第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答固有免疫系統(tǒng)（innateimmunesystem）是生物體在長(zhǎng)久種系進(jìn)化過(guò)程中逐步形成的天然免疫體系，重要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子構(gòu)成。固有免疫應(yīng)答（innateimmuneresponse）是指機(jī)體固有免疫細(xì)胞和分子在識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老損傷、畸變細(xì)胞等抗原性異物后，快速活化有效吞噬殺傷、去除病原體或體內(nèi)“非己”抗原性異物，產(chǎn)生非特異性免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等保護(hù)作用的過(guò)程，又稱非特異性免疫應(yīng)答（nonspecificimmuneresponse）。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的構(gòu)成一、組織屏障及其作用（一）皮膚黏膜屏障皮膚黏膜及其附屬成分所構(gòu)成的物理、化學(xué)和微生物屏障是機(jī)體阻擋和抗御外來(lái)病原體入侵的第一道防線。1.物理屏障由致密上皮細(xì)胞構(gòu)成的皮膚和黏膜組織含有機(jī)械屏障作用，可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。呼吸道黏膜上皮細(xì)胞纖毛定向擺動(dòng)及黏膜表面分泌液的沖洗作用，都有助于去除黏膜表面的病原體。2.化學(xué)屏障皮膚和黏膜分泌物中含多個(gè)殺菌、抑菌物質(zhì)（如皮脂腺分泌物中的不飽和脂肪酸，汗液中的乳酸，胃液中的胃酸，多個(gè)分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白等），可形成抗御病原體感染的化學(xué)屏障。3.微生物屏障借居在皮膚和黏膜表面的正常菌群，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上皮細(xì)胞、競(jìng)爭(zhēng)吸取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和分泌殺菌、抑菌物質(zhì)等方式抗御病原體的感染。例如：唾液鏈球菌產(chǎn)生的H2O2可殺傷白喉?xiàng)U菌和腦膜炎球菌；大腸埃希菌產(chǎn)生的細(xì)菌素對(duì)某些厭氧菌和G+菌含有抑殺作用。臨床長(zhǎng)久大量應(yīng)用廣譜抗生素，可克制和殺傷消化道正常菌群，造成耐藥性葡萄球菌或白色念珠菌大量生長(zhǎng)，可引發(fā)葡萄球菌或白色念珠菌性腸炎。（二）體內(nèi)屏障病原體突破局部固有免疫細(xì)胞和分子防御體系進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，體內(nèi)血腦屏障或血胎屏障可制止病原體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胎兒體內(nèi)，從而使機(jī)體重要器官或胎兒得到保護(hù)。1.血腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)從毛細(xì)血管壁和毛細(xì)血管壁外覆蓋的星形膠質(zhì)細(xì)胞所構(gòu)成。其構(gòu)造致密，能阻擋血液中病原體和其它大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室。嬰幼兒血腦屏障發(fā)育不完善，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。2.血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。此屏障不妨礙母子間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，但可避免母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。妊娠早期（3個(gè)月內(nèi)）血胎屏障發(fā)育尚未完善，孕婦若感染風(fēng)疹病毒和巨細(xì)胞病毒等，可造成胎兒畸形或流產(chǎn)。二、固有免疫細(xì)胞及其作用固有免疫細(xì)胞重要涉及單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。固有免疫細(xì)胞不體現(xiàn)特異性抗原識(shí)別受體，可通過(guò)模式識(shí)別受體或有限多樣性抗原識(shí)別受體對(duì)病原體及其感染細(xì)胞或衰老損傷和畸變細(xì)胞表面某些共有特定表位分子的識(shí)別結(jié)合，產(chǎn)生非特異性抗感染抗腫瘤等免疫保護(hù)作用，同時(shí)參加適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和效應(yīng)過(guò)程。（一）模式識(shí)別受體和病原體有關(guān)模式分子模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）是指存在于吞噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等多個(gè)免疫細(xì)胞膜表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子構(gòu)造的受體。