2010年美國fa理機序發(fā)行于國內(nèi)上市新藥

1新批準藥物及新特點、新型材料2010年，美國f發(fā)布了24種新藥物，包括11種新活性物質(zhì)、10種新藥物和3種新疫苗、80種其他管理批準類型，共104篇（表1）。本文重點分析了24個新治療藥物,根據(jù)FDA批準說明書首頁處方資料要點,簡要介紹新藥的特性、化學(xué)名、化學(xué)結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)廠家、作用機制、適應(yīng)證、劑量和用法、禁忌證、不良反應(yīng)和黑框警告等相關(guān)信息,同時關(guān)注優(yōu)先審評和批準的孤兒藥物說明書修改情況,以及多種藥物開發(fā)研究史過程的首次事件。對美國FDA在2008~2010年間新藥批準數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析可知(表2),2010年度FDA批準藥物總數(shù)和新實體分子數(shù)均下降,而新組方和新劑型絕對數(shù)和相對數(shù)增加。修改說明書仍是審評中心最繁重的任務(wù),而且FDA在處方資料中重點部分增添了“最近重要修改”一項(表3)。表3數(shù)據(jù)表明,新增和補充新適應(yīng)證和用途18項,修改劑量、給藥方法或治療人群23項。增添黑框警告2項,增添禁忌證3項,增添新的警告和注意事項15項,這些都是針對新藥安全性和有效性的重要修改。其中有12項是優(yōu)先審評或孤兒藥物,這些藥物相關(guān)信息更迫切需要補充完善。2010年批準新藥包括多項藥物研發(fā)史上的首次事件,如癌癥治療性疫苗Provenge,標志著癌癥治療進入自身細胞免疫治療階段,是癌癥治療史的里程碑;Gilenya是FDA批準首個適用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的口服治療藥物;Xiaflex是首個批準用于治療掌腱膜攣縮癥的藥物;Egrifta是FDA首次批準用于脂肪代謝障礙的藥物;Natazia為首個28d治療周期四相口服避孕藥,是首個含生物同質(zhì)性合成雌激素戊酸雌二醇而非雌醇的避孕藥;Hizentra是FDA批準的首個濃度在20%的皮下注射用免疫球蛋白;妥西珠單抗是首個批準用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的抑制白細胞介素6的單克隆抗體;狄諾單抗是首個批準特異性靶向人核因子κB配體受體或激活因子(RANKL)的藥物。下面根據(jù)FDA處方資料,重點介紹首次批準的新分子實體、新生物制品及疫苗。但是,按照美國FDA處方資料重點說明,本文所提供信息重點不包括安全和有效地使用該產(chǎn)品的全部資料,使用時必須參閱完整處方資料。2新概念2.1治療心臟疾病的藥物2.1.1曲張靜脈旁注射美國FDA于2010年3月30日批準ChemischeFabrikKreussler公司的聚桂醇注射液(polidocanol,Asclera)治療小靜脈異常腫脹或扭曲,即小靜脈曲張,用來關(guān)閉直徑為1mm的蜘蛛網(wǎng)狀靜脈和直徑在1~3mm的網(wǎng)狀靜脈。聚桂醇分子由極性親水性(十二烷基醇)和非極性疏水性(聚環(huán)氧乙烷)鏈兩部分組成,分子式為C12H25(OCH2CH2)nOH,相對分子質(zhì)量約為600。作用機制:聚桂醇注射液是一種硬化劑,在曲張靜脈旁注射后能使食管上皮與曲張靜脈之間形成一層厚的纖維化組織,加強血管抵抗力,閉塞血管以防止曲張靜脈破裂出血,達到止血目的;聚桂醇可破壞血管內(nèi)壁細胞,使其纖維化進而關(guān)閉血管,最后由生成的其他組織替換該靜脈。劑量和用法:靜脈注射,注射溶液濃度和體積取決于曲張靜脈的大小和靜脈曲張的程度。廣泛性靜脈曲張需要多次多部位治療。蜘蛛網(wǎng)狀靜脈曲張(靜脈直徑≤1mm),注射濃度為0.5%;網(wǎng)狀靜脈曲張(靜脈直徑在1~3mm),注射濃度為1%。每次注射體積一般為0.1~0.3ml,最大推薦體積為10ml。禁忌證:對該藥過敏患者及急性血栓患者禁忌。警告和注意事項:過敏反應(yīng);嚴禁動脈內(nèi)注射;嚴禁注入血管外周。最常見不良反應(yīng)包括血液外滲、紫癜,注射部位刺激、變色和疼痛。2.1.2相對分子質(zhì)量美國FDA和歐盟分別于2010年10月19日和2008年3月18日批準BoehringerIngelheim制藥公司的達比加群酯(dabigatranetexilate,Pradaxa)膠囊用于心房顫動患者預(yù)防中風(fēng)和血栓生成。