附件I一、前言為幫助藥注冊(cè)申請(qǐng)人〔藥品企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)和科研人員〕申請(qǐng)I期臨床試驗(yàn)，進(jìn)步藥研發(fā)與審評(píng)效率，保護(hù)受試者平安與權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，特公布本技術(shù)指南。本指南闡述了藥在我國開展首次臨床試驗(yàn)時(shí)需要向國家的信息。本指南的目的是：明確藥I期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求，進(jìn)步I期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的質(zhì)量；通過標(biāo)準(zhǔn)I期臨床試驗(yàn)資料的數(shù)據(jù)要求，縮短藥研發(fā)周期，加快藥上市進(jìn)程。本指南適用于創(chuàng)藥和改進(jìn)型藥，包括化學(xué)藥品和治療用生物制品〔細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品除外〕。二、詢問與溝通溝通中心網(wǎng)站申請(qǐng)人之窗〞就相關(guān)問題進(jìn)展詢問。遞交藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前，申請(qǐng)人可依據(jù)?藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通溝通治理方法?所規(guī)定的方法與工作程序，申請(qǐng)與藥審中心召開臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議。申請(qǐng)人與藥審中心間的溝通有助于進(jìn)步臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的質(zhì)量，加快后續(xù)爭(zhēng)論與審評(píng)的進(jìn)程。三、I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的技術(shù)要求〔一〕資料格式及內(nèi)容I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的申報(bào)資料應(yīng)以紙質(zhì)資料和電子資料方式提交，電子資料可以CD用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)〔ICH〕通用技術(shù)文件〔CTD〕的要求整理提交?！捕辰榻B性說明和總體爭(zhēng)論方案目的等。假設(shè)有所爭(zhēng)論藥物用于臨床的經(jīng)受，應(yīng)供給簡(jiǎn)短概述，包括在其他國家的爭(zhēng)論和上市的經(jīng)受；假設(shè)沒有，標(biāo)題下寫無〞。擬定的適應(yīng)癥、受試者人群、受試者數(shù)量、給藥方案〔劑量、給要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、重要的缺失的資料等〕的風(fēng)險(xiǎn)論證?！踩碃?zhēng)論者手冊(cè)爭(zhēng)論者手冊(cè)是有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)展人體爭(zhēng)論時(shí)已有的藥學(xué)、非臨床與臨床爭(zhēng)論〔如有〕資料總結(jié)，旨在為臨床爭(zhēng)論者供給所爭(zhēng)論藥物的信息，以保證受試者平安。應(yīng)準(zhǔn)時(shí)報(bào)送藥審中心。爭(zhēng)論者手冊(cè)的格式和內(nèi)容可參照ICHE6有關(guān)章節(jié)撰寫。爭(zhēng)論者手冊(cè)應(yīng)包括如下內(nèi)容：封面頁：包括藥物名稱，注冊(cè)申請(qǐng)人名稱，完稿或更日期以及版本號(hào)；名目：列出全部的一級(jí)標(biāo)題、二級(jí)標(biāo)題以及相應(yīng)的頁碼；保密聲明；概述：介紹藥物種類，擬定適應(yīng)癥及藥理特征；藥名稱與理化性質(zhì)：簡(jiǎn)要說明藥物的名稱、化學(xué)名〔如藥理作用：應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗(yàn)結(jié)果。毒理爭(zhēng)論：分項(xiàng)列出平安藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)以及其他毒性試驗(yàn)。假設(shè)有些爭(zhēng)論還沒有進(jìn)展或不需要進(jìn)展，需要說明理由和依據(jù)。非臨床藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論：應(yīng)包括藥物的吸取、分布、代謝及排泄〔ADME需要說明理由和依據(jù)。7.有的全部臨床試驗(yàn)信息及文獻(xiàn)資料。