的不同口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等；3、按靶向部位的不同肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等。第二節(jié)作用機(jī)制及分類2023/10/30174、藥物的靶向從達(dá)到的部位可分為3級(jí)：第一級(jí)：到達(dá)特定的靶器官第二級(jí)：到達(dá)特定的細(xì)胞第三級(jí)：細(xì)胞內(nèi)的特定部位2023/10/3018(1)被動(dòng)靶向制劑(passivetagetingpreparation)即自然靶向制劑，通常粒徑在2.5~10μm時(shí)，大部分積集在巨噬細(xì)胞；小于7μm時(shí)，一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝??；200~400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過(guò)的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。5、從方法上分類靶向制劑可大體分為被動(dòng)、主動(dòng)、物理化學(xué)靶向制劑2023/10/302023/10/3019單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)微粒的攝取主要由微粒吸附血液中的調(diào)理素(opsonin，包括IgG、補(bǔ)體C3b或纖維結(jié)合素fibronectin)和巨噬細(xì)胞上有關(guān)受體完成的：吸附調(diào)理素的微粒粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過(guò)內(nèi)在的生化作用(內(nèi)吞、融合等)被巨噬細(xì)胞攝取。被動(dòng)靶向制劑的載體：

乳劑(有淋巴親和性)、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale，包括納米囊nanocapsule和納米球nanosphere，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn))等。2023/10/3020大分子和顆粒進(jìn)入和排出細(xì)胞胞飲吞噬2023/10/3021a：特異性載藥脂質(zhì)體；b：非特異性載藥脂質(zhì)體；c：在細(xì)胞質(zhì)釋放藥物；d：吸附到細(xì)胞表面，破壞細(xì)胞膜組件，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)釋放藥物；e：與細(xì)胞膜進(jìn)行脂質(zhì)轉(zhuǎn)換，釋放藥物；f：特異性與非特異性胞吞；g：胞吞后，通過(guò)內(nèi)含體進(jìn)入溶酶體釋放藥物；h：胞吞后，內(nèi)含體破裂，釋放藥物脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用TorchilinVP.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatureReviewsDrugDiscovery,2005(4):145–60.22主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物。如果微粒要通過(guò)主動(dòng)靶向到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管(直徑4~7μm)截留，通常粒徑不應(yīng)大于4μm。(2)主動(dòng)靶向制劑(activetargetingpreparation)2023/10/302023/10/3023主動(dòng)靶向制劑包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類制劑。修飾的藥物載體：修飾脂質(zhì)體[免疫脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulatingliposome)、糖基修飾脂質(zhì)體]、修飾納米球(PEG修飾納米球、免疫納米球)、修飾微乳、修飾微球等。2023/10/3024前體藥物：

抗癌藥(制成磷酸酯或酰胺類前體藥物)、腦部靶向(增加脂溶性)、結(jié)腸靶向等。藥物大分子復(fù)合物：藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向研究。2023/10/3025物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。物理化學(xué)靶向制劑：

磁導(dǎo)向制劑(磁性微球、磁性納米囊)、

熱敏感制劑(熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體)、pH敏感制劑(pH敏感脂質(zhì)體、pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng))、

栓塞靶向制劑等。(3)物理化學(xué)靶向制劑(physicalandchemicaltargetingpreparation)2023/10/3026

利用藥物載體的磁性特點(diǎn)，在外加磁場(chǎng)的作用下，磁性納米載體將富集在病變部位，進(jìn)行靶向給藥。磁導(dǎo)向2023/10/3027優(yōu)點(diǎn)：具有無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)、靶向性強(qiáng)、生物相容性好、治療效果好。將納米磁性材料的熱效應(yīng)與藥物靶向傳導(dǎo)控釋相結(jié)合，局部升溫后可提高癌變組織管壁通透性，增強(qiáng)藥物的吸收應(yīng)用：