分子式為C34H41N7O5·CH3SO3H,相對分子質(zhì)量為723.86。作用機制:達比加群酯是達比加群的前體藥物,屬非肽類凝血酶抑制劑,口服經(jīng)胃腸吸收后,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)生成的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離,發(fā)揮可逆性抗凝血作用。劑量和用法:肌酐清除率>30ml/min患者,口服150mg,每天2次;肌酐清除率為15~30mlmin患者,口服75mg,每天2次;不可咀嚼、弄碎或打開膠囊。禁忌證:對急性病理性出血期患者及對該藥嚴重超敏患者禁忌。警告和注意事項:存在出血風(fēng)險,老年人使用時出血風(fēng)險隨年齡增加;與P糖蛋白(P-gp)誘導(dǎo)劑和抑制劑(如利福平)同用可增加該藥暴露量。最常見不良反應(yīng)(>15%)是胃炎樣癥狀和出血。2.2抗癲癇藥物2.2.1體外微管解聚抑制劑美國FDA于2010年6月17日批準Sanofi-Aventis公司的卡巴紫杉醇(cabazitaxel,Jevtana)注射液作為微管抑制劑與潑尼松/潑尼松龍聯(lián)用,治療既往用含多西他賽的治療方案難治性晚期耐激素性前列腺癌。卡巴紫杉醇是從紅豆杉中提取出的前體經(jīng)半合成制備的紫杉烷類藥物,為白或灰白色粉末,不溶于水而溶于乙醇,分子式為C45H57NO14·CH3OCH3,相對分子質(zhì)量為894.01。作用機制:該藥為微管抑制劑,與微管蛋白結(jié)合從而促進其組裝成微管,同時抑制微管解聚,進而穩(wěn)定微管,抑制有絲分裂和間期細胞功能。劑量和用法:推薦劑量為每3周1次,每次25mg/m2,1h內(nèi)靜脈輸注,同時口服潑尼松10mg。禁忌證:中性粒細胞計數(shù)≤1500/mm3患者及對該藥或山梨醇嚴重過敏患者禁忌。警告和注意事項:因曾報道有致中性粒細胞減少而導(dǎo)致死亡病例,使用時應(yīng)監(jiān)測血細胞計數(shù);出現(xiàn)過敏反應(yīng)時應(yīng)立即停藥;該藥可致胃腸道癥狀如惡心、嘔吐和腹瀉,曾報道與該藥相關(guān)性腹瀉而致死亡的病例;曾報道有該藥相關(guān)性腎衰而致死亡病例;肝損傷患者不應(yīng)使用該藥,因肝受損可能增加其暴露濃度;妊娠婦女慎用。該藥最常見不良反應(yīng)(≥10%)包括中性粒細胞減少、貧血、白細胞減少、血小板減少、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、便秘、虛弱、腹痛、尿血、背部疼痛、厭食、外周神經(jīng)病變、發(fā)熱、呼吸困難、味覺障礙、咳嗽、關(guān)節(jié)痛和脫發(fā)。2.2.2lichwdrenb衍生物美國FDA于2010年11月15日批準Eisai有限公司的甲磺酸埃立布林注射劑(eribulinmesylate,Halaven)用于治療既往接受至少兩種以上以蒽環(huán)類或紫杉烷為基礎(chǔ)的化療方案治療的晚期乳腺癌。埃立布林是從黑色軟海綿(Halichondriaokadai)中提取的一種有抗腫瘤活性大環(huán)內(nèi)酯類化合物halichondrinB衍生物的合成制劑,分子式為C40H59NO11·CH3SO3H,相對分子質(zhì)量826.0(游離堿729.9)。作用機制:埃立布林為非紫杉烷類微管抑制劑,可抑制微管生長較快期而對其生長較慢期無影響,并可將微管蛋白解聚使其不能聚合成微管?？赏ㄟ^阻斷微管蛋白G2/M細胞周期而抑制有絲分裂,破壞有絲分裂紡錘體,最終使凋亡細胞死亡,從而抑制微管生長,抑制癌細胞生長。劑量和用法:21d為一療程,在療程第1天和第8天在2~5min內(nèi)靜脈注射4mg/m2,肝損傷和中度腎損傷患者減低劑量;不應(yīng)與其他藥物或葡萄糖溶液混合給藥。警告和注意事項:中性粒細胞減少,應(yīng)監(jiān)測血細胞計數(shù)并酌情調(diào)整劑量;外周神經(jīng)病變;孕婦慎用,可危及胎兒;QT間期延長,充血性心衰患者、心動過緩患者、服用延長QT間期藥物及先天性QT間期延長綜合征患者慎用。最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥25%)是中性粒細胞減少、貧血、虛弱、疲勞、脫發(fā)、外周神經(jīng)病變、惡心和便秘。特殊人群中的使用:哺乳期應(yīng)停止用藥或哺乳;輕中度肝腎損傷患者應(yīng)降低初始劑量,尚未有關(guān)重度肝腎損傷患者用藥劑量相關(guān)資料。