膜型PRR重要涉及：①甘露糖受體（mannosereceptor，MR）能識(shí)別體現(xiàn)于細(xì)菌、真菌（如分枝桿菌、克雷伯菌、卡氏肺孢菌、酵母菌等）細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基。②清道夫受體（scavengerreceptor，SR）可識(shí)別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、衰老損傷細(xì)胞表面乙酰化低密度脂蛋白和凋亡細(xì)胞重要指標(biāo)——磷脂酰絲氨酸。③Toll樣受體（Tolllikereceptor，TLR）家族涉及11個(gè)組員，其中TLR1、2、4、5、6體現(xiàn)于細(xì)胞膜上，TLR3、7、8、9體現(xiàn)于胞內(nèi)器室如內(nèi)體/溶酶體膜上。分泌型PRR存在于血清中，重要涉及甘露糖結(jié)合凝集素和C反映蛋白等急性期蛋白。病原體有關(guān)模式分子（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）是指某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守、可被模式識(shí)別受體識(shí)別結(jié)合的特定分子。PAMP種類有限，在病原微生物中廣泛分布而不體現(xiàn)于正常組織細(xì)胞表面。因此固有免疫細(xì)胞可通過(guò)PRR對(duì)PAMP的識(shí)別，區(qū)別“本身”與“非己”，并對(duì)病原體及其發(fā)生應(yīng)答。分泌型PRR能夠識(shí)別結(jié)合病原體微生物表面的甘露糖殘基或磷酰膽堿，并通過(guò)激活補(bǔ)體產(chǎn)生溶菌和調(diào)理作用，發(fā)揮抗感染免疫效應(yīng)。（二）吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞（phagocyte）涉及血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞（monocyte）約占血液中白細(xì)胞總數(shù)的3%~8%，胞質(zhì)富含溶酶體顆粒，其內(nèi)含過(guò)氧化物酶、酸性磷酸酶和溶菌酶等多個(gè)酶類物質(zhì)。單核細(xì)胞在血液中短暫停留（12~24小時(shí)），進(jìn)入表皮棘層分化為朗格漢斯細(xì)胞，進(jìn)入組織器官分化為巨噬細(xì)胞。1.巨噬細(xì)胞（macrophage，Mφ）由定居和游走兩類細(xì)胞構(gòu)成：定居在不同組織中的Mφ有不同的命名，如肝臟中的庫(kù)普弗細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨組織中的破骨細(xì)胞。游走巨噬細(xì)胞廣泛分布于結(jié)締組織中，壽命較長(zhǎng)（可存活數(shù)月），胞質(zhì)內(nèi)富含溶酶體顆粒及其有關(guān)的酶類物質(zhì)，含有很強(qiáng)的變形運(yùn)動(dòng)和吞噬殺傷、去除病原體等抗原性異物的能力。（1）巨噬細(xì)胞表面的受體：Mφ表面含有多個(gè)模式識(shí)別受體、調(diào)理性受體和細(xì)胞因子受體。模式識(shí)別受體重要涉及甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體等，它們可介導(dǎo)Mφ對(duì)病原體的吞噬作用。調(diào)理性受體重要涉及IgGFc受體（FcγR）和補(bǔ)體受體C3BR/C4bR，它們可通過(guò)抗體-FcγR、C3b-C3bR或C4b-C4bR的結(jié)合方式，增進(jìn)MΦ對(duì)抗體結(jié)合或C3b、C4b黏附的病原體的吞噬作用。MΦ體現(xiàn)多個(gè)與其趨化和活化有關(guān)的細(xì)胞因子受體，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α/β受體（MIP-1α/βR）和IFN-γ、M-CSF、GM-CSF等細(xì)胞因子的受體。在上述趨化/活化性細(xì)胞因子作用下，大量游走M(jìn)Φ被吸引募集到感染或炎癥部位并被活化，使其吞噬殺菌和分泌功效明顯增強(qiáng)，有效發(fā)揮抗感染免疫作用。（2）巨噬細(xì)胞的重要生物學(xué)功效1）殺傷去除病原體：MΦ通過(guò)下列兩種途徑殺傷攝取的病原體：①氧依賴性殺菌系統(tǒng)涉及反映性氧中間物和反映性氮中間物的殺傷作用：前者是指在吞噬作用激發(fā)下使細(xì)胞膜上還原型輔酶Ⅰ/Ⅱ及分子氧活物，生成超氧陰離子，游離羥基、過(guò)氧化氫和單肽氧產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)；后者是指MΦ活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，在還原型輔酶Ⅱ或四氫生物蝶呤存在條件下，催化L-精氨酸與氧分子反映，生成一氧化氮產(chǎn)生殺菌和細(xì)胞毒作用的系統(tǒng)。②氧非依賴殺菌系統(tǒng)涉及：胞內(nèi)乳酸累積形成對(duì)病原體具抑殺作用的酸性環(huán)境；溶酶體內(nèi)溶菌酶破壞細(xì)菌壁肽聚糖產(chǎn)生的殺菌作用；抗菌肽等陽(yáng)離子蛋白和多肽對(duì)病原體的裂解破壞作用。殺傷破壞的病原體在吞噬溶酶體內(nèi)蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等多個(gè)水解酶作用下，可進(jìn)一步消化降解。