可用于疾病診斷和治療中的多個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)癌癥的早期診斷與治療有著重要的意義磁性納米材料應(yīng)用前景2023/10/3028利用腫瘤間質(zhì)液pH值比周圍正常組織顯著低的特點(diǎn)設(shè)計(jì)。采用pH敏感類脂為類脂質(zhì)膜，在低pH環(huán)境中結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致加速釋藥；如：N-十六酰-L-高半胱氨酸（PHC）：pH不同，該類脂存在兩種平衡構(gòu)型：pH降低時(shí)，形成閉合的環(huán)式，破壞了脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，膜通透性增加，藥物釋放

pH敏感靶向制劑2023/10/3029小結(jié)：靶向制劑按作用機(jī)制分類被動(dòng)靶向制劑：脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米粒主動(dòng)靶向制劑：修飾的藥物載體（修飾的脂質(zhì)體、微乳、微球、納米囊、納米球）和前體藥物制劑等。物理化學(xué)靶向制劑：磁性靶向制劑：藥物中加入磁性材料制成。熱敏感靶向制劑：加入對(duì)溫度較為敏感的載體材料制備。pH敏感靶向制劑：使用對(duì)pH敏感的載體材料制備，使其在體內(nèi)特定pH的靶區(qū)釋放藥物。栓塞性微球制劑：阻斷靶區(qū)的血液供應(yīng)，又在靶區(qū)釋放藥物，從而起到栓塞和靶向化療的雙重作用。2023/10/30302023/10/3031二、靶向制劑的載體1大分子連接物(macromolecularconjugates)指藥物與大分子載體共價(jià)連接。常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人血清白蛋白、單抗等。

2Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticle

blockcopolymermicelle嵌段共聚物膠團(tuán)dendrimer（樹突體）2023/10/3032Macromolecularconjugates2023/10/30331大分子連接物(macromolecularconjugates)2Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticle

blockcopolymermicelle嵌段共聚物膠團(tuán)dendrimer（樹突體）2023/10/30342023/10/3035Microparticlesdrugdelieveysystems微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護(hù)藥物避免酶的降解。由于不需共價(jià)連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。

2023/10/3036

脂質(zhì)體脂質(zhì)體（liposomes）是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。

2023/10/3037聚合物納米粒（polymericnanoparticle）由各種生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒徑在10－1000nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。聚合物納米粒2023/10/3038是球形、納米化的兩親性共聚物的超分子裝載體，粒徑10－100nm。膠團(tuán)中心可包裹疏水藥物，其親水性外殼可使膠團(tuán)分散于水中。

嵌段共聚物膠團(tuán)（blockcopolymermicelle）2023/10/3039樹突體（Dendrimer）是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是合成的多分枝的單分散性大分子。當(dāng)其分子量增加到一定程度時(shí)可形成球狀，其中心空穴可包裹藥物，其外殼的多分枝可作為主動(dòng)靶向因子的連接點(diǎn)。

樹突體2023/10/3040樹突體樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價(jià)連接的位點(diǎn)，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應(yīng)用。

2023/10/3041第三節(jié)主動(dòng)靶向制劑修飾的藥物載體：前體藥物修飾的脂質(zhì)體、微乳、微球、納米囊、納米球）藥物大分子復(fù)合物一、修飾的藥物載體(一)修飾的脂質(zhì)體1、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulatingliposomes)脂質(zhì)體表面經(jīng)適當(dāng)修飾后，可以避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，延長(zhǎng)在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時(shí)間。如PEG修飾的脂質(zhì)體2023/10/30422023/10/30432、免疫脂質(zhì)體在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，使其具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平上的識(shí)別能力，提高脂質(zhì)體的專一靶向性。3、糖基修飾脂質(zhì)體不同的糖基結(jié)合在脂質(zhì)體表面，到體內(nèi)可產(chǎn)生不同的分布。如帶有半乳糖殘基時(shí)，可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所攝取；帶有半甘糖殘基時(shí)，可被K細(xì)胞所攝?。粠в邪被事短茄苌飼r(shí)，能集中分布在肺內(nèi)。2023/10/3044(二)修飾的納米乳如布洛芬鋅微乳以磷脂和poloxamer388分別作乳化劑，豆油為油相，二者粒徑無(wú)差，靜注相同劑量時(shí)，前者在循環(huán)系統(tǒng)中很快消失，并主要分布在肝、脾、肺。而后者由于poloxamer388的親水性使微乳表面性質(zhì)改變，在循環(huán)系統(tǒng)中維持時(shí)間長(zhǎng)，藥物在炎癥部位的濃度較前者高7倍。(三)修飾的微球免疫微球系用聚合物將抗原或抗體吸附或交連形成的微球。2023/10/3045(四)修飾的納米球1、PEG修飾的納米球用雙嵌斷PLA/PGA共聚物與PEG(分子量350~20000)以液中干燥法制備的納米球。2、免疫納米球單抗與藥物納米球結(jié)合通過(guò)靜脈注射，可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。2023/10/3046