2.3合成內(nèi)酰胺頭孢菌素類頭孢洛林美國FDA于2010年10月29日批準ForestLaboratories和ForestLaboratories公司合作開發(fā)的頭孢洛林(ceftarolinefosamil,Teflaro)注射液用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎和并發(fā)性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。該藥是一種新型β內(nèi)酰胺頭孢菌素類抗生素,對與皮膚和呼吸系統(tǒng)感染相關(guān)的需氧型和厭氧型革蘭陽性菌和需氧型革蘭陰性菌有效,同時對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌也有效。為了減少耐藥細菌的發(fā)展和保持該藥和其他抗生素的有效性,該藥只應(yīng)用于治療已被證明或強烈懷疑是由細菌引起的感染。頭孢洛林是一種半合成β內(nèi)酰胺頭孢菌素類廣譜抗生素,其分子式為C22H21N8O8PS4·CH3CO2H·H2O,相對分子質(zhì)量為762.75。作用機制:頭孢洛林通過與關(guān)鍵性青霉素結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合而發(fā)揮抑菌活性,與PBP2a結(jié)合抑制金黃色葡萄球菌,與PBP2x結(jié)合抑制肺炎鏈球菌。劑量與用法:在18歲以上成人中使用,每12h在1h內(nèi)靜脈注射600mg,腎損傷患者需調(diào)整劑量。禁忌證:對頭孢洛林或其他頭孢菌素類藥物過敏患者禁忌。警告和注意事項:過敏反應(yīng),曾報道有與該藥相關(guān)的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉病例及溶血性貧血病例。最常見不良反應(yīng)發(fā)生率>2%,包括腹瀉、惡心和皮疹。2.4治療與白術(shù)和代謝相關(guān)的疾病2.4.1glp-1和利拉魯肽美國FDA和歐盟EMEA分別于2010年1月25日和2009年6月30日批準NovoNordiskA/S公司的利拉魯肽(liraglutide,Victoza)注射液與飲食和運動及其他治療糖尿病藥物一起用于2型糖尿病患者,降低血糖水平。FDA不推薦該藥單獨用于飲食和運動未能有效控制血糖水平的糖尿病患者的初始治療。利拉魯肽為人胰高糖素樣多肽1(GLP-1)受體激動劑,是GLP-1的類似物,與人天然GLP-1有97%的同源性,34位賴氨酸為精氨酸取代。分子式為C172H265N43O51,相對分子質(zhì)量為3751.2。作用機制:利拉魯肽作為新一代降血糖類藥物,可根據(jù)體內(nèi)葡萄糖水平的高低按需調(diào)節(jié)降糖激素的分泌,同時具有較佳的降糖效果和極低的低血糖風(fēng)險,并能夠降低體重,改善β細胞功能,降低血壓和血脂,顯示了延緩糖尿病進展及減少糖尿病心血管并發(fā)癥的潛力。利拉魯肽為人GLP-1類似物,與天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)相比有一個氨基酸差異,并增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈,與天然人GLP-1有97%同源性,具有天然GLP-1的活性,可激活GLP-1受體,增加細胞內(nèi)cAMP水平,刺激胰島素釋放,進而降低血糖濃度。該藥還可血糖依賴性降低胰高血糖素的釋放,延遲胃排空。利拉魯肽體內(nèi)半衰期較天然GLP-1明顯延長,靜脈注射后血漿半衰期長達13h。劑量和用法:每日1次,用藥時間不受用餐影響,可腹部、大腿或上臂皮下注射,初始劑量為每天0.6mg為期1周,一周后,劑量增加至1.2mg。如1.2mg劑量未有效控制血糖水平,劑量可增至1.8mg。禁忌證:對有髓樣性甲狀腺癌家族史患者或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者禁忌。警告和注意事項:動物使用曾出現(xiàn)甲狀腺C細胞腫瘤,與人相關(guān)性未知;在臨床試驗中,該藥使胰腺炎病例增加;與促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)同用可致低血糖癥;可致大血管病變。最常見不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹瀉、抗利拉魯肽抗體形成及免疫原性相關(guān)事件如蕁麻疹。