史上最全藥品研發(fā)過程全解我們身邊慣用的藥品多少歲了？青霉素：1941年，76歲；病毒靈：1960年，57歲，而最常備的感冒藥阿司匹林于1898年上市，至今已有1的歷史了。這些老牌藥品在科技發(fā)展如此快速的今天，為什么仍然活躍于每個人的生活中？藥品研發(fā)之路有多難，看一看就懂得了。（此處，小編回想到無數(shù)個泡在實(shí)驗(yàn)室的日日夜夜，已經(jīng)哭暈在廁所）一、構(gòu)造篩選構(gòu)造篩選是新藥研發(fā)過程中至關(guān)重要的一項(xiàng)，決定著項(xiàng)目的生死存亡。1.藥品靶點(diǎn)確實(shí)認(rèn)這個是全部工作的開始。只有擬定了靶點(diǎn)，后續(xù)全部的工作才有展開的根據(jù)。擬定靶標(biāo)和靶標(biāo)分析需要基于治療的疾病，做大量的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息分析，從基因序列到晶體構(gòu)造，從基因組學(xué)到蛋白質(zhì)組學(xué)。這一階段整頓的信息特別重要，將直接影響和指導(dǎo)新藥研發(fā)的全流程。陶素生化可提供涵蓋大部分已知通路和靶點(diǎn)的篩選工具庫，助力藥品靶點(diǎn)確實(shí)認(rèn)，最受客戶歡迎的工具篩選庫涉及激酶庫，GPCR庫等，通過這些工具小分子的對靶點(diǎn)活性和功效篩選，鑒定，能夠大大加緊靶點(diǎn)確認(rèn)工作的進(jìn)程。當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)某個家族或某類蛋白中的一種/幾個蛋白對其感愛好的生物現(xiàn)象的發(fā)生起了非常重要的作用，他們會用各類有關(guān)的小分子克制劑，逐個打斷其中的蛋白，觀察是哪個蛋白的打斷對該生物現(xiàn)象的發(fā)生有明顯的影響，從而確認(rèn)其所感愛好的哪個/些蛋白。例如：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Rheb通過X蛋白調(diào)控自噬的發(fā)生。同時，通過研究發(fā)現(xiàn)蛋白是一種激酶。此時，科學(xué)家便能夠用激酶的庫進(jìn)行篩選。通過篩選便能夠簡樸擬定X蛋白是哪個/類激酶。后續(xù)，通過RNA干擾等基因水平的技術(shù)進(jìn)一步確認(rèn)X蛋白的作用等。2.Hit的發(fā)現(xiàn)與獲得發(fā)現(xiàn)苗頭化合物（hit)，hit是指看待特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)含有初步活性的化合物。發(fā)現(xiàn)hit的重要途徑涉及隨機(jī)篩選的辦法和理性設(shè)計(jì)的辦法，理性設(shè)計(jì)的辦法重要基于受體或配體構(gòu)造和機(jī)制的分子設(shè)計(jì)。人工進(jìn)行分子設(shè)計(jì)是一項(xiàng)復(fù)雜艱難，費(fèi)時又燒錢的龐大工程。藥品研發(fā)工作者諸多時候采用虛擬篩選的方式獲得hit。進(jìn)行計(jì)算機(jī)虛擬篩選，有兩種方式能夠選擇。第一種，基于受體的虛擬篩選從靶蛋白的三維構(gòu)造出發(fā)，研究靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)的特性性質(zhì)以及它與小分子化合物之間的互相作用模式，根據(jù)與結(jié)合能有關(guān)的親合性打分函數(shù)對蛋白和小分子化合物的結(jié)合能力進(jìn)行評價，最后從大量的化合物分子中挑選出結(jié)合模式比較合理的、預(yù)測得分較高的化合物，用于后續(xù)的生物活性測試。第二種，基于配體的虛擬篩選普通是運(yùn)用已知活性的小分子化合物，根據(jù)化合物的形狀相似性或藥效團(tuán)模型在化合物數(shù)據(jù)庫中搜索能夠與它匹配的化學(xué)分子構(gòu)造。最后對這些挑選出來的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。陶素生物科技有限公司能夠提供含有高達(dá)500萬個小分子化合物集合的高通量篩選庫。其龐大的數(shù)量，發(fā)明了無限的可能，科研工作者通過郵件（）等形式聯(lián)系到陶素，免費(fèi)獲得量級百萬的靶點(diǎn)庫進(jìn)行虛擬篩選。陶素生化協(xié)助眾多機(jī)構(gòu)用較好的性價比，高效的研發(fā)效率，精確、快速的發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)苗頭化合物（hit)。陶素提供的500萬小分子能夠有效地協(xié)助科學(xué)家尋找hit。陶素提供的500萬個小分子，都有庫存，都擁有極好的耐藥性，科學(xué)家隨時都能夠購置，避免后期篩選出來目的小分子后缺貨或者供應(yīng)不及時的狀況出現(xiàn)。下圖，為陶素計(jì)算機(jī)篩選的兩大方向，一類是基于分子構(gòu)造的篩選，陶素能夠使用計(jì)算機(jī)篩選協(xié)助其客戶從500萬個化合物中篩選出目的分子，另一類是使用基于配體的方式進(jìn)行篩選。對于不從事計(jì)算機(jī)虛擬篩選的實(shí)驗(yàn)室，陶素生化也精選了骨架化合物庫，最大程度的減少篩選工作的成本和精度，從500萬個類藥小分子中去除了99%以上的相似構(gòu)造的化合物，僅通過4131個極具代表性的化合物就能夠篩選到最全的母核構(gòu)造，最大程度上確保了化合物庫的多樣性。在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程中，起到了極為重要的作用，確保明驗(yàn)的高效性與精確性，作為Hit發(fā)現(xiàn)的篩選庫含有獨(dú)一無二的優(yōu)勢：◆多樣性好，千里挑一4131多樣性骨架庫，每個骨架只對應(yīng)一種化合物；◆純度高含有較高的純度（不低于90％），隨貨附帶HNMR/LCMS譜圖符合藥品篩選的純度規(guī)定，利于后期優(yōu)化；◆產(chǎn)品新穎度高