用PEG等親水性材料修飾的藥物載體在普通納米粒表面通過(guò)物理吸附或共價(jià)結(jié)合一層或多層親水性聚合物,可避開巨噬細(xì)胞吞噬,延長(zhǎng)在血液中循環(huán)時(shí)間。可以降低吞噬，延長(zhǎng)滯留時(shí)間,靶向其他組織器官。隱形(stealth)：是指納米粒在進(jìn)入體循環(huán)后,可以避開肝臟等ＲＥＳ系統(tǒng)的攝取,而轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)中長(zhǎng)時(shí)間存在或轉(zhuǎn)運(yùn)至其它組織或器官。

避開巨噬細(xì)胞吞噬“隱形”納米粒（stealthnanoparticles）

2023/10/3047單克隆抗體免疫微粒：結(jié)合單克隆抗體(MCAb)后，可使微粒對(duì)細(xì)胞表面的抗原決定簇有靶向作用。如用抗T淋巴細(xì)胞的MCAb共價(jià)結(jié)合到聚甲基丙烯酸酯納米球上，再與血單核細(xì)胞溫育，發(fā)現(xiàn)可與T淋巴細(xì)胞結(jié)合，所有對(duì)照組均為陰性。結(jié)合細(xì)胞特異性抗體2023/10/3048前體藥物(prodrug)：活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。

前藥再生成母體藥物的基本條件：靶部位有足夠量的酶，能產(chǎn)生足夠量活性物質(zhì)前藥能與藥物受體充分接近產(chǎn)生的活性藥物能在靶部位滯留二、前體藥物2023/10/30491、抗癌藥前體藥物

癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含較高濃度的磷酸酯酶和酰胺酶

---可將藥物制成磷酸酯或酰胺類前藥2、肝癌靶向基因治療體內(nèi)基因治療的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是靶向問(wèn)題。肝癌基因治療中常使用某些“自殺基因”，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物可將無(wú)毒的藥物前體轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒藥物，產(chǎn)生對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷作用。2023/10/3050將“自殺基因”應(yīng)用于體內(nèi)時(shí)，必須考慮的一個(gè)問(wèn)題是“自殺基因”只在肝癌細(xì)胞特異性表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)。應(yīng)用肝癌特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列(如白蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列、AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列、白蛋白和甲胎蛋白聯(lián)合轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列)調(diào)控目的基因向肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)，必須選擇良好的載體，目前此類載體有：腺病毒相關(guān)載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體。2023/10/30513、腦靶向藥質(zhì)體血腦屏障(BBB)的存在，使很多藥物不能進(jìn)入腦部，限制了腦部疾病的藥物治療。一種具有BBB透過(guò)性特殊功能的藥質(zhì)體(pharmacosomes，PS)作為腦靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)想。首先通過(guò)化學(xué)合成的方法在藥物分子中引入烷烴鏈，然后再用物理化學(xué)方法將這種交聯(lián)了烷烴鏈的藥物分子制備成納米囊。2023/10/3052利用烷烴鏈的引入使分子親脂性大大提高，以及PS具有的柔性膜結(jié)構(gòu)，可彈性變形“擠入”BBB，從而在靜脈給藥后達(dá)到腦靶向給藥的目的。與普通的納米粒、脂質(zhì)體和固體類脂納米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)不同，PS中藥物既為活性成分又充當(dāng)藥物載體，因而具有獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)：①避免了一般納米粒載體材料或其降解產(chǎn)物的毒性；②可解決一般納米粒，SLN和LP載藥量低的難題。2023/10/3053PS變形“擠入”BBB示意圖