2.4.2關(guān)于熱反應(yīng)retestet美國FDA于2010年11月10日批準Theratechnologies公司的替莫瑞林(tesamorelin,Egrifta)注射液用于治療HIV患者脂肪代謝障礙,這是一種脂肪在身體不同部位,特別是肝臟、胃及其他腹部器官增加和堆積的疾病,多與HIV感染多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療相關(guān)。這也是FDA首次批準用于脂肪代謝障礙的藥物。tesamorelin為人生長激素釋放因子(GRF)類似物,是由44個氨基酸殘基組成的人GRF序列,通過N端酪氨酸以酰胺鍵與3位有一雙鍵的6碳脂肪酸相連而成,分子式為C221H366N72O67S·xCH3COOH(x≈7),相對分子質(zhì)量(游離堿)為5135.9。作用機制:替莫瑞林與內(nèi)源性GRF相似,體內(nèi)活性也相近,可激活GRF受體。GRF也稱為生長激素釋放激素(GHRH),由下丘腦部、腦垂體神經(jīng)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生,是從正中隆起所分泌的多肽,它直接刺激腺性腦下垂體的生長激素(GH)分泌細胞抑制GH的分泌,具有代謝和分解脂肪的作用,可通過與各種靶細胞(包括軟骨細胞、成骨細胞、肌細胞、肝細胞和脂肪細胞)上特異性受體相互作用而發(fā)揮其生理活性。劑量和用法:皮下注射,2mg,每日1次。禁忌證:垂體切除術(shù)患者、惡性疾病活動期患者、對該藥和(或)甘露醇過敏患者及妊娠婦女禁用。警告和注意事項:可致惡性腫瘤;IGF-I升高;液體潴留,包括水腫、關(guān)節(jié)痛和腕管綜合征;血糖不耐受;過敏反應(yīng),如皮疹和蕁麻疹;注射部位反應(yīng)等。急性危重病考慮停藥。最常報道不良反應(yīng)(>5%)包括關(guān)節(jié)痛、注射部位紅斑和瘙癢、肢體疼痛、外周水腫和肌肉疼痛。2.4.3口服地諾孕素美國FDA于2010年5月6日批準BayerHealthCare制藥公司的戊酸雌二醇酯/地諾孕素(Natazia)片用于生育期婦女口服避孕,禁用于35歲以上吸煙婦女,否則可引起嚴重心血管事件風(fēng)險。地諾孕素分子式為C20H25NO2,相對分子質(zhì)量為311.42。作用機制:Natazia是一種混合孕激素,同時具有天然和合成孕激素的藥理學(xué)優(yōu)點。地諾孕素有很高的孕激素活性,其口服半數(shù)有效劑量為0.11mg/kg。地諾孕素的內(nèi)分泌藥理學(xué)特性非常理想,它因僅結(jié)合于孕激素受體,故無雌激素、抗雌激素和雄激素活性,抗促性腺激素作用(抑制促卵泡激素和黃體激素的分泌)亦很弱。口服地諾孕素抑制正常行經(jīng)婦女排卵的最低有效劑量僅1mg/d。地諾孕素抑制排卵的作用主要是通過其外周機制,如抑制預(yù)排卵和卵巢17β雌二醇峰等,而非影響促性腺激素分泌的中樞機制來實現(xiàn)。正常行經(jīng)婦女在口服地諾孕素2mg/d期間,血清黃體酮被降至不排卵水平,但血清促卵泡激素和黃體激素水平影響不大。其他可能機制包括使宮頸黏膜變化從而抑制精子穿透,降低受精率。劑量和用法:每天在相同時間口服1片,須按照包裝上指導(dǎo)順序服用,不應(yīng)跳過或延后超過12h服藥。禁忌證:高危動脈或靜脈血栓患者、未診斷的異常生殖器出血患者、乳腺癌及其他雌激素或孕激素敏感癌癥患者、肝臟腫瘤或惡性疾病患者妊娠婦女禁用。在臨床試驗中對該藥的最常見不良反應(yīng)(≥2%)是頭痛、子宮不規(guī)則出血、乳腺脹痛、惡心、嘔吐、痤瘡和體重增加。藥物相互作用:強CYP3A4誘導(dǎo)劑(如卡馬西平、苯妥英、利福平和圣約翰草)可能降低該藥避孕效果。2.4.4緊急逃避流程美國FDA和歐盟EMEA分別于2010年8月13日和2009年5月15日批準法國HRAPharma公司的事后緊急口服避孕藥烏利司他(ulipristalacetate,Ella)片,用于緊急避孕而不可作為常規(guī)避孕手段。烏利司他是一種合成孕酮激動劑/拮抗劑,可抑制或延遲排卵。烏利司他是一種白色至黃色結(jié)晶粉末,相對分子質(zhì)量為475.6,分子式為C30H37NO4。劑量和用法:無保護性交后或避孕失敗后120h(5d)內(nèi)口服一片。已知或懷疑妊娠婦女禁用。在臨床試驗中最常見不良反應(yīng)(≥5%)為頭痛、腹痛、惡心、痛經(jīng)、疲勞和眩暈。藥物相互作用:CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低該藥的有效性。2.5治療神經(jīng)疾病和藥物2.5.1材料1-磷酸-6-丁醇的配制美國FDA和歐盟EMEA分別于2010年9月22日和2010年4月3日批準諾華公司的芬戈莫德(fingolimod,Gilenya)作為孤兒藥物用于多發(fā)性硬化癥(MS)治療。