重癥間質(zhì)性肺疾病診治策略

(DPLD/ILD)原因ILD〔CVD、藥物、過敏性肺炎等〕肉芽腫性疾病〔結(jié)節(jié)病等〕其他ILD〔嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、PAP、LAM、PLCH、EP等〕特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)吸煙相關(guān)性IP慢性致纖維化性IPRBILDNSIPDIP急性/亞急性IP

IPFAIPCOP少見的IIP特發(fā)性淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎〔iLIP)特發(fā)性胸膜肺纖維彈性組織增生癥(PPFE)不能分類的IIPs內(nèi)容IPF晚期和AEIPFAIPCTD-ILD和其它ILDYearsRespiratoryfunction/symptoms臨床惡化的反復(fù)發(fā)作1234急性加重（AE)一、IPF晚期和AEIPF重度肺纖維化肺功能標(biāo)準(zhǔn): -FVC<50%pred. -DLCO<30%pred. -6MWT<150mHRCT-程度〔客觀〕->20%GohNSetal,AJRCCM2021NoblePWetal,Lancet2021AmJRespirCritCareMed2001;164:103–8.強(qiáng)弱推薦長期氧療(verylow)

肺移植(verylow)肺康復(fù)訓(xùn)練(low)AEIPF使用皮質(zhì)激素(verylow)

治療無癥狀的食道反流(verylow)

不推薦（反對(duì)）糖皮質(zhì)激素(verylow)

秋水仙堿(verylow)環(huán)孢素A(verylow)

激素+免疫抑制劑(low)

γ-干擾素(high)

波生坦(moderate)依那西普(moderate)糖皮質(zhì)激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤(low)

單用N-乙酰半胱氨酸(low)

抗凝藥物(verylow)

吡非尼酮(lowtomoderate)治療IPF合并的肺高壓(verylow)

機(jī)械通氣治療呼吸衰竭(low)

回憶性研究，18例IPF并急性呼吸衰竭〔OI<250mmHg〕呼吸道感染〔BAL8/16〕:金葡菌2，曲霉菌2，綠膿桿菌1，

嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌1，

肺炎支原體1，

巨細(xì)胞病毒1；胸片示新滲出性病灶，發(fā)熱和外周血白細(xì)胞升高急性心衰4例AEIPF6例NIV治療成功8例；失敗10例，插管后20.2±15.3天死亡NIV可以在選擇性IPF患者中應(yīng)用，入院時(shí)高水平血清BNP提示NIV失敗可能性高對(duì)象與方法回憶性分析2021年10月～2021年10月因間質(zhì)性肺疾病急性加重患者的病原學(xué)檢查資料參照重癥CAP的用藥方案131例患者中76%采用兩種藥物聯(lián)合使用方法60.4%患者選用新型喹諾酮類(莫西沙星)多數(shù)患者選擇2類藥物聯(lián)合使用，43.3%的患者選擇β內(nèi)酰胺類聯(lián)合喹諾酮類(莫西沙星)陳旭巖，于學(xué)忠，沈洪，等.中國急救醫(yī)學(xué),2021;33(6):511-515.聯(lián)合形式例數(shù)百分率(%)2類藥物聯(lián)合16576.0β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類2913.4β內(nèi)酰胺類聯(lián)合喹諾酮類9443.3除大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類之外其他2類藥物聯(lián)合4219.43類或以上藥物聯(lián)合177.8我國CAP診治指南推薦初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇不同人群常見致病菌初始經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體等青霉素類；多西環(huán)素；大環(huán)內(nèi)酯類；一代或二代頭孢；呼吸喹諾酮類老年人或有基礎(chǔ)疾病患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等二代頭孢單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；β-內(nèi)酰胺類/?-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；呼吸喹諾酮類需入院治療、但不必收住ICU的患者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染(包括厭氧菌)、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等靜脈注射二代頭孢單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；靜脈注射呼吸喹諾酮類；靜脈注射β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類需入住ICU的重癥患者A組：無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；靜脈注射呼吸喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；靜脈注射β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類B組：有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素A組常見病原＋銅綠假單孢菌β-內(nèi)酰胺類抗生素；聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類，必要時(shí)可同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類；β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合靜脈注射喹諾酮類；靜脈注射環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655.肺移植Kistleretal.BMCPulmonaryMedicine2021,14:139

等候移植的IPF患者與接受移植的IPF患者不同的生存時(shí)間趙XX，男，54歲，職業(yè)：干部住院號(hào)363400；因“活動(dòng)后氣促10月，加重伴發(fā)熱2周〞入院。2021年1月21日入院。病例IPF患者移植前后影像學(xué)變化2021-01-232021-02-202021-05-022021-05-27我院完成的肺移植患者2003年1月至今，總共完成肺移植76例單肺移植29例，雙肺移植47例間質(zhì)性肺疾病 16例Kim2006,Okamoto2006,Kondoh