藥質(zhì)體(pharmacosomes，PS)2023/10/3054藥物大分子復(fù)合物系指藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于研究腫瘤靶向的研究。EPR效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect)：腫瘤血管對(duì)大分子物質(zhì)的滲透性增加，以致大分子物質(zhì)滯留并蓄積于腫瘤組織的量增加。三、藥物大分子復(fù)合物2023/10/3055例：低密度脂蛋白(LDL)---抗癌藥物靶向新載體

LDL是存在于哺乳動(dòng)物血漿中的脂蛋白，LDL受體活性及數(shù)量在一些癌細(xì)胞中高出正常細(xì)胞20倍以上。可作為一種特異性受體載體及抗癌藥物靶向新載體,將藥物釋放到靶細(xì)胞。特點(diǎn)：LDL是內(nèi)源性脂蛋白,可避免在體循環(huán)中被迅速清除可克服一般載體靶向性差、不良反應(yīng)大2023/10/3056例：葉酸受體介導(dǎo)主動(dòng)靶向

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細(xì)胞.

葉酸：靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤藥物的載體。阿霉素DOX葉酸FA葉酸受體FR2023/10/3057藥物組成采用馬來(lái)酰化普魯蘭多糖(MaleilatedPullulan;MP)為聚合物主鏈,通過(guò)酰胺鍵接合阿霉素(Doxorubicin;DOX),改善其溶解性能,再通過(guò)鍵合葉酸(FolicAcid;FA)提高聚合物藥物的主動(dòng)靶向性,進(jìn)一步采用透析法制備得到納米粒。2023/10/3058作用機(jī)制2023/10/3059第四節(jié)結(jié)構(gòu)及優(yōu)化TDDS發(fā)展趨勢(shì)：正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由TDDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過(guò)程研究發(fā)展；由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。2023/10/3060一、靶向功能靶向功能基團(tuán)是決定性因素。如藥物-抗體復(fù)合物（ADC）：將藥物通過(guò)與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前TDDS的重要研究思路。顆粒給藥靶向制劑：2023/10/3061免疫脂質(zhì)體

ImmunologicalLiposome2023/10/3062drugcontainingimmunoliposomenoimmunospecificbindingtargetcellnon-targetcell2023/10/3063IMMUNOLIPOSOMES腫瘤細(xì)胞靶向

結(jié)合?內(nèi)化?高載藥量結(jié)構(gòu)穩(wěn)定長(zhǎng)循環(huán)

無(wú)免疫原性?Bystanderkilling+2023/10/3064Figure7lysosomeendosomenucleus旁路效應(yīng)2023/10/3065可以應(yīng)用的介導(dǎo)配基抗體——抗原：B-淋巴瘤細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)抗原決定簇（CD19）與抗體CC52葉酸——腫瘤葉酸受體細(xì)胞甘草次酸——肝腫瘤甘草次酸受體細(xì)胞運(yùn)鐵蛋白——腫瘤細(xì)胞運(yùn)鐵蛋白受體腸道血管活性肽（VIP）——腫瘤細(xì)胞VIP受體半乳糖苷脂——肝腫瘤細(xì)胞半乳糖受體2023/10/3066二、載藥和釋藥功能優(yōu)化1殼聚糖衍生物膠束及其制劑

β-(1→4)-2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖2023/10/3067殼聚糖的改性

化學(xué)改性殼聚糖O-磺酸基-N-辛基-殼聚糖

水

大分子膠束

難溶性藥物

難溶性藥物增溶2023/10/3068O-磺酸基-N-辛基殼聚糖2023/10/3069CMC：0.45mg/ml（芘熒光探針?lè)ǎ?023/10/3070載藥工藝選擇紫杉醇水溶解度(<1ug/ml)直接攪拌法0.064mg/ml

溶劑揮發(fā)法0.102mg/ml

混合溶劑法0.044mg/ml綜合法2.0mg/ml，增加2000倍以上

2023/10/3071殼聚糖衍生物-紫杉醇膠束的制備工藝

殼聚糖載體載體水溶液

+

TaxolTaxol醇溶液

凍干制劑上清液水乙醇

透析離心過(guò)濾冷凍干燥混合2023/10/3072載藥膠束的性質(zhì)載藥量：25%-50％（HPLC

法）包封率：>90%(凍干品）穩(wěn)定性：4℃儲(chǔ)藏穩(wěn)定，24個(gè)月藥物含量、包封率，膠束粒徑不變,無(wú)泄漏。2023/10/3073

blankmicelle(×200000)taxolloadedmicelle(×500000)粒徑：50-300nm（激光散射法、TEM）2023/10/3074釋放度：穩(wěn)定釋藥，無(wú)突釋現(xiàn)象，220h釋放完全。