2）殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞：MΦ接受Th細(xì)胞反饋刺激和被LPS或IFN-γ、GM-CSF等細(xì)胞因子激活后，可有效殺傷胞內(nèi)寄生菌和某些腫瘤細(xì)胞。MΦ還能通過(guò)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞。3）參加炎癥反映：感染部位產(chǎn)生的MCP-1、GM-CSF和IFN-γ等細(xì)胞因子可募集和活化MΦ；活化MΦ又可通過(guò)分泌MIP-1α/β、MCP-1、IL-8等趨化因子和IL-1等促炎細(xì)胞因子或其它炎性介質(zhì)參加和增進(jìn)炎癥反映。4）加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：MΦ是專職性抗原提呈細(xì)胞（APC），可將攝入的外源性抗原加工解決為含有免疫原性的小分子肽段，并以抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物的形式體現(xiàn)于細(xì)胞表面，供抗原特異性CD4+T細(xì)胞識(shí)別，增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。MΦ也可將攝入的外源性抗原通過(guò)交叉抗原途徑，以抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物的形式體現(xiàn)于細(xì)胞表面，供抗原特異性CD8+CTL識(shí)別，增強(qiáng)CTL的殺傷效應(yīng)。5）免疫調(diào)節(jié)作用：活化MΦ可分泌多個(gè)細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。例如：IFN-γ可上調(diào)APC體現(xiàn)MHC分子，增強(qiáng)抗原提呈能力；IL12、IL-18可增進(jìn)T細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性，增進(jìn)Th1分化；IL-10可克制MΦ和NK細(xì)胞活化，下調(diào)APC體現(xiàn)MHCⅡ類分子和共刺激分子。2.中性粒細(xì)胞（neutrophil）約占白細(xì)胞總數(shù)60%~70%，其產(chǎn)生快（1×107個(gè)/分鐘），存活期僅2~3天。中性粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒中含有髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、溶菌酶和防御素等殺菌物質(zhì)。中性粒細(xì)胞重要通過(guò)氧依賴和氧非依賴系統(tǒng)殺傷病原體，另外尚有巨噬細(xì)胞所不含有的由MPO與過(guò)氧化氫和氯化物構(gòu)成的MPO殺菌系統(tǒng)。中性粒細(xì)胞體現(xiàn)多個(gè)趨化因子受體（IL-8R、C5aR）、模式識(shí)別受體和調(diào)理性受體，含有很強(qiáng)的趨化和吞噬能力，可快速穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位，吞噬殺傷病原體；亦可通過(guò)調(diào)理作用或ADCC作用使其吞噬殺菌能力明顯增強(qiáng)或使某些病原體感染的組織細(xì)胞裂解破壞。（三）樹(shù)突狀細(xì)胞骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）分為兩類：1.典型DC（cDC）以往所指的髓樣DC即指cDC，其中朗格漢斯細(xì)胞等未成熟髓樣DC高體現(xiàn)TLR、調(diào)理受體和趨化因子受體，而低體現(xiàn)MHCⅡ類分子和共刺激分子；它們攝取加工抗原能力強(qiáng)，而提呈抗原、啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答能力弱。未成熟DC攝取病原體等抗原性異物后開(kāi)始遷移，進(jìn)入外周免疫器官后發(fā)育成熟。成熟DC高體現(xiàn)MHCⅡ類分子和共刺激分子，可有效提呈抗原、激活初始T細(xì)胞啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。2.漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoidDC，pDC）pDC低體現(xiàn)上述受體和分子，但其胞質(zhì)器室膜上高體現(xiàn)TLR7和TLR9，可識(shí)別病毒核酸產(chǎn)生大量Ⅰ型干擾素（IFN-α/IFN-β），在機(jī)體抗病毒固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。（四）自然殺傷細(xì)胞自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞來(lái)源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化、發(fā)育依賴于骨髓微環(huán)境，重要分布于骨髓、外周血、肝臟、脾臟、肺臟和淋巴結(jié)?，F(xiàn)在將含有TCR-、mIg-、CD56+、CD16+表型的淋巴樣細(xì)胞鑒定為人NK細(xì)胞；NK1.1和Ly49是小鼠NK細(xì)胞表面特性性標(biāo)志。