平安性信息、警告及本卷須知、風(fēng)險(xiǎn)掌握方案、藥物相互作用、藥物過量等?！菜摹撑R床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包含以下信息：爭(zhēng)論背景，簡(jiǎn)述藥物的適應(yīng)病癥況，簡(jiǎn)述藥物已有的臨床試驗(yàn)?zāi)康?；估量參與的受試者數(shù)量；入選標(biāo)準(zhǔn)和排解標(biāo)準(zhǔn)描繪；給藥方案描繪，包括持續(xù)時(shí)間、起始劑量、劑量遞增方案和終止條件、給藥方案并描繪首劑量確定依據(jù)和方法；檢測(cè)指標(biāo)、對(duì)受試者平安性評(píng)價(jià)至關(guān)重要的相關(guān)試驗(yàn)具體信息，如受試者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測(cè)；和試驗(yàn)暫停標(biāo)準(zhǔn)?！参濉乘帉W(xué)爭(zhēng)論信息Ⅰ期臨床爭(zhēng)論的藥學(xué)爭(zhēng)論資和掌握，生物藥的免疫原性和免疫毒性等〕?？赡馨ǖ幌抻谝韵虑樾危骸?〔2I期臨床試驗(yàn)工程期間，藥不能保持穩(wěn)定性；〕藥的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性，或者藥中含量在鑒定限以上的雜質(zhì)未進(jìn)展充分鑒定且未對(duì)其潛在的毒性進(jìn)展評(píng)估；〔4〕存在動(dòng)物源性成分的生物平安性問題；〔5〕主細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫未經(jīng)過充分鑒定。申請(qǐng)人應(yīng)分析已有藥學(xué)爭(zhēng)論信息是否顯示潛在的人體風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)行的措施。相關(guān)爭(zhēng)論資料、爭(zhēng)論方案及風(fēng)險(xiǎn)掌握措施。1.化學(xué)藥品藥學(xué)爭(zhēng)論信息藥申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)動(dòng)物爭(zhēng)論用樣品及擬進(jìn)展人體試驗(yàn)用樣品進(jìn)展分析比較〔可列表說明〕，如有差異需爭(zhēng)論差異可能對(duì)臨床平對(duì)申請(qǐng)Ⅰ期臨床爭(zhēng)論的化學(xué)藥品需要供給以下藥學(xué)爭(zhēng)論資Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)爭(zhēng)論信息匯總表并電子提交。原料藥信息應(yīng)遞交原料藥消費(fèi)廠商〔包括消費(fèi)、檢驗(yàn)〕的完好地址。對(duì)于無菌原料藥需供給滅菌/除菌工藝和無菌保證措施。應(yīng)供給構(gòu)造確證使用的方法、圖譜及簡(jiǎn)要的構(gòu)造解析總結(jié)。度、浸透性、粒度等關(guān)鍵理化特性。如可能，列明不同介質(zhì)〔如不同pH〕中的具體溶解度數(shù)據(jù)。質(zhì)量掌握應(yīng)供給初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明檢查工程、可承受的限度、分關(guān)鍵驗(yàn)證信息。爭(zhēng)論、穩(wěn)定性爭(zhēng)論、臨床爭(zhēng)論等〕的批分析數(shù)據(jù)。和分析信息。可參照ICHM7指南爭(zhēng)論并提交報(bào)告。列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性爭(zhēng)論床開發(fā)。包裝及貯存應(yīng)列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。1.2制劑信息國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全輔料，應(yīng)進(jìn)展關(guān)聯(lián)申報(bào)。應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)用制劑消費(fèi)廠商〔包括消費(fèi)、包裝、檢驗(yàn)〕的完好地址。藝描繪。方法、代表性圖譜。雜質(zhì)報(bào)告方式可參照ICHQ3A和Q3B。應(yīng)依據(jù)在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完好的分析方法驗(yàn)證資爭(zhēng)論結(jié)果。可參照ICHQ3B。供給有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。包裝和貯存條件應(yīng)列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。要求進(jìn)展關(guān)聯(lián)申報(bào)。其他對(duì)于臨床需要進(jìn)展配伍使用及有特別使用要求的制劑應(yīng)提供相關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。