2006AE-IPF流行病學(xué)者

發(fā)生率:5%/年

死亡率:70-90%AE-IPF臨床表現(xiàn)急性、亞急性發(fā)作的呼吸困難，或慢性呼吸困難急性惡化多伴發(fā)熱、咳嗽等流感樣病癥局部IPF患者以急性加重為首發(fā)病癥急性間質(zhì)性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征ARDS)相似，故臨床醫(yī)生需仔細(xì)詢問病史，必要時(shí)病情穩(wěn)定后通過活檢病理組織學(xué)鑒別。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反響蛋白、血乳酸脫氫酶升高血清的中性白細(xì)胞彈性蛋白酶、KL-6、乳酸脫氫酶可作為IPF急性加重的血清標(biāo)記物無法完成肺功能檢查:肺總量、肺活量和肺彌散功能降低動(dòng)脈血?dú)?嚴(yán)重低氧血癥，PaCO2正?；蛏逜E-IPF患者的HRCT表現(xiàn)纖維化病灶〔小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張和蜂窩肺〕新的磨玻璃影和實(shí)變影周圍型成纖維細(xì)胞灶和間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤AJR1997,168:79-83多灶型彌漫型多灶型彌漫型3天后HRCT特征和病理表現(xiàn)的相關(guān)性多灶性和彌漫性分布對(duì)應(yīng)于病理上的急性彌漫性肺泡損傷外周性那么對(duì)應(yīng)于活潑的成纖維細(xì)胞灶肺活檢的地位外科肺活檢依然是AE-IPF的重要診斷措施支氣管纖維鏡及BAL排除其它疾?。褐行粤＜?xì)胞明顯增高；氣管插管機(jī)械通氣的患者；自主呼吸患者可考慮NPPV協(xié)助疾病本身的嚴(yán)重性---不能耐受操作有風(fēng)險(xiǎn)-----可能誘發(fā)急性加重患者及家屬的意愿不建議有創(chuàng)檢查IIP進(jìn)行外科肺活檢的死亡率和風(fēng)險(xiǎn)因素200例IIP患者回憶性研究(140IPF,46NSIP,14COP)4.3%在外科肺活檢30天內(nèi)死亡，VATS或OLB沒有差異 IPF和其他IIPs沒有差異急性加重時(shí)的活檢: 死亡率29%vs3%DLCO<50%:死亡率11%vs1.4%ParkJHetal,EurJCardiothoracSurg2007AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)無國際共識(shí)參考主要標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)月內(nèi)呼吸困難急劇惡化;PaO2在原有水平下降10mmHg或氧合指數(shù)<225mmHg；FVC下降>10%X線胸片和HRCT新出現(xiàn)磨玻璃影或?qū)嵶冇盁o感染病原菌的證據(jù)無肺栓塞、充血性心力衰竭或氣胸等急性惡化原因次要標(biāo)準(zhǔn)：BALF中性粒細(xì)胞比例增高血清KL-6、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和乳酸脫氫酶水平增高1個(gè)月內(nèi)發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重低氧血癥加重或氣體交換功能嚴(yán)重受損新出現(xiàn)的肺泡浸潤影排除感染、肺栓塞、氣胸或心臟衰竭AmJRespirCritCareMed，2021，183(6)：788—824．Chest，1993，103(6)：1808—1812．結(jié)論：SIRS，CLE和血清PCT是住院死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子30例AEIPF,21例AE-iNSIP死亡危險(xiǎn)因素治療策略不同研究應(yīng)用的治療策略差異較大目前尚無明確有效的治療措施糖皮質(zhì)激素是治療的首選藥物大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法，即甲基潑尼松龍500～1000mg／d，療程3d，逐漸減量甲基潑尼松龍2mg／kg，14d后，再逐漸減量，可減少激素肌病等不良反響回憶性臨床研究：大局部患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反響不佳AkiraM,etal.AmJRespirCritCareMed2021AEIPF的HRCT特征指導(dǎo)治療的價(jià)值外周多灶 彌漫ABC激素治療反響性病灶呈外周型的患者均有不同程度的改善多灶型的患者約有一半可改善，而另外一半那么快速開展成彌漫性分布彌漫型分布幾乎均死亡及時(shí)發(fā)現(xiàn)多灶型，恰當(dāng)?shù)闹委熓菧p少死亡率的關(guān)鍵免疫抑制劑環(huán)磷酰胺:每3周500mg環(huán)孢素A：Sakamoto等對(duì)22例患者隨機(jī)對(duì)照研究，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A組平均生存期為285d，單獨(dú)糖皮質(zhì)激素為60d