NK細(xì)胞不體現(xiàn)特異性抗原識(shí)別受體，而是通過(guò)表面活化性受體和克制性受體對(duì)“本身”與“非己”進(jìn)行識(shí)別，并直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞。NK細(xì)胞表面含有IgGFc受體，也可通過(guò)ADCC作用殺傷腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞。NK細(xì)胞體現(xiàn)多個(gè)與其趨化和活化有關(guān)的細(xì)胞因子受體，可被招募到腫瘤和病毒感染部位，在IFN-γ和IL-12等細(xì)胞因子作用下活化，使其抗腫瘤、抗病毒作用明顯增強(qiáng)?；罨疦K細(xì)胞還可通過(guò)分泌IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。1.NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷克制受體NK細(xì)胞表面含有兩類功效截然相反的受體：一類受體與靶細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)配體結(jié)合后，可激發(fā)NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為殺傷細(xì)胞活化受體；另一類受體與靶細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)配體結(jié)合后，可克制NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為殺傷克制受體。（1）識(shí)別MHCⅠ類分子的活化或克制性受體：NK細(xì)胞體現(xiàn)多個(gè)以典型/非典型MHCⅠ類分子為配體的受體，涉及兩種構(gòu)造不同的分子家族。1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）：KIR是免疫球蛋白超家族組員，其胞外區(qū)含有2個(gè)或3個(gè)能與HLAⅠ類分子結(jié)合的Ig樣構(gòu)造域，據(jù)此可將KIR分為KIR2D和KIR3D兩個(gè)亞類。兩個(gè)亞類中，胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列較長(zhǎng)的稱為KIR2DL和KIR3DL，其胞質(zhì)區(qū)含免疫受體酪氨酸克制基序（ITIM），可轉(zhuǎn)導(dǎo)活化克制信號(hào)，是NK細(xì)胞表面的克制性受體；胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列較短的稱為KIR2DS和KIR3DS，它們本身不具信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效，但可通過(guò)跨膜區(qū)帶正電荷的氨基酸，與跨膜區(qū)帶負(fù)電荷氨基酸、胞質(zhì)區(qū)含免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的DAP12同源二聚體分子非公價(jià)結(jié)合，而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)的功效，因此是NK細(xì)胞表面的活化性受體。2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）：是由C型凝集素家族組員CD94與不同C型凝集素NKG2家族組員，通過(guò)二硫鍵結(jié)合構(gòu)成的異二聚體。CD94和NKG2胞外區(qū)都有能與MHCⅠ類分子結(jié)合的構(gòu)造域：NKG2家族中的NKG2A胞質(zhì)區(qū)較長(zhǎng)，含ITIM，CD94/NKG2A異二聚體是NK細(xì)胞表面的克制性受體。NKG2C胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列短小，CD94/NKG2C異二聚體本身不具信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效；但CD94/NKG2C能與胞質(zhì)區(qū)含ITAM和DAP12非共價(jià)結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)的功效，因此是NK細(xì)胞表面的活化性受體。（2）識(shí)別非MHCⅠ類分子配體的殺傷活化受體：涉及NKG2D和自然細(xì)胞毒性受體（naturalcytotoxicityreceptor，NCR），識(shí)別的配體普通是在某些腫瘤和病毒感染細(xì)胞表面異?；蚋唧w現(xiàn)，而在正常組織細(xì)胞表面缺失或體現(xiàn)低下的膜分子。NK細(xì)胞可通過(guò)這類殺傷活化受體選擇性攻擊殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，而不攻擊殺傷正常組織細(xì)胞。1）NKG2D：是NKG2家族組員，但與該家族中其它組員的同源性較低，也不與CD94結(jié)合。NKG2D胞質(zhì)區(qū)氨基酸不具信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效，但能與胞質(zhì)區(qū)含ITAM的DAP10非共價(jià)結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)的功效。NKG2D可識(shí)別MHCⅠ類鏈有關(guān)分子（MICA和MICB）。