產(chǎn)品新穎度高，在篩選中先人一步，同樣的篩選模型，篩出不同的分子◆類藥性小分子在分子量、親疏水常數(shù)等方面符合藥品的類似性，適合于在高通量篩選平臺建立早期的基礎(chǔ)化合物庫購置，為后期在多靶點(diǎn)、多通路上的類藥篩選和前沿研究奠定化合物基礎(chǔ)。同樣，作為最專業(yè)的藥品篩選平臺，陶素也支持不同骨架小分子的定制庫，如果陶素的客戶有感愛好的骨架，陶素就能為其提供全球范疇內(nèi)最全的有關(guān)骨架小分子。3.候選藥品的獲得在hit的基礎(chǔ)上，我們通過ADMET預(yù)測分析，類藥五原則，結(jié)合靶標(biāo)分析階段的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息學(xué)分析所獲得的信息以及生物活性驗(yàn)證等等，除掉大部分研發(fā)風(fēng)險高的hit，獲得先導(dǎo)化合物（lead）。先導(dǎo)化合物，意為通過多個途徑和手段得到的含有某種生物活性和化學(xué)構(gòu)造的化合物，用于進(jìn)一步的構(gòu)造改造和修飾，是當(dāng)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。從先導(dǎo)化合物到候選藥品，我們需要對先導(dǎo)化合物的多個缺點(diǎn)通過分子對接、生物電子等排原理、前藥原理等技術(shù)辦法進(jìn)行構(gòu)造改造和修飾。陶素生化提供涵蓋候選藥品研發(fā)全過程的科研支持，除已被眾多科研顧客熟悉并高度承認(rèn)的高通量篩選外，還可提供針對先導(dǎo)化合物的定制，合成，修飾服務(wù)，打造一站式藥品研發(fā)平臺。例：總之，候選藥品的研發(fā)階段包含了創(chuàng)制藥品的四大要素：靶標(biāo)分析、檢測模型、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化?；诙鄬W(xué)科交叉的藥品分子設(shè)計(jì)是現(xiàn)在實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的重要途徑和手段。二、臨床實(shí)驗(yàn)的申請及審批候選藥品通過臨床前優(yōu)化制備工藝、檢查辦法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理和藥代動力學(xué)等研究，方可進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的申請和審批。藥品臨床實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)備條件概括以下：1、獲得CFDA審批的藥品臨床實(shí)驗(yàn)批件2、符合規(guī)范的藥檢報告3、內(nèi)容齊備的研究者手冊4、含有資格的藥品臨床研究機(jī)構(gòu)5、合格的研究人員6、規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床實(shí)驗(yàn)方案7、制訂可操作的原則操作規(guī)程（簡稱SOP）。三、臨床實(shí)驗(yàn)1.臨床一期實(shí)驗(yàn)---評價藥品的安全性和劑量，需要20~100例健康志愿者。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價實(shí)驗(yàn)，為新藥人體實(shí)驗(yàn)的起始期，又稱為早期人體實(shí)驗(yàn)。I期臨床實(shí)驗(yàn)涉及耐受性實(shí)驗(yàn)和藥代動力學(xué)研究，普通在健康受試者中進(jìn)行。其目的是研究人體對藥品的耐受程度，并通過藥品代謝動力學(xué)研究，理解藥品在人體內(nèi)的吸取、分布、消除的規(guī)律，為制訂給藥方案提供根據(jù)，方便進(jìn)一步進(jìn)行治療實(shí)驗(yàn)。人體耐受性實(shí)驗(yàn)(clinicaltolerancetest)是在通過具體的動物實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察人體對該藥的耐受程度，找出人體對新藥的最大耐受劑量及其產(chǎn)生的不良反映，是人體的安全性實(shí)驗(yàn)，為擬定II期臨床實(shí)驗(yàn)用藥劑量提供重要的科學(xué)根據(jù)。人體藥代動力學(xué)研究(clinicalpharmacokinetics)是通過研究藥品在人體內(nèi)的吸取、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄過程的規(guī)律，為II期臨床實(shí)驗(yàn)給藥方案的制訂提供科學(xué)的根據(jù)。人體藥代動力學(xué)觀察的是藥品及其代謝物在人體內(nèi)的含量隨時間變化的動態(tài)過程，這一過程重要通過數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)辦法進(jìn)行定量描述。藥代動力學(xué)的基本假設(shè)是藥品的藥效或毒性與其所達(dá)成的濃度（如血液中的濃度）有關(guān)。2.臨床二期實(shí)驗(yàn)---評價藥品的療效，需要多于100例病患志愿者。II期臨床實(shí)驗(yàn)為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥品對目的適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也涉及為III期臨床實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的擬定提供根據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)能夠根據(jù)具體的研究目的，采用多個形式，涉及隨機(jī)盲法對照臨床實(shí)驗(yàn)。3.臨床三期實(shí)驗(yàn)---對藥品療效及安全性作進(jìn)一步的評價，需要多于300例病患志愿者。治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥品對目的適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最后為藥品注冊申請的審查提供充足的根據(jù)。實(shí)驗(yàn)普通應(yīng)為含有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照實(shí)驗(yàn)。本期實(shí)驗(yàn)的樣本量要遠(yuǎn)不不大于比前兩期實(shí)驗(yàn)，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥品安全性和療效方面的資料，對藥品的益處/風(fēng)險進(jìn)行評定，為產(chǎn)品獲批上市提供支撐。該期實(shí)驗(yàn)普通為含有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對照實(shí)驗(yàn)（randomcontroltrial,RCT)。臨床實(shí)驗(yàn)將對實(shí)驗(yàn)藥品與安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)成果應(yīng)當(dāng)含有可重復(fù)性。小編感慨即便在臨床期夭折的藥品也經(jīng)歷了如此多的篩選和考驗(yàn)，是極具研究價值和研究基礎(chǔ)的先導(dǎo)化合物范本。對臨床期藥品感愛好的客戶能夠直接聯(lián)系陶素生化（）理解有關(guān)化合物庫，獲得有關(guān)化合物庫的具體信息?？蛻艨筛鶕?jù)自己的愛好定制不同研究領(lǐng)域或臨床期的分子庫，陶素生化是業(yè)內(nèi)第一家推出按臨床期分類的臨床藥品庫的篩選平臺。擁有全部由進(jìn)入臨床期的藥品分子構(gòu)成的臨床分子庫，每個化合物都包含了藥理活性、來源、參考文獻(xiàn)等信息。陶素的臨床分子庫：◆