他克莫司：免疫抑制活性是環(huán)孢素A的10～20倍，Horita等使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素單藥治療的生存率(80％；10％)，平均生存期(92d；38d)具體療效有待于進(jìn)一步研究證實(shí)Internmed,2021,49:109-115;Internmed,2021,50:189-195抗凝治療：Kubo等研究顯示抗凝治療結(jié)合糖皮質(zhì)激素組的死亡率(18％)；單用糖皮質(zhì)激素組(71％)抗纖維化治療：吡非尼酮可能減少IPF患者的AE次數(shù)，但是否具有治療作用？抗感染治療:可能在某些IPF患者的發(fā)生和惡化中起重要作用,廣譜抗菌素機(jī)械通氣在AEIPF中的地位InterMed49:1509-1514,2021NIV治療成功組AE后中位生存時(shí)間30天，3個(gè)月生存率45.5%NIV是治療AEIPF的可行性措施5.8天32天350天氣道平臺(tái)壓小于30cmH2O起病初期多有類似上呼吸道病毒感染的前驅(qū)病癥〔可持續(xù)1天至幾周〕發(fā)熱、干咳、胸悶、乏力、伴進(jìn)行性加重的呼吸困難。繼發(fā)感染時(shí)可有膿痰紫紺，杵狀指〔趾〕，細(xì)捻發(fā)音可發(fā)生自發(fā)性氣胸臨床表現(xiàn)二、AIP急性早期胸部X線影像學(xué)特征急性中晚期胸部X線雙側(cè)磨玻璃影正常區(qū)域

支氣管擴(kuò)張?jiān)鲋?機(jī)化期〔約2周〕A發(fā)病3天，雙肺多發(fā)斑片影B發(fā)病1周，雙肺彌漫磨玻璃影C經(jīng)大劑量激素治療后，病變有所吸收依據(jù)HRCT特點(diǎn)預(yù)測(cè)治療反響性1、磨玻璃影2、實(shí)變影3、氣管血管束增粗4、小葉間隔增厚5、結(jié)節(jié)影6、牽拉性支氣管擴(kuò)張7、網(wǎng)狀影8、蜂窩狀影疾病早期，具可逆性或可治療性疾病后期預(yù)示滲出期將盡，某種程度的機(jī)化已出現(xiàn)急性滲出期反映肺泡間隔的水腫和透明膜的形成亞急性的增殖期反映肺泡內(nèi)和間質(zhì)的機(jī)化，慢性纖維化期代表肺泡間隔的纖維化。肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞壞死肺泡腔內(nèi)形成均勻粉染的嗜酸性物質(zhì)透明膜形成〔2-6天〕肺泡塌陷肺泡間隔彌漫增厚病理學(xué)特征早期透明膜機(jī)化氣腔內(nèi)肉芽組織形成呼吸性細(xì)支氣管上皮鱗狀化生I型肺泡上皮細(xì)胞的壞死，II型上皮細(xì)胞增生，晚期致密肉芽組織形成肺泡管纖維化肺泡因纖維化和閉鎖而減少，殘存的肺泡形狀不規(guī)那么、大小不一急性期〔1周內(nèi)〕增殖/機(jī)化期〔約2周〕少見纖維化型NSIP樣網(wǎng)格影大氣囊腔(多為氣壓傷引起)毛細(xì)血管被纖維組織替代而數(shù)量減少，肺小動(dòng)脈內(nèi)膜增生、管壁增厚，腔內(nèi)可見機(jī)化的栓子纖維化期圖A肺泡間隔增寬，炎癥細(xì)胞浸潤，透明膜形成，提示為DAD、炎癥滲出階段；圖B肺間質(zhì)、肺泡內(nèi)均有纖維母細(xì)胞增生，提示進(jìn)入纖維化階段。肺活檢在AIP中的診斷地位彌漫性肺疾病病理確診的概率SLB1.肉芽腫性疾病2.惡性腫瘤3.DAD

4.某些感染 5.肺泡蛋白沉積癥6.嗜酸細(xì)胞性肺炎7.血管炎8.淀粉樣病變9.PLCH10.LAM11.RB/RBILD/DIP12.UIP/NSIP/LIPCOP13.小氣道病變14.PHTandPVOD可以偶爾不行TBLBCourtesyofKevinO.Leslie,MD.AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)