MICA和MICB在乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面高體現(xiàn)，而在正常組織細(xì)胞表面缺失或體現(xiàn)低下。2）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）：是NK細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，也是NK細(xì)胞表面重要的活化性受體，但其識(shí)別的配體現(xiàn)在還不十分清晰。NCR涉及NKp46、NKp30和NKp44，其中NKp46和NKp30胞質(zhì)區(qū)不含ITAM，可通過(guò)跨膜區(qū)帶正電荷的氨基酸與跨膜區(qū)帶負(fù)電荷氨基酸、胞質(zhì)區(qū)含ITAM的CD3ζζ同源二聚體非公價(jià)結(jié)合，而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)的功效。NKp44是活化NK細(xì)胞的特異性標(biāo)志，其胞質(zhì)區(qū)氨基酸不具信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效，但能與胞質(zhì)區(qū)含ITAM的DAP12非公價(jià)結(jié)合而獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)的功效。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，NKp46和NKp44可識(shí)別結(jié)合流感病毒血凝素，提示NK細(xì)胞可借此攻擊殺傷流感病毒感染的靶細(xì)胞。2.NK細(xì)胞對(duì)腫瘤或病毒感染靶細(xì)胞的識(shí)別、活化和細(xì)胞毒作用活化受體和克制受體共體現(xiàn)于NK細(xì)胞表面，兩者均可識(shí)別結(jié)合正常體現(xiàn)于本身組織細(xì)胞表面的典型/非典型MHCⅠ類分子。在生理?xiàng)l件，本身組織細(xì)胞正常體現(xiàn)MHCⅠ類分子，NK細(xì)胞表面殺傷克制受體的作用占主導(dǎo)地位，可克制多個(gè)殺傷活化受體的作用，因此NK細(xì)胞不能殺傷本身正常組織細(xì)胞。在發(fā)生病毒感染或細(xì)胞癌變時(shí)，病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面MHCⅠ類分子缺失或下調(diào)體現(xiàn)，同時(shí)其表面某些可被NK細(xì)胞識(shí)別的非MHCⅠ類分子配體異?；蛏险{(diào)體現(xiàn)。此時(shí)，NK細(xì)胞可因靶細(xì)胞表面喪失正常體現(xiàn)的本身MHCⅠ類分子而使其克制受體功效喪失；與此同時(shí)NK細(xì)胞通過(guò)表面殺傷活化受體識(shí)別靶細(xì)胞表面異?；蛏险{(diào)體現(xiàn)的非MHCⅠ類分子配體而被活化，并通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶、TNF-α和體現(xiàn)FasL等作用方式殺傷病毒感染和腫瘤等靶細(xì)胞。（五）固有樣淋巴細(xì)胞NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞和B1細(xì)胞是一類介于適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞之間的固有樣淋巴細(xì)胞（innate-likelymphocytes，ILLs）。這類細(xì)胞存在于某些特殊部位，其抗原識(shí)別受體（TCR或BCR）為有限多樣性，可直接識(shí)別某些靶細(xì)胞或病原體所共有的特定表位分子，并在未經(jīng)克隆擴(kuò)增條件下，通過(guò)趨化募集、快速活化發(fā)生應(yīng)答，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。1.自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）NKT細(xì)胞是指既體現(xiàn)NK細(xì)胞表面標(biāo)志CD56（小鼠NK1.1）又體現(xiàn)T細(xì)胞表面標(biāo)志TCRαβ-CD3復(fù)合體的淋巴細(xì)胞。NKT細(xì)胞在胸腺或胚肝分化發(fā)育，重要分布于骨髓、肝臟和胸腺，在脾臟、淋巴結(jié)和外周血中也有少量存在。NKT細(xì)胞可直接識(shí)別靶細(xì)胞表面CD1提呈的磷脂和糖脂類抗原，并快速活化產(chǎn)生應(yīng)答；也可被IL-12和IFN-γ等細(xì)胞因子激活快速產(chǎn)生應(yīng)答。活化NKT細(xì)胞可通過(guò)分泌穿孔素、顆粒酶或Fas/FasL途徑殺傷某些腫瘤和病原體感染的靶細(xì)胞；也可通過(guò)分泌IL-4或IFN-γ，分別誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th2或Th1細(xì)胞分化，參加體液免疫應(yīng)答或細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體抗感染和抗腫瘤作用。2.γδT細(xì)胞γδT細(xì)胞在胸腺中分化發(fā)育，重要分布于腸道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織，是皮膚黏膜局部參加早期抗感染、抗腫瘤免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞。γδT細(xì)胞不識(shí)別MHC分子提呈的抗原肽，可直接識(shí)別：①某些腫瘤細(xì)胞表面的MICA和MICB分子；②某些病毒蛋白或感染細(xì)胞表面的病毒蛋白；③感染細(xì)胞表面的熱休克蛋白；④感染細(xì)胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂類抗原等。活化γδT細(xì)胞可通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶和體現(xiàn)FasL等方式殺傷病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞；還可分泌IL-17、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反映或參加免疫調(diào)節(jié)。3.B1細(xì)胞B1細(xì)胞重要分布于胸膜腔、腹膜腔和腸道固有層中，是含有自我更新能力的CD5+、mIgM+B細(xì)胞。B1細(xì)胞分化發(fā)育與胚肝親密有關(guān)，也可由成人骨髓產(chǎn)生。B1細(xì)胞表面BCR缺少多樣性，可直接識(shí)別結(jié)合某些病原體或變性本身成分所共有的抗原表位分子，快速活化產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)。B1細(xì)胞識(shí)別的抗原重要涉及：①某些細(xì)菌表面共有的多糖類TI抗原，如細(xì)菌脂多糖、細(xì)菌莢膜多糖和葡聚糖等；②某些變性的本身抗原，如變性Ig和變性單股DNA等。B1細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答含有下列特點(diǎn)：①接受細(xì)菌多糖或變性本身抗原刺激后，48小時(shí)內(nèi)即可產(chǎn)生以IgM為主的低親和力抗體，這對(duì)機(jī)體早期抗感染免疫和去除變性本身抗原含有重要作用；②增殖、分化過(guò)程中普通不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換；③無(wú)免疫記憶，再次接受相似抗原刺激后，其抗體效價(jià)與初次應(yīng)答無(wú)明顯差別。另外，肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等也參加固有免疫應(yīng)答。三、固有免疫分子及其作用（一）補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)是參加固有免疫應(yīng)答的重要免疫效應(yīng)分子。補(bǔ)體旁路途徑或MBL途徑激活后可產(chǎn)生多個(gè)補(bǔ)體裂解片段：C3b、C4b含有調(diào)理作用和免疫黏附作用，可增進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體和抗原-抗體復(fù)合物的去除；C5a含有趨化作用，可吸引中性粒細(xì)胞達(dá)成感染部位，并使之活化發(fā)揮抗感染免疫作用。（二）細(xì)胞因子細(xì)胞因子是參加固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)和調(diào)節(jié)分子。例如：IFN-α/β可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，克制病毒復(fù)制或擴(kuò)散；IFN-γ、IL-12和GM-CSF可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，有效殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞；IL-1、IL-6和TNFα/β等促炎細(xì)胞因子和IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)炎癥反映；IL-8、MCP-1、MCP-1α等趨化因子可募集、活化吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答能力；IFN-γ或IL-4可誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th1或Th2細(xì)胞分化，參加體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答；IL-17刺激上皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌防御素等抗菌物質(zhì)，在固有免疫中發(fā)揮重要作用。（三）其它抗菌物質(zhì)1.抗菌肽（antibacterialpeptide）是可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類能夠殺傷多個(gè)細(xì)菌和某些真菌、病毒、原蟲(chóng)或腫瘤細(xì)胞的小分子堿性多肽。α-防御素（αdefensin）是存在于人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)的一種陽(yáng)離子抗菌肽，重要由中性粒細(xì)胞和小腸帕內(nèi)特細(xì)胞產(chǎn)生；能與病原體表面脂多糖、磷壁酸或病毒囊膜脂質(zhì)結(jié)合形成跨膜離子通道，使病原體裂解；也能誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶或干擾病毒DNA或蛋白質(zhì)合成。