芬戈莫德鹽酸鹽是一種易溶于水和乙醇的白色粉末,相對分子質(zhì)量為343.93,分子式為C19H33NO2·HCl。作用機制:芬戈莫德可被神經(jīng)鞘氨醇激酶代謝為活性代謝物磷酸芬戈莫德。磷酸芬戈莫德是一種神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑,與神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸受體1、3、4和5可高親和力結(jié)合,阻斷淋巴細胞從淋巴結(jié)出入,降低外周血液中淋巴細胞計數(shù)。但目前芬戈莫德在多發(fā)性硬化癥中發(fā)揮治療效應(yīng)的機制未知,可能與減少淋巴細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。劑量和用法:推薦劑量為口服0.5mg,每日1次。最常見不良反應(yīng)(≥10%)包括頭痛、流感、腹瀉、背部疼痛、肝轉(zhuǎn)氨酶升高和咳嗽。2.5.2使用cyp3a4抑制劑美國FDA于2010年10月28日批準Sunovion制藥公司的魯拉西酮(lurasidoneHCl,Latuda)片用于治療成人精神分裂癥。其分子式為C28H36N4O2S·HCl,相對分子質(zhì)量為529.14。黑框警告:老年癡呆患者使用該藥可增加死亡風(fēng)險。劑量和用法:推薦初始劑量為40mg每日1次,最大推薦劑量為80mg每日1次。該藥應(yīng)與食物同服。禁忌證:對該藥或制劑中其他成分過敏患者禁忌;嚴禁與強CYP3A4抑制劑如酮康唑和誘導(dǎo)劑如利福平同用。警告和注意事項:腦血管不良反應(yīng),可增加中風(fēng)風(fēng)險;神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征;遲發(fā)性運動障礙;代謝變化;高血糖血癥和糖尿病;血脂異常;體重增加;高催乳素血癥;白細胞減少、中性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥;直立性低血壓和昏厥;癲癇發(fā)作;潛在認知和運動功能障礙;自殺。用藥過程中應(yīng)密切關(guān)注這些事件的發(fā)生。該藥常見不良反應(yīng)(≥5%)包括嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森病和焦慮。3新傷口3.1神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療3.1.1膠原酶aux-美國FDA于2010年2月3日批準BioSpecificsTechnologies公司的溶組織梭菌膠原酶(Clostridiumhistolyticumcollagenase,Xiaflex)用于治療掌肌膜攣縮癥,即杜普伊特倫攣縮癥(Dupuytren′scontracture)。Xiaflex由質(zhì)量比固定的膠原酶AUX-Ⅰ和膠原酶AUX-Ⅱ兩種微生物膠原酶組成,從溶組織梭菌(Clostridiumhistolyticumbacteria)發(fā)酵液中分離和和提純制得。膠原酶AUX-Ⅰ是一個由約1000個已知氨基酸按序列組成的單鏈多肽,相對分子質(zhì)量為1.14×105,屬于Ⅰ類溶組織梭菌膠原酶;膠原酶AUX-Ⅱ是一個由約1000個氨基酸序列組成的單鏈多肽,相對分子質(zhì)量為1.13×105,屬于Ⅱ類溶組織梭菌膠原酶。作用機制:膠原酶是一種蛋白酶,在生理條件下可將膠原水解成天然的三級螺旋構(gòu)象,導(dǎo)致沉積膠原溶解。該藥注射至主要由膠原組成的病變條索后可導(dǎo)致條索中的膠原溶解。藥物中AUX-Ⅰ和AUX-Ⅱ兩種膠原酶具有協(xié)同作用。劑量和用法:只能用包裝中配備的專用稀釋液稀釋,必須由專業(yè)醫(yī)療人員給藥,每次在病變掌指關(guān)節(jié)或近指間關(guān)節(jié)注射0.58mg。警告和注意事項:避免將該藥注射進入肌腱、神經(jīng)、血管或手的其他含膠原組織結(jié)構(gòu)中,否則可致永久損傷,如肌腱斷裂或韌帶損傷;過敏反應(yīng);凝血異?；颊呱饔?包括用藥7d內(nèi)已接受除低劑量阿司匹林以外的抗凝藥物患者。該藥最常見不良反應(yīng)是外周水腫(如注射手腫脹)、挫傷、注射部位反應(yīng)、注射部位出血和注射肢體疼痛。3.1.2srap集體分子活性原激活劑美國FDA于2010年8月2日批準Merz制藥公司的incobotulinumtoxinA(Xeomin)用于成人頸部肌張力失常和既往用onabotulinumtoxinA(Botox)治療過的成人眼瞼痙攣。