{IdiopathicARDS–Hamman–Rich}鑒別診斷糖皮質(zhì)激素：早期、大量和長期沖擊療法：靜脈注射甲基潑尼松龍500－1000mg/天，持續(xù)3－5天；常規(guī)劑量法：潑尼松40－80mg/天，持續(xù)3個(gè)月，病情穩(wěn)定前方逐漸減量，但療程不宜短于1年聯(lián)合運(yùn)用免疫抑制劑：甲基潑尼松龍250mg/D+環(huán)磷酰胺1500mg/D+長春新堿2mg治療原那么機(jī)械通氣：肺保護(hù)通氣策略〔合理使用PEEP，防止肺泡塌陷〕人工合成的外表活性物質(zhì)：有一定價(jià)值肺移植AIP轉(zhuǎn)歸AIP起病突然，進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)呼吸衰竭患者，王某某，女，24歲職業(yè)：家庭主婦主訴：因“活動(dòng)后氣促10天〞于2021-7-6入院既往體健病例分享現(xiàn)病史患者緣于10天前，無明顯誘因下出現(xiàn)進(jìn)行性氣促，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予“抗感染〞治療5天后〔具體用藥情況不詳〕，病情加重轉(zhuǎn)入ICU。胸部CT報(bào)告示：雙肺彌漫性滲出病灶雙下肺合并少量間質(zhì)性病變，肺水腫？肺感染？肺功能報(bào)告：中度限制性通氣障礙；查風(fēng)濕免疫指標(biāo)未見異常。為進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)我院就診。體格檢查體溫36.8℃，脈搏91次/分，呼吸30次/分，血壓121/70mmHg。SPO282%〔吸空氣下〕。神清，雙下肺可及少量干濕性啰音。心臟聽診無異常。外院CT2021-7-1入院后檢查pH值pCO2（mmHg)pO2（mmHg)FIO2OI值7-67.45033.0082.2033%2497-137.47635.0060.133%182血?dú)饨M合肝腎功能、自身抗體及血清氣道分泌物病原學(xué)相關(guān)檢查均陰性入院后檢查肺功能胸部CTFVC%22%FEV1%19%行肺功能檢查時(shí)患者SPO280%。肺功能檢查胸部HRCT2021-7-9TBLB左下葉背段、后段最后診斷急性間質(zhì)性肺炎

治療方案1、無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸2、糖皮質(zhì)激素：沖擊療法：靜脈注射甲潑尼龍500mg/天×3天〔18/7-20/7〕，250mg/天×1天〔21/7〕，160mg/天×3天〔22/7-24/7〕。3、預(yù)防感染：泰能治療7天后，患者氣促較前明顯好轉(zhuǎn)復(fù)查胸部CT：病灶較前吸收減少隨訪至12月，患者無自覺病癥病情變化肺功能2021-12-5肺通氣功能+彌散功能檢查+強(qiáng)迫振蕩氣道阻力測(cè)定+殘氣容積測(cè)定：1.輕度限制性通氣功能障礙?！睩VC%73.3%，原22%〕2.彌散功能輕度下降?！睤LCO%70.9%〕3.肺總量減少、殘氣量及殘總比正常。4.氣道阻力在正常范圍。7-97-137-248-49-1712-5絕大多數(shù)患者病情危重，進(jìn)展迅速臨床表現(xiàn)和胸部影像學(xué)特征是AIP診斷的根底條件外科肺活檢術(shù)是重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一

經(jīng)支氣管鏡肺活檢的地位有待進(jìn)一步證實(shí)〔支持/確診〕早期診斷與及時(shí)大劑量激素沖擊治療對(duì)預(yù)后有重要影響小結(jié)與討論典型風(fēng)濕病特征，CTD-ILD的診斷難度不大三、CTD-ILD和其它ILDILD發(fā)生于CTD系統(tǒng)表現(xiàn)之前〔RA或DM/PM〕20%IIP確診特發(fā)性炎性肌病10%IIP符合UCTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)17%IIP確診RAILD是唯一表現(xiàn)或其它肺外表現(xiàn)很輕80-90%的IIPs有提示CTD的系統(tǒng)性病癥和血清學(xué)異常急性或亞急性起病頓挫型CTD無肌病性皮肌炎無皮炎的皮肌炎無皮膚硬化的系統(tǒng)性硬化癥AmJRespirCritCareMed2001;164:1182–1185.AmJRespirCritCareMed2007;176:691–697CurrOpinPulmMed2004;10:390–396AmJRespirCritCareMed2007診斷困難原那么：快速控制病情大劑量激素沖擊治療〔甲強(qiáng)龍1g,3d〕或同時(shí)聯(lián)合CTX靜脈滴注，6M后如病情穩(wěn)定，改予AZAThorax2021;63:53-59沖擊治療無效，嘗試CD20單抗〔利妥昔單抗1g,2W后重復(fù)1g〕Rheumatology2021;48:968-971.病情嚴(yán)重或快速進(jìn)展利妥昔單抗50例重癥、難治性ILD患者49接受免疫抑制劑治療：44例CTX靜脈滴注600mg/m2,1次/月；6月),1例靜脈滴注加強(qiáng)龍；4口服強(qiáng)的松、硫唑嘌呤或曉悉；1例DIP〔無吸煙〕只接受機(jī)械通氣，無免疫抑制劑治療1000mg,0、14天Respirology(2021)19,353–359肺功能變化10例ILD患者：HP6例，結(jié)節(jié)病2例，未分類