超前鎮(zhèn)痛預(yù)防和緩解術(shù)后疼痛的機(jī)制

現(xiàn)在，手術(shù)患者術(shù)后疼痛的治療通常始于手術(shù)后，通過口服、肌肉注射、硬膜外科、靜脈或皮下靜脈來達(dá)到鎮(zhèn)靜的目的。同時(shí)許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)運(yùn)用超前鎮(zhèn)痛的理念和方法,預(yù)防和緩解術(shù)后疼痛,但其結(jié)果各異,存在爭(zhēng)議。1術(shù)后疼痛技術(shù)早在1913年Crile等就提出了超前鎮(zhèn)痛的概念,采用全麻前行局部阻滯的麻醉方式,即在疼痛出現(xiàn)之前就進(jìn)行預(yù)防性治療,旨在手術(shù)創(chuàng)傷前阻斷疼痛傳遞通路,從而降低術(shù)后死亡率,作為預(yù)防術(shù)后休克的鎮(zhèn)痛技術(shù)之一。1983年Woolf和1988年Wall也強(qiáng)調(diào)超前鎮(zhèn)痛預(yù)防術(shù)后疼痛的重要性。超前鎮(zhèn)痛是一種阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞傳遞的一種鎮(zhèn)痛方法,指在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后通過減少傷害性刺激傳入所導(dǎo)致的外周和中樞敏感化,從而減輕術(shù)后急、慢性疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的所有措施,一直持續(xù)到外周炎癥組織的傷害性刺激降低到產(chǎn)生中樞敏感化的水平以下為止(即覆蓋術(shù)后炎癥反應(yīng)階段)。2外周血損傷型疼痛分為生理性痛和病理性痛,病理性痛又分為炎癥性痛和神經(jīng)病理性痛。手術(shù)后疼痛屬于炎癥性痛,是外周組織損傷引起炎癥所致,包括對(duì)傷害性刺激敏感性增強(qiáng)(損傷區(qū)域的原發(fā)性疼痛和周圍區(qū)域的繼發(fā)性疼痛),和非痛刺激的異常性疼痛,以及在炎癥區(qū)域出現(xiàn)自發(fā)性疼痛。通過外周至中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化途徑便產(chǎn)生了疼痛并使之延長(zhǎng)。2.1花生四烯酸藥物痛覺傳導(dǎo)通路包括4個(gè)獨(dú)立步驟:轉(zhuǎn)導(dǎo)、傳遞、調(diào)節(jié)和感知。傷害性刺激信息經(jīng)由外周初級(jí)傳入纖維傳導(dǎo),激活有髓鞘傳入纖維Aδ或無髓鞘傳入纖維C傷害性感受器,導(dǎo)致H+、K+、緩激肽、組胺、5-羥色胺(5-HT)、ATP和一氧化氮(NO)等物質(zhì)從受損細(xì)胞中釋放出來?；ㄉ南┧嵬緩交罨笫骨傲邢偎仡惡桶兹┽尫旁龆?、組胺引起神經(jīng)肽和前列腺素釋放、免疫細(xì)胞進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)和神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子,它們共同引起外周感受器敏化,降低活化閾值,增加對(duì)刺激的反應(yīng)。背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中存在Na+、K+、Ca2+、Cl-等通道,當(dāng)離子通道發(fā)生相應(yīng)改變以及神經(jīng)元釋放氨基酸、單胺類和神經(jīng)肽等物質(zhì)時(shí),使外周神經(jīng)對(duì)炎性介質(zhì)易感,導(dǎo)致外周神經(jīng)敏感化。炎癥因子引起痛覺感受器敏化、神經(jīng)源性水腫、受損組織以及周圍組織痛覺增敏就是外周敏化。2.2髓內(nèi)一帶背角神經(jīng)元/nmda受體的興響性脊髓背角是痛覺信息的重要傳遞位點(diǎn),有十幾種受體存在:速激肽NK1、NK2和NK3受體,興奮性氨基酸的N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體、α-氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)等,阿片μ、δ、κ受體,γ-氨基丁酸(γ-GABA)受體,α2腎上腺素能受體,組胺以及5-HT、膽囊收縮素(CCK)和腺苷受體等。傷害性刺激信息到達(dá)脊髓背角時(shí),會(huì)引起興奮性氨基酸(EAAs)、P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等物質(zhì)釋放。EAAs與NMDA和非NMDA受體結(jié)合,使背角痛敏神經(jīng)元易化。SP與分布在脊髓背角I層神經(jīng)元的NK1受體結(jié)合,引起背角神經(jīng)元突觸后膜長(zhǎng)時(shí)程去極化,同時(shí)使胞內(nèi)磷酸激酶C(PKC)轉(zhuǎn)位到膜上,引起NMDA受體磷酸化。