Taxol對(duì)照組：4h釋放60%，22h釋放完全。

（動(dòng)態(tài)透析法/HPLC）

Theinvitroreleaseofpaclitaxelfroma.▲CremophoreEL-basedformulationandb.■modifiedchitosanmicelleinPBS(0.1M,pH7.4)at37°C(n=3).2023/10/3075Longcirculationliposome;Stealthliposome2、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（隱形脂質(zhì)體、空間立體脂質(zhì)體）2023/10/3076PEG-磷脂修飾脂質(zhì)體實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)原理2023/10/30773納米粒技術(shù)自1959年理查得·費(fèi)因曼提出納米概念至今，納米技術(shù)已廣泛用于各個(gè)領(lǐng)域，納米粒藥物傳遞系統(tǒng)（見下表）的研究和應(yīng)用，使現(xiàn)代藥劑學(xué)研究?jī)?nèi)容進(jìn)入了一個(gè)嶄新階段。本段主要綜述固體脂質(zhì)納米粒、微乳和聚合物膠束納米粒藥物傳遞系統(tǒng)類型 粒徑范圍 主要載體組分

納米級(jí)脂質(zhì)體 10~500nm 卵磷脂等表面活性劑

納米級(jí)微球 10~500nm PLA等生物降解聚合物

固體脂質(zhì)納米粒 10~500nm 硬脂酸等類脂質(zhì)材料

微乳 10~100nm 表面活性劑、助表等

聚合物膠束 <100nm 具有兩親性質(zhì)的聚合物2023/10/3078優(yōu)點(diǎn)：緩釋靶向輸送保護(hù)核苷酸毒性小分類：脂質(zhì)體基因載體樹狀多聚體的基因載體納米基因載體2023/10/3079

表面正電荷與核苷酸發(fā)生靜電作用，形成納米載體與質(zhì)粒DNA的復(fù)合物。通過(guò)其表面陽(yáng)離子與細(xì)胞膜上的糖蛋白及磷脂相互作用進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，實(shí)現(xiàn)基因治療。納米陽(yáng)離子脂質(zhì)體納米基因載體1:

納米脂質(zhì)體基因載體納米技術(shù)----腫瘤治療2023/10/3080以avβ3整合蛋白為靶向的基因納米材料(a):avβ3-NP/RAF(-)表達(dá)的ATPu-RAF與avβ3整合蛋白結(jié)合;(b):內(nèi)皮細(xì)胞凋亡(c):腫瘤細(xì)胞壞死.納米脂質(zhì)體基因載體納米技術(shù)----腫瘤治療2023/10/3081

美國(guó)密西根州大學(xué)James等研制的對(duì)聚酰胺-胺型(PAMAM)樹突狀聚合物。裝載了DNA的樹突狀聚合體注入組織，內(nèi)吞作用的方式進(jìn)入細(xì)胞，DNA分子釋放出來(lái)，實(shí)現(xiàn)基因的整合。

納米基因載體2:樹突狀物的多聚體PAMAM納米技術(shù)----腫瘤治療2023/10/3082樹枝狀大分子是由重復(fù)增長(zhǎng)反應(yīng)合成而來(lái)的，高度支化且結(jié)構(gòu)精確的分子。每一個(gè)重復(fù)循環(huán)反應(yīng)增加一個(gè)支化層，叫做“代”。它包括主結(jié)構(gòu)（內(nèi)核，支化單元，外圍基團(tuán)）及微環(huán)境（空腔）。2023/10/3083樹枝狀大分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：精確的分子結(jié)構(gòu)；高度的幾何對(duì)稱性；外圍大量的官能團(tuán)；分子內(nèi)存在空腔；分子量可控；分子本身具有納米尺寸。樹枝狀大分子的性能特點(diǎn)：良好的溶解和混合分散性；黏度隨分子量的增