該藥的活性組分是肉毒毒素類型A,由Hallstrain肉毒梭狀芽胞桿菌(Clostridiumbotulinum)血清型A株發(fā)酵產(chǎn)生,相對分子質(zhì)量約為1.5×105。作用機制:該藥可抑制外周膽堿神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿,從而阻斷在神經(jīng)肌肉接合處膽堿能的傳導(dǎo)。神經(jīng)毒素首先與神經(jīng)末梢結(jié)合,然后內(nèi)化進入神經(jīng)末梢,隨之分子的輕鏈部分進入神經(jīng)末梢胞液,最后由SNAP25酶裂解。SNAP25是乙酰膽堿釋放所必需的突觸前靶蛋白。脈沖傳輸由新神經(jīng)末梢形成而重建。黑框警告:具有肉毒毒素類效應(yīng),肉毒毒素向遠端傳播可致吞咽和呼吸困難,甚至危及生命;可致痙攣癥狀,兒童患者中的風(fēng)險最大。劑量和用法:肌肉注射,最佳劑量和肌肉注射部位由個體而定。頸部肌張力失常患者,總推薦劑量是120U;眼瞼痙攣患者,用藥劑量、數(shù)量和注射位置應(yīng)根據(jù)既往給予Botox而定,既往Botox劑量未知時推薦初始劑量是1.25~2.5U。警告和注意事項:該藥效力單位不能與其他肉毒毒素制品互換;注意肉毒素毒性效應(yīng)的播散。藥物相互作用:與氨基糖苷類抗生素、大觀霉素、干擾肌肉神經(jīng)傳導(dǎo)藥物或肌肉松弛劑同用,可加強該藥的藥效。該藥最常見不良反應(yīng),頸部肌張力失?；颊呤峭萄世щy、頸痛、肌肉軟弱、注射部位疼痛和肌肉骨骼痛;眼瞼痙攣患者是眼瞼下垂、眼部干澀、口干、腹瀉、頭痛、視覺障礙、呼吸困難、鼻咽炎和呼吸道感染。3.2治療遺產(chǎn)疾病3.2.1葡糖腦苷脂酶美國FDA和歐盟EMEA分別于2010年2月26日和2010年8月26日經(jīng)優(yōu)先審批程序批準Shire公司的維拉苷酶α注射液(velaglucerasealfa,Vpriv)作為長期有效的酶替代療法用于戈謝病的治療。戈謝病是一種基因突變所致遺傳性疾病,患者體內(nèi)不能產(chǎn)生足夠的葡萄糖腦苷脂酶,使有害的脂肪在肝臟、脾臟、骨骼、骨髓和神經(jīng)系統(tǒng)累積,妨礙細胞和器官的正常功能,或?qū)е禄颊咛弁础⑵?、黃疸、骨損傷、貧血甚至死亡。另外一種可替代治療藥物是伊米苷酶(imiglucerase,Cerezyme),為短期治療藥物。維拉苷酶α是通過一株人成纖維細胞受基因激活技術(shù)生成,為含497個氨基酸殘基的糖蛋白,相對分子質(zhì)量約6.3×104,氨基酸序列與天然人葡糖腦苷酯酶相同。維拉苷酶α含5個潛在的N連接糖基化位點,其中4個為多聚糖占據(jù),其中主要是高甘露糖型N連接多聚糖鏈,可被戈謝病中累積葡糖腦苷酯酶的巨噬細胞表面的甘露糖受體特異性識別并內(nèi)化,可催化溶酶體中糖脂類葡糖腦苷脂水解成葡萄糖和神經(jīng)酰胺。作用機制:戈謝病是一種GBA基因突變引起的常染色體隱性遺傳病,導(dǎo)致體內(nèi)溶酶體酶β葡糖腦苷脂酶的缺乏。葡糖腦苷脂酶可催化神經(jīng)鞘脂質(zhì)葡糖腦苷脂轉(zhuǎn)化為葡萄糖和神經(jīng)酰胺。該酶的缺乏主要引起巨噬細胞溶酶體隔室內(nèi)葡糖腦苷脂的蓄積,產(chǎn)生泡沫細胞或“戈謝細胞”。該病的臨床特點是在肝臟、脾臟、骨髓和其他器官中戈謝細胞大量積蓄,導(dǎo)致器官腫大、貧血和血小板減少。維拉苷酶α可催化葡糖腦苷脂的水解,減低葡糖腦苷脂的蓄積量。劑量和用法:靜脈輸注,每周60U/kg,60min內(nèi)輸完,當(dāng)前正接受伊米苷酶治療的患者可轉(zhuǎn)用該藥,劑量相同。警告和注意事項:過敏反應(yīng)和輸注相關(guān)反應(yīng)。最常見不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng),其他常見不良反應(yīng)是頭痛、眩暈、腹痛、惡心、背部疼痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、疲乏、虛弱和發(fā)熱。3.2.2-pi抑制劑美國FDA于2010年7月1日批準Kamada制藥公司的α1人蛋白酶抑制劑注射液Glassia用于因先天性α1蛋白酶抑制劑(PI)缺乏而引起的成人肺氣腫病的慢性治療和維持治療。Glassia是一種滅病毒滅菌人α1蛋白酶抑制劑(α1-PI),也被稱為α1抗胰蛋白酶。α1-PI缺乏癥是一種慢性常染色體共顯性遺傳性疾病,其臨床特征為血液中和肺部α1-PI水平較低,吸煙是這類患者疾病發(fā)展成肺氣腫的主要風(fēng)險因素。