費(fèi)工藝及消費(fèi)廠的相關(guān)信息、質(zhì)量掌握和檢驗(yàn)結(jié)果等爭(zhēng)論資料。別關(guān)注的疑難問題賜予重點(diǎn)說明。消費(fèi)用原材料應(yīng)供給消費(fèi)用起始材料的名稱、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、平安性等信息，消費(fèi)用起始材料應(yīng)符合現(xiàn)行版?中華人民共和國藥典?標(biāo)準(zhǔn)或?中華人民共和國藥典?三部生物制品消費(fèi)用原材料應(yīng)的證明性文件和/或質(zhì)控檢測(cè)報(bào)告等。工程細(xì)胞〔菌〕建立和鑒定進(jìn)展初步說明。供給表達(dá)載體的名稱、來源、構(gòu)造和遺傳特性，工程細(xì)胞〔菌〕的名稱、來源、平安性、培育特性、生物學(xué)特性〔基因型和表型〕、傳代歷史〔包括馴化過程〕、檢定結(jié)果等，說明是否曾進(jìn)展基因操作引入外源基因序列。種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性子庫應(yīng)能支持后續(xù)研發(fā)。他原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、使用步驟等。消費(fèi)用其他原材料也應(yīng)符合現(xiàn)行版?中華人民共和國藥典?標(biāo)準(zhǔn)或?中華人民共和國藥典?三部生物制品消費(fèi)用原材料及輔料質(zhì)量掌握規(guī)程〞的相關(guān)要/或質(zhì)控檢測(cè)報(bào)告等。原液應(yīng)供給原液消費(fèi)廠商〔包括消費(fèi)、檢驗(yàn)〕的完好地址。參數(shù)；對(duì)病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟進(jìn)展驗(yàn)證。應(yīng)供給關(guān)鍵工藝參數(shù)優(yōu)化的爭(zhēng)論資料。原液制備工藝開發(fā)總結(jié)并供給檢定結(jié)果。對(duì)動(dòng)物藥理毒理爭(zhēng)論樣品、擬進(jìn)展I期臨床試性方面的支持。制劑應(yīng)供給臨床試驗(yàn)用樣品制劑消費(fèi)廠商的名稱及地址。應(yīng)說明具體的劑型，并列表說明單位劑量產(chǎn)品的處方組成，申報(bào)。制劑制備工藝和過程掌握組成。數(shù)及消費(fèi)設(shè)備。毒理爭(zhēng)論、工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性爭(zhēng)論、比照品/參考品批等〕，I期臨床試驗(yàn)用樣品之間的藥學(xué)可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)供給平安性方面的支持。質(zhì)量爭(zhēng)論和質(zhì)量掌握在研發(fā)早期，應(yīng)對(duì)樣品進(jìn)展初步構(gòu)造確證，提交爭(zhēng)論數(shù)據(jù)。完好的構(gòu)造確證數(shù)據(jù)可在申報(bào)藥上市時(shí)提交，包括一級(jí)構(gòu)造、二級(jí)構(gòu)造和高級(jí)構(gòu)造等。品來源、批號(hào)、數(shù)量。參照相關(guān)指導(dǎo)供給產(chǎn)品明確的理化性質(zhì)信息。供給生物學(xué)活性測(cè)定方法及標(biāo)準(zhǔn)。分析爭(zhēng)論。對(duì)于涉及生物毒性、免疫原性的雜質(zhì)，應(yīng)供給敏感、特異的檢測(cè)方法，擬定嚴(yán)格的掌握要求。質(zhì)量掌握應(yīng)結(jié)合多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)分析確定原液及制劑的初程、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)。工程的驗(yàn)證信息。批檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)供給代表性工藝的批分析數(shù)據(jù)及代表性批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告，如非臨床試驗(yàn)用樣品和臨床試驗(yàn)用樣品等。I期臨床試驗(yàn)。/容器和其他直接接觸材料?！擦乘幚矶纠硇畔⑺幚矶纠硇畔?yīng)包括非臨床爭(zhēng)論綜述、藥理作用總結(jié)報(bào)告、臨床藥理與毒理爭(zhēng)論，以使審評(píng)部門可以做出此階段整體評(píng)價(jià)。爭(zhēng)論相關(guān)的參考文獻(xiàn)和方案修正也可作為本信息的一局部。非臨床爭(zhēng)論綜述項(xiàng)試驗(yàn)可承受列表形式列出，在內(nèi)容上應(yīng)包括以下方面的描繪。ICHCTD2.4的格式和內(nèi)容列出。概述非臨床試驗(yàn)爭(zhēng)論的試驗(yàn)策略，試驗(yàn)施行日期。