2.溶菌酶（lysozyme）是體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中的一種不耐熱堿性蛋白質(zhì)，能破壞G+菌細(xì)胞壁肽聚糖，造成細(xì)菌裂解死亡。G-菌對(duì)溶菌酶不敏感，在特異性抗體和補(bǔ)體存在條件下也可被溶菌酶裂解破壞。3.乙型溶素（β-lysin）是血漿中一種對(duì)熱較穩(wěn)定的堿性多肽，在血漿凝固時(shí)由血小板釋放，故血清中濃度明顯高于血漿水平。乙型溶素可作用于G+菌細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)，但對(duì)G-菌無(wú)效。第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系一、固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)固有免疫的識(shí)別和應(yīng)答特點(diǎn)簡(jiǎn)述以下：①固有免疫細(xì)胞不體現(xiàn)特異性抗原識(shí)別受體，而是通過(guò)模式識(shí)別受體或有限多樣性抗原識(shí)別受體直接識(shí)別病原體及其產(chǎn)物、病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞而被激活產(chǎn)生免疫應(yīng)答；②固有免疫細(xì)胞可通過(guò)趨化募集，即“集中優(yōu)勢(shì)兵力”的方式，快速發(fā)揮免疫效應(yīng)，而不是通過(guò)克隆擴(kuò)增。分化為效應(yīng)細(xì)胞后產(chǎn)生免疫效應(yīng)；③固有免疫細(xì)胞參加適應(yīng)性免疫應(yīng)答的全過(guò)程，并能通過(guò)產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型；④固有免疫細(xì)胞壽命較短，在其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過(guò)程中普通不能產(chǎn)生免疫記憶細(xì)胞，因此固有免疫應(yīng)答維持時(shí)間較短，也不會(huì)發(fā)生再次應(yīng)答。二、固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相1.即刻固有免疫（immediateinnateimmunity）階段發(fā)生于感染0~4小時(shí)之內(nèi)，重要涉及：①皮膚黏膜的屏障作用；②某些病原體突破屏障后可直接激活補(bǔ)體旁路和MBL途徑而被裂解破壞；③局部吞噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生的趨化和促炎細(xì)胞因子，可吸引中性粒細(xì)胞進(jìn)入感染部位對(duì)病原體產(chǎn)生吞噬殺傷作用。中性粒細(xì)胞是機(jī)體抗細(xì)菌和抗真菌感染的重要效應(yīng)細(xì)胞，普通絕大多數(shù)病原體感染終止于此時(shí)相。2.早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答（earlyinducedinnateimmuneresponse）階段發(fā)生于感染后4~96小時(shí)，重要涉及：①細(xì)菌脂多糖和感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的MIP-1α/β、IL-8等趨化因子，可將周邊組織中的巨噬細(xì)胞募集至炎癥部位；白三烯和前列腺D2等炎性介質(zhì)可使局部血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)，有助于吞噬細(xì)胞進(jìn)入感染部位；IFN-γ、GM-CSF可活化巨噬細(xì)胞，使之產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子和其它炎性介質(zhì)，進(jìn)一步增強(qiáng)和擴(kuò)大機(jī)體固有免疫應(yīng)答；IL-1、IL-6和TNF-α可增進(jìn)骨髓造血細(xì)胞分化并釋放大量中性粒細(xì)胞入血，還能刺激干細(xì)胞合成分泌一系列急性期蛋白，其中甘露糖結(jié)合凝集素能與某些病原體結(jié)合激活MBL途徑產(chǎn)生抗感染免疫作用。②在趨化因子作用下，NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞被募集到感染和腫瘤組織中，有效殺傷病原體及其感染的組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。③B1細(xì)胞接受細(xì)菌多糖抗原刺激后，可在48小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生以IgM為主的抗菌抗體，及時(shí)殺傷去除進(jìn)入血液和組織中的病原體。3.適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptiveimmuneresponse）啟動(dòng)階段在感染96小時(shí)后，接受病原體刺激的未成熟DC從局部感染組織遷移到外周免疫器官并發(fā)育成熟，可有效激活抗原特異性初始T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答。三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系固有免疫應(yīng)答