由于并非所有α1-PI缺乏癥都會發(fā)展成肺氣腫,人α1-蛋白酶抑制劑補充治療僅適用于有明顯肺氣腫病癥的重度α1-PI缺乏癥患者。劑量和用法:靜脈輸注,60mg/kg每周1次,輸注速率不應(yīng)超過0.04ml/(kg·min)。禁忌證:具有抗IgA抗體的IgA缺乏患者及對該藥中任何成分過敏的患者禁忌。在臨床研究中最常見產(chǎn)品相關(guān)不良反應(yīng)(>3%)是頭痛和眩暈。3.2.3性神經(jīng)肌肉病美國FDA和歐盟EMEA分別于2010年5月24日和2006年3月29日批準Genzyme公司的酸性葡萄糖苷酶α(α-alglucosidase,Lumizyme)用于治療8歲以上兒童及成人龐貝病(Pompe病,即2型糖原貯積癥)。龐貝病是一種罕見的、常染色體隱性遺傳的進行性神經(jīng)肌肉病,原因在于患者體內(nèi)缺乏酸性葡萄糖苷酶α,進而主要導(dǎo)致骨骼肌與呼吸肌中糖原沉積。晚發(fā)型龐貝病的特征是肢帶型肌病和呼吸功能不全,通常會導(dǎo)致患者最終死亡。酸性葡萄糖苷酶α為一種酸性α葡萄糖苷酶與碳水化合物的結(jié)合物,分子中糖蛋白多肽鏈相對分子質(zhì)量為99377,包括碳水化合物在內(nèi)總相對分子質(zhì)量約為1.09×105。作用機制:該藥可提供外源性酸性α葡萄糖苷酶,分子與細胞表面甘乳糖-6-磷酸受體結(jié)合后內(nèi)化并轉(zhuǎn)運入溶酶體,在溶酶體內(nèi)水解斷裂,釋放出酸性α葡萄糖苷酶。黑框警告:曾觀察到危及生命的過敏反應(yīng)。劑量和用法:推薦劑量是20mg/kg體重,每2周給藥1次,靜脈輸注。警告和注意事項:應(yīng)密切關(guān)注過敏反應(yīng)以及嚴重皮膚和全身免疫系統(tǒng)反應(yīng)。在臨床研究中報道的最常見不良反應(yīng)(≥5%)包括過敏反應(yīng)、蕁麻疹、腹瀉、嘔吐、呼吸困難、瘙癢、皮疹/紅斑、咽喉部疼痛、頸部疼痛、聽覺遲鈍、面部潮紅、足部潮熱、肢體疼痛、跌倒和胸部不適。3.3治療性皮炎的藥物3.3.1免疫組化治療美國FDA于2010年3月4日批準CSLBehring公司的人免疫球蛋白Hizentra用于治療原發(fā)性免疫缺陷(PI)。原發(fā)性免疫缺陷癥通常由遺傳引起,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)全部或部分發(fā)生故障,從而使患者無法對抗日常細菌所引起的感染。Hizentra是美國FDA批準的首個濃度在20%的皮下注射用免疫球蛋白,通過天然氨基酸——L脯氨酸維持其穩(wěn)定性,使Hizentra能在室溫下(高達25°C)儲存,而無需冷藏;采用便攜式泵可自行皮下給藥,方便使用。作用機制:作為每周一次免疫球蛋白的替代療法,Hizentra通過維持體內(nèi)穩(wěn)定且正常的免疫球蛋白水平來保護機體免受感染,有助于治療PI患者現(xiàn)有或慢性感染,并防止新感染。任何一種類型的原發(fā)性免疫缺陷病都不能依賴單一的治療方案,但輸注免疫球蛋白可以幫助近3/4的原發(fā)性免疫缺陷患者補充其免疫系統(tǒng)的缺陷。劑量和用法:僅為皮下注射,嚴禁注入血管;每周初始劑量(克)=(1.53×既往人免疫球蛋白劑量)/人免疫球蛋白給予周數(shù);最大輸注速率不應(yīng)超過50ml/h。禁忌證:對人免疫球蛋白或該藥中任何成分過敏患者、血脯氨酸過多癥患者以及有抗IgA抗體的IgA缺乏患者禁忌。對曾靜脈注射免疫球蛋白治療患者應(yīng)進行監(jiān)測,因其可能與Hizentra發(fā)生反應(yīng),包括腎功能不全或衰竭、血栓性事件、無菌性腦膜炎綜合征、溶血和輸血相關(guān)性急性肺損傷。與藥物相關(guān)的最常見不良反應(yīng)(≥5%)包括注射部位局部反應(yīng)、頭痛、嘔吐、疼痛及乏力。3.3.2介素6的聯(lián)合應(yīng)用美國FDA和歐盟EMEA分別于2010年1月8日和2009年1月16日批準Genentech公司的妥西珠單抗(tocilizumab,Actemra)用于對一種以上藥物治療反應(yīng)不佳的成人中重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這是首個批準用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的抑制白細胞介素6的單克隆抗體,可以單藥或與甲氨蝶呤及其他抗類風(fēng)濕藥物聯(lián)用。