非臨床爭(zhēng)論設(shè)計(jì)的依從性信息及偏離設(shè)計(jì)的狀況。受試物與藥學(xué)爭(zhēng)論和臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量可比性分析結(jié)果。爭(zhēng)論地點(diǎn)，非臨床爭(zhēng)論綜述應(yīng)有簽字和日期。系統(tǒng)呈現(xiàn)動(dòng)物毒理爭(zhēng)論及毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，應(yīng)特別關(guān)注可能危害人體平安的信息。非臨床爭(zhēng)論結(jié)果對(duì)臨床試驗(yàn)具有支持性的依據(jù)。遵循藥物非臨床爭(zhēng)論質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)〔GLP〕的聲明。對(duì)結(jié)果造成影響的解釋。概述體內(nèi)外藥理作用及其作用機(jī)制，以及次要藥效學(xué)信息。藥的藥效學(xué)爭(zhēng)論應(yīng)承受公認(rèn)的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)和指標(biāo)來開展，進(jìn)展臨床試驗(yàn)的主要緣由。但應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)提交。性和持續(xù)時(shí)間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān)爭(zhēng)論。性試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確說明NOAELMTD和/或STD10HNSTD劑量及其暴露量信息。建議以表格形式說明。說明這些列表清單內(nèi)容，還應(yīng)與列表清單一起供給以下文件：〔1〕對(duì)爭(zhēng)論的簡(jiǎn)潔介紹〔如技術(shù)報(bào)告或摘要，包括方法介〔2〕該產(chǎn)品毒理爭(zhēng)論開發(fā)總體規(guī)劃方案及規(guī)劃修訂說明。支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)方案的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)周期應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)。藥代動(dòng)力學(xué)的總結(jié)應(yīng)闡述分析方法的可行性、藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、吸取變化，如疾病狀態(tài)的影響、抗體生成、穿插反響性等。如已有人體藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)爭(zhēng)論指導(dǎo)。各項(xiàng)爭(zhēng)論報(bào)告爭(zhēng)論報(bào)告。其他此做出全面的技術(shù)評(píng)價(jià)。假設(shè)I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)遞交時(shí)未獲得各爭(zhēng)論的最終毒理學(xué)報(bào)報(bào)告。應(yīng)在首次遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后120天內(nèi)提交各毒理爭(zhēng)論最明是否會(huì)影響原有的平安性評(píng)價(jià)?！财摺臣韧R床使用經(jīng)受說明假設(shè)有既往的臨床使用經(jīng)受，申請(qǐng)人應(yīng)供給相關(guān)信息概述。假設(shè)爭(zhēng)論藥物曾經(jīng)在中國或者其他國家開展了臨床爭(zhēng)論或有關(guān)的具體信息。應(yīng)供給與擬開展試驗(yàn)的平安性有關(guān)的全部已發(fā)表文獻(xiàn)資料藥物既往臨床使用經(jīng)受有關(guān)的參考文獻(xiàn)列表或者重要的支持受試人群的選擇?！舶恕尘惩鉅?zhēng)論資料供原文及中文譯文材料。中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容全都。