514個臨床期化合物集合，可用于高通量篩選和高內(nèi)涵篩選；◆

全部化合物均已被同意進(jìn)入臨床期，涉及臨床一期、二期、三期；◆

是新藥研發(fā)和新藥篩選的有效工具；◆配有具體的闡明書，化合物構(gòu)造、靶點(diǎn)信息、IC50值、活性描述等；◆構(gòu)造多樣，藥效明顯，可滲入細(xì)胞；◆NMR和HPLC技術(shù)確保產(chǎn)品高純度；◆

全部化合物現(xiàn)貨供應(yīng)。陶素臨床庫信息一覽四、上市申請及審批中外新藥上市都要過兩道關(guān)卡，新藥臨床實(shí)驗(yàn)審批(IND)和新藥生產(chǎn)上市審批(NDA)。另外，對于那些“治療嚴(yán)重危及生命疾病的藥品”中美都有“綠色通道”。陶素生化提供業(yè)內(nèi)出名的上市藥品庫，收錄了涉及FDA，CFDA，EMA，PMDA等全球最重要最權(quán)威藥品的機(jī)構(gòu)同意上市的產(chǎn)品，以高度全方面的信息做依靠，陶素為客戶提供高度定制服務(wù)，大量科研人員僅通過基數(shù)極小的篩選定制庫就獲得了進(jìn)行藥品重定位的目的分子！四、上市后進(jìn)一步研究藥品上市后仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反映。上市后的研究在國際上多數(shù)國家稱為“IV期臨床實(shí)驗(yàn)”。以及用生物運(yùn)用度研究的辦法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥品的相似或者不同劑型的制劑，在相似的實(shí)驗(yàn)條件下，其活性成分吸取