妥西珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白IgG1抗白細胞介素6受體的單克隆抗體,有典型的H2L2多肽結(jié)構(gòu),每條輕鏈和重鏈分別由214和448個氨基酸殘基組成,四條多肽鏈通過分子內(nèi)和分子間二硫鍵相連,相對分子質(zhì)量約為1.48×105。黑框警告:接受該單抗患者中曾發(fā)生包括細菌、真菌、病毒和其他機會性感染在內(nèi)的重度感染以致住院或死亡的病例。劑量和用法:成人推薦劑量為每4周一療程,推薦起始量是4mg/kg,根據(jù)臨床反應(yīng)增至8mg/kg。中性粒細胞絕對計數(shù)低于2000/mm3、血小板計數(shù)低于100000/mm3,以及ALT(AST)高于正常值上限1.5倍患者不應(yīng)使用該藥;每次輸注劑量不應(yīng)超過800mg,0.9%氯化鈉稀釋,1h內(nèi)單次靜脈滴注。最常見不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、高血壓、ALT升高。3.4治療代謝性疾病3.4.1聚乙二醇及尿酸酶ccd美國FDA于2010年9月14日批準Savient制藥公司的聚乙二醇重組尿酸酶(pegloticase,Krystexxa)注射液用于治療常規(guī)治療難治性成人慢性痛風(fēng),不推薦用于無癥狀高尿酸血癥的治療。該藥是一種聚乙二醇化尿酸特異性酶,尿酸酶通過單甲醚共價鍵與聚乙二醇結(jié)合,聚乙二醇相對分子質(zhì)量為1×104,尿酸酶cDNA根據(jù)哺乳動物序列編碼,每個尿酸酶亞單位相對分子質(zhì)量約為3.4×104。聚乙二醇重組尿酸酶平均相對分子質(zhì)量約為5.4×105。作用機制:該藥是一種尿酸特異性酶,可催化尿酸氧化為尿囊素,從而降低血清尿酸水平發(fā)揮其治療作用。尿囊素是一種惰性和水溶性嘌呤代謝物,易于消除,主要消除方式為經(jīng)腎排泄。劑量和用法:成人患者靜脈輸注8mg,每兩周1次。禁忌證:對6磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者禁忌,可增加溶血癥及高鐵血紅蛋白癥的風(fēng)險。警告和注意事項:應(yīng)密切關(guān)注過敏反應(yīng)、輸注反應(yīng)、痛風(fēng)發(fā)作及充血性心力衰竭事件。黑框警告:應(yīng)密切關(guān)注過敏反應(yīng)和輸注反應(yīng),用藥前患者應(yīng)先給予抗組胺類和皮質(zhì)激素類藥物,輸注前監(jiān)測血清尿酸水平,如水平增加高于10mg/L應(yīng)考慮停止治療。該藥最常見不良反應(yīng)(>5%)包括痛風(fēng)發(fā)作、輸注反應(yīng)、惡心、挫傷或瘀癍、鼻咽炎、便秘、胸痛、過敏反應(yīng)和嘔吐。3.4.2rang-pc-msf和雙重身份證美國FDA和歐盟CHMP分別于2010年6月1日和2009年12月17日批準Amgen公司的狄諾單抗(denosumab,Prolia)注射液用于治療有高危骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松。狄諾單抗是一種人IgG2單克隆抗體,對人核因子κB配體受體或激活因子(RANKL)有高度親和力和特異性,是第一個和唯一獲批的特異性靶向RANK的藥物。其相對分子質(zhì)量約為1.47×105,通過遺傳工程在哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞中生產(chǎn)制備,為滅毒、無防腐劑、透明的無色至淡黃色溶液。Amgen公司的Xgeva與Prolia成分相同,均為狄諾單抗,生產(chǎn)用遺傳工程細胞株、分子量、專有名和溶液外觀性狀完全相同,在美國FDA的生物制品注冊號均為BLA125320,因此也可認為是擴增新適應(yīng)證。但是配方組分有細微不同,裝量分別為120mg和60mg,且兩產(chǎn)品適應(yīng)證、劑量規(guī)格、注意事項和不良反應(yīng)不同,FDA分別批準各自的說明書。作用機制:狄諾單抗可靶向RANKL并與之結(jié)合,抑制破骨細胞的形成、功能和存活,進而抑制破骨細胞對骨的再吸收。劑量和用法:應(yīng)由專業(yè)人員給藥,可在上臂、上大腿、或腹部皮下注射,每周60mg,同時患者應(yīng)每天服用鈣劑1000mg和至少400IU的維生素D。禁忌證:該藥對低鈣血癥患者禁忌。警告和注意事項:就密切關(guān)注低鈣血癥;有可能發(fā)生嚴重感染、皮膚反應(yīng)(如皮炎、皮疹、和濕疹)及顎骨壞死事件。該藥最常見不良反應(yīng)(>5%)包括背部疼痛、肢體疼痛、高膽固醇血癥、肌肉骨骼疼痛和膀胱炎。在臨床試驗中曾報道胰腺