四、參考文獻(xiàn)化學(xué)藥物〔原料藥和制劑〕穩(wěn)定性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)〔20230205〕化學(xué)藥物原料藥制備和構(gòu)造確證爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)〔20230823〕化藥藥品爭(zhēng)論資料及圖譜真實(shí)性問題斷定標(biāo)準(zhǔn)〔20230510〕藥物單次給藥毒性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)〔20230513〕藥物重復(fù)給藥毒性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)〔20230513〕非臨床平安性評(píng)價(jià)供試品檢測(cè)要求的Q&A〔20230513〕藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)〔20230513〕藥用輔料非臨床平安性評(píng)價(jià)指導(dǎo)〔20230515〕藥物非臨床依靠性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)〔20231121〕20230415〕生物制品消費(fèi)工藝過程變更治理技術(shù)指導(dǎo)〔20230904〕生物制品質(zhì)量掌握分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般〔20230904〕治療用生物制品非臨床平安性技術(shù)審評(píng)一般〔20230506〕藥物Ⅰ20231207〕15.ICHQ3A〔R2〕-Impuritiesinnewdrugsubstances16.ICHQ3B〔R2〕-ImpuritiesinnewdrugProducts17.ICHE6〔R1〕-Guidelineforgoodclinicalpractice18.ICHE6〔R2〕-IntegratedaddendumtoICHE6〔R1〕ICH〔R2-GuidanceonnonclinicalsafetystudiesfortheconductofhumanclinicaltrailsandmarketingauthorizationforpharmaceuticalsICHM4-TheCommonTechnicalDocumentICHM7〔R1〕-AssessmentandcontrolofDNAreactive〔mutagenic〕impuritiesinpharmaceuticalstolimitpotentialcarcinogenicriskICH S6-Preclinical safety evaluation of derivedpharmaceuticalsICHS9-NonclinacalevaluationforanticancerpharmaceuticalsContentandformatofINDsforphaseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,therapeutic,biotechnology-derivedproducts.GuidanceforIndustryQ&AonContentandformatofINDsforphaseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,therapeutic,biotechnology-derivedproducts.五、附表化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)爭(zhēng)論信息匯總表受理號(hào)申請(qǐng)人化合物名稱構(gòu)造式分子式分子量劑型及給藥途徑規(guī)格臨床爭(zhēng)論信息原料藥合成化學(xué)及現(xiàn)有試制規(guī)模原料藥構(gòu)造確證原料藥關(guān)鍵理化特性

原料藥受理號(hào)：制劑受理號(hào):申請(qǐng)名稱〔中、英文〕或試驗(yàn)室代號(hào)現(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會(huì)核定：是□否□明晰化合物的立體構(gòu)型備注：用于I期臨床爭(zhēng)論的暫定劑型備注：用于I期臨床爭(zhēng)論的暫定規(guī)格擬定的適應(yīng)癥。擬開展的臨床爭(zhēng)論工程，受試者人數(shù)和爭(zhēng)論周期等?；瘜W(xué)反響式中需標(biāo)明反響條件、所用溶劑、試劑、催化劑等。供給關(guān)鍵物料的消費(fèi)商、合成工藝和質(zhì)量掌握信息等。說明擬定的臨床批次制備地點(diǎn)。列出構(gòu)造確證使用的方法及簡(jiǎn)要的構(gòu)造解析總結(jié)。列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解性、浸透性、粒度等理化特性。如可能，請(qǐng)列明不同介質(zhì)〔如不同pH〕中的具體溶解度數(shù)據(jù)。工程 方法 限度原料藥質(zhì)量掌握

簡(jiǎn)述方法，如HPLC關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)原料藥穩(wěn)定性總結(jié)

對(duì)于涉及平安性的關(guān)鍵工程需列出具體的檢查方法和方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)，例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、Ⅰ類重金屬檢查等。以附件1-1臨床爭(zhēng)論等〕的批分析數(shù)據(jù)。另結(jié)合制劑的相關(guān)爭(zhēng)論信息