膜的去極化和受體磷酸化均可解除Mg2+離子對(duì)NMDA受體通道的阻滯,胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流,產(chǎn)生膜去極化,使神經(jīng)元興奮性提高、可塑性改變,誘發(fā)點(diǎn)燃現(xiàn)象,中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)傷害性刺激敏感性增強(qiáng)即中樞敏化。痛覺在脊髓背角加工后,通過腦橋、中腦、丘腦到達(dá)大腦軀體感覺皮層,經(jīng)過興奮和抑制性系統(tǒng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生疼痛感覺。外周敏化僅限于損傷初期,而中樞敏化將持續(xù)幾小時(shí)至幾周,有時(shí)異常性疼痛敏感期會(huì)持續(xù)更久。3超疼痛的臨床應(yīng)用3.1超前鎮(zhèn)痛目標(biāo)手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后每個(gè)時(shí)期的特殊因素都會(huì)促成術(shù)后疼痛的發(fā)生,表現(xiàn)如下:(1)術(shù)前傷害性刺激和已經(jīng)存在的疼痛;(2)術(shù)中切開皮膚、肌肉、神經(jīng)以及骨骼所引起的傷害性傳入沖動(dòng);(3)術(shù)后炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷引起的異位神經(jīng)元活化形成的傷害性沖動(dòng)。因此,最好的方法是阻斷從組織創(chuàng)傷到傷口愈合整個(gè)過程中疼痛信號(hào)的傳遞,最小化3個(gè)時(shí)期因素的影響,將有利于抑制外周和中樞敏化,3個(gè)時(shí)期都是超前鎮(zhèn)痛的合適目標(biāo)。此外,手術(shù)過程、大小、持續(xù)時(shí)間,組織損傷程度,超前鎮(zhèn)痛時(shí)間和方式以及鎮(zhèn)痛藥物性質(zhì)等,也影響手術(shù)后疼痛的程度。疼痛從外周傳至中樞是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程,有賴于興奮性系統(tǒng)和抑制性系統(tǒng)的平衡。為防止外周和中樞敏化,可通過阻斷痛覺傳導(dǎo)過程中一個(gè)或幾個(gè)步驟的途徑來實(shí)現(xiàn),例如:(1)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,術(shù)前和術(shù)后口服非甾體類抗炎藥(NSAIDs),或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射阿片類藥物;(2)傳遞過程,外周局麻藥浸潤(rùn)、神經(jīng)阻滯、硬膜外或鞘膜內(nèi)阻滯,直到治愈;(3)調(diào)節(jié)過程,氯胺酮或阿片類藥物硬膜外術(shù)前和術(shù)后使用、α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑術(shù)前使用;(4)中樞痛覺感知過程,術(shù)前口服、肌注或靜脈使用阿片類藥物,術(shù)中靜脈使用阿片藥物,術(shù)后阿片藥物患者自控鎮(zhèn)痛(PCA),或術(shù)前使用α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。3.2術(shù)后術(shù)后并發(fā)癥指標(biāo)臨床試驗(yàn)時(shí),超前鎮(zhèn)痛效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:術(shù)后疼痛評(píng)分(VAS評(píng)分)、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量、首次要求鎮(zhèn)痛的時(shí)間及并發(fā)癥發(fā)生率的比較等。3.3藥物治療與其他抗炎劑的聯(lián)合應(yīng)用3.3.1局麻藥局麻藥對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞膜鈉通道產(chǎn)生阻滯,降低去極化和復(fù)極化速率及程度,使不應(yīng)期延長(zhǎng),從而阻斷傷害性刺激到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng),可以在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后通過局部或硬膜外途徑進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛。Klasen等在髖關(guān)節(jié)手術(shù)前10~20h對(duì)試驗(yàn)組患者進(jìn)行硬膜外0.2%羅哌卡因5ml/h超前鎮(zhèn)痛,術(shù)后試驗(yàn)組和對(duì)照組都用羅哌卡因硬膜外PCA,與對(duì)照組比較,明顯降低疼痛評(píng)分及術(shù)后局麻藥用量。然而Suresh等研究發(fā)現(xiàn)在小兒行鼓室乳突手術(shù)前用0.25%布比卡因阻滯耳大神經(jīng),并不能降低術(shù)后疼痛、住院時(shí)間、鎮(zhèn)痛藥物用量以及嘔吐發(fā)生情況。3.3.2NSAIDsNSAIDs通過抑制外周環(huán)氧化酶(COX)來抑制前列腺素的合成,COX-2選擇性抑制劑與傳統(tǒng)NSAIDs比較明顯減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生,成為鎮(zhèn)痛的常用藥物之一。超前鎮(zhèn)痛使用該類藥可以減少手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎癥介質(zhì)的釋放,減輕神經(jīng)源性水腫,抑制外周敏化,可以在術(shù)前和術(shù)后口服給予。Fornai等研究發(fā)現(xiàn),在拔牙術(shù)前1h給予患者口服羅非考昔50mg,可以降低術(shù)后PGE2釋放以及疼痛評(píng)分。Gramke等對(duì)全麻下行腔鏡腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)試驗(yàn)組患者術(shù)前1.2h給予40mg吡羅昔康超前鎮(zhèn)痛,對(duì)照組術(shù)后10min給予40mg吡羅昔康鎮(zhèn)痛。術(shù)后兩組都采用曲馬多鎮(zhèn)痛,在術(shù)后6h和20h時(shí)試驗(yàn)組疼痛評(píng)分顯著低于對(duì)照組,30h后試驗(yàn)組曲馬多累積用量顯著少于對(duì)照組。但是Jung等研究發(fā)現(xiàn)拔牙術(shù)前1h或術(shù)后1h給予非甾體類抗炎藥的2個(gè)試驗(yàn)組,以及不行鎮(zhèn)痛的對(duì)照組術(shù)后疼痛強(qiáng)度無顯著差別。3.3.3阿片類藥物在小直徑的初級(jí)傳入神經(jīng)末梢、DRG、脊髓背角淺層、藍(lán)斑、中縫大核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中存在阿片μ、δ、κ受體,阿片類藥物激活以上受體,通過G蛋白增加細(xì)胞K+電流和降低Na+、Ca2+電流,抑制傷害性感受器神經(jīng)元活動(dòng),產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。炎癥發(fā)展過程中阿片受體軸漿運(yùn)輸加快,在神經(jīng)末梢上的密度增加,因此在炎癥組織局部給予阿片類藥物,激活外周傳入神經(jīng)末梢上的阿片受體,會(huì)產(chǎn)生很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用,可以在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后通過口服、肌注、靜脈或硬膜外使用進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛。Akural等在開腹子宮切除術(shù)前給予試驗(yàn)組硬膜外舒芬太尼50μg,對(duì)照組術(shù)畢時(shí)給予,術(shù)后72h兩組舒芬太尼硬膜外PCA,結(jié)果試驗(yàn)組應(yīng)激反應(yīng)和疼痛敏感度降低。3.3.4NMDA受體拮抗劑當(dāng)傷害性刺激傳入脊髓背角時(shí)會(huì)引起EAAs大量釋放,與NMDA受體結(jié)合后引起神經(jīng)元敏化,即中樞敏化,產(chǎn)生術(shù)后疼痛和延長(zhǎng)。NMDA受體拮抗劑可以抑制背角神經(jīng)元的敏化。目前使用最多的是氯胺酮和美沙芬,可以在術(shù)前或術(shù)后通過靜脈或硬膜外超前鎮(zhèn)痛。McCartney等通過對(duì)40篇關(guān)于NMDA受體拮抗劑超前鎮(zhèn)痛效果的系統(tǒng)性回顧分析,結(jié)果顯示在降低疼痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量上氯胺酮超前鎮(zhèn)痛有效率為58%,美沙芬為67%。3.3.5α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑該藥物在協(xié)同阿片類藥物治療時(shí)可增強(qiáng)阿片類作用,同時(shí)也可以降低阿片類撤退時(shí)出現(xiàn)的生理和心理反應(yīng),其作用機(jī)制可能是釋放了乙酰膽堿,可以在手術(shù)前運(yùn)用進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛。Lin等研究表明,阿拉可樂定可以有效地降低脊髓中谷氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸的濃度,從而抑制痛敏狀態(tài)。攝入神經(jīng)損傷處神經(jīng)生長(zhǎng)因子也可以導(dǎo)致外周敏感化,可樂定就是通過影響神經(jīng)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和攝取,降低外周痛敏狀態(tài)從而起到超前鎮(zhèn)痛作用。3.3.6其他藥物加巴噴丁,一種結(jié)構(gòu)與γ-GABA相似的GABA受體激動(dòng)劑,是抗焦慮、抗驚厥藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在正常情況時(shí)它對(duì)疼痛傳遞沒有作用,但在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物溫覺受損、對(duì)辣椒素敏感時(shí),可以顯著降低高敏反應(yīng),并且在減弱病理性疼痛的同時(shí)保留其他抗傷害刺激的保護(hù)性機(jī)制;還有研究發(fā)現(xiàn)加巴噴丁可以抑制EAAs釋放,有效降低異常性疼痛和痛覺增敏。Hussain等研究證明在甲狀腺切除術(shù)前2h給予患者1200mg加巴噴丁,試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后嗎啡鎮(zhèn)痛,結(jié)果試驗(yàn)組術(shù)后疼痛評(píng)分及嗎啡用量顯著低于對(duì)照組。此外,CCK可通過內(nèi)源性途徑選擇性控制阿片μ受體,從而降低嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,因此CCK受體拮抗劑可以增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛作用。還有NO合成酶抑制劑,緩激肽、組胺和5-HT拮抗劑及離子通道阻滯劑,都有鎮(zhèn)痛抗敏化作用。4硬膜外超前鎮(zhèn)痛目前超前鎮(zhèn)痛的效果還存在爭(zhēng)議,大量試驗(yàn)結(jié)果不統(tǒng)一。Cliff等對(duì)66個(gè)研究超前鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta-分析,這些研究的試驗(yàn)方法包括:硬膜外,局部傷口麻藥浸潤(rùn),全身給予NMDA受體拮抗劑、NSAIDs或阿片類等。評(píng)判指標(biāo):疼痛評(píng)分,鎮(zhèn)痛藥用量,首次用藥時(shí)間。綜合結(jié)果用效應(yīng)指數(shù)(effectsizeindex,ES)表示,硬膜外超前鎮(zhèn)痛(ES=0.38,95%CI=0.28-0.47),局部傷口麻藥浸潤(rùn)(ES=0.29,95%CI=0.17-0.0.40),NSAIDs(ES=0.39,95%CI=0.27-0.48)。硬膜外超前鎮(zhèn)痛可以改善3個(gè)指標(biāo),局麻藥浸潤(rùn)和NSAIDs可改善鎮(zhèn)痛藥用量和首次用藥時(shí)間,而對(duì)疼痛評(píng)分沒有作用。效應(yīng)最小的是NMDA受體拮抗劑(ES=0.09,95%CI=0.03-0.22)和阿片類(ES=-0.10,95%CI=-0.26-0.07)。導(dǎo)致超前鎮(zhèn)痛效果存在爭(zhēng)議的原因是多方面的,主要有:(1)定義理解錯(cuò)誤,超前鎮(zhèn)痛不應(yīng)只強(qiáng)調(diào)在手術(shù)前干預(yù)治療,而還應(yīng)包括整個(gè)傷害性刺激過程中(包括手術(shù)切口及組織損傷,術(shù)后炎癥刺激)疼痛信號(hào)傳遞的阻斷。有些研究只在術(shù)前給予鎮(zhèn)痛藥,術(shù)后沒有處理,因此達(dá)不到防止敏化的目的。(2)對(duì)傷害性傳入沖動(dòng)阻斷不充分,例如損傷前單次給藥劑量不夠,或術(shù)后炎癥期鎮(zhèn)痛不充分或中止,只能延遲術(shù)后疼痛,而不能有效防止外周及中樞敏化。(3)對(duì)照組使用的藥物也有超前鎮(zhèn)痛的作用,在判斷效果時(shí)有干擾因素,組間差異不顯著。(4)與手術(shù)種類有關(guān),當(dāng)手術(shù)強(qiáng)度弱、產(chǎn)生的傷害性刺激不足以引起術(shù)后病理性疼痛時(shí),超前鎮(zhèn)痛的效果就體現(xiàn)不出來。(5)結(jié)果測(cè)量常常包括疼痛評(píng)分及鎮(zhèn)痛藥用量,二者在一定程度上受患者心理因素影響,帶有主觀性。(6)阿片類進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛的研究結(jié)果顯示其效果不佳,原因可能是阿片類藥物如芬太尼有雙相時(shí)