帕瑞昔布鈉在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著生活水平的提高和對(duì)疼痛的認(rèn)識(shí)的提高，術(shù)后疼痛越來(lái)越受到重視，人們對(duì)疼痛的需求也在增加。因此,在明確病因、積極治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上,有效鎮(zhèn)痛成為醫(yī)生亟待解決的問(wèn)題。目前的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法,主要參考世界衛(wèi)生組織的癌癥三階梯鎮(zhèn)痛治療,但是治療不充分、傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(NSAIDs)圍手術(shù)期應(yīng)用增加術(shù)后出血、多數(shù)阿片類鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛時(shí)間短、需反復(fù)用藥以及不良反應(yīng)呈劑量依賴性等都給術(shù)后鎮(zhèn)痛治療提出新的挑戰(zhàn)。帕瑞昔布鈉(parecoxibsodium)是由法瑪西亞公司研發(fā)的第一個(gè)可靜脈注射或肌內(nèi)注射用的選擇性COX-2抑制劑,2002年在歐洲獲準(zhǔn)上市。在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證是術(shù)后疼痛的短期治療。其用法為40mg,q12h,日最高劑量80mg,療程不超過(guò)3d。臨床研究顯示,它可以減少手術(shù)患者對(duì)麻醉藥的需要量,對(duì)多種手術(shù)術(shù)后的止痛有良好療效。其化學(xué)名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)-苯基]磺?；鵠丙酰胺)鈉鹽,是伐地昔布的水溶性非活性前藥。本品的分子式:C19H17N2O4SNa,相對(duì)分子質(zhì)量:392.41,化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。1cox-2抑制劑帕瑞昔布鈉為非甾體抗炎藥,是高選擇性COX-2抑制劑伐地昔布的酰胺前體化合物,靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布,通過(guò)特異性抑制COX-2阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。伐地昔布對(duì)COX-2的抑制作用是COX-1的28000倍,而塞來(lái)昔布僅為375倍。傳統(tǒng)NSAIDs藥物,如AS、對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸、吲哚美辛等,由于抑制COX-1的功能而阻止了血栓素A2(TXA2)的產(chǎn)生,圍手術(shù)期應(yīng)用可以增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前供臨床使用的選擇性COX-2抑制劑,如塞來(lái)昔布、奈丁美酮、尼美舒利等均為口服制劑,難以廣泛用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛。而帕瑞昔布鈉安全有效,可廣泛用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛,并可減少麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用量。2本品的長(zhǎng)期給藥及藥效試驗(yàn)本品靜脈注射后迅速被肝臟羧酸酯酶水解為活性代謝物伐地昔布和丙酸,血漿半衰期(t1/2)較短,為0.3～0.7h。血漿蛋白結(jié)合率為98%。靜脈注射較肌內(nèi)注射血漿中伐地昔布峰濃度(Cmax)更高,達(dá)峰時(shí)間(Tmax)更短,分別為0.5和1.5h,本品的70%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。靜脈注射比肌內(nèi)注射伐地昔布達(dá)峰濃度(Cmax)高20%～30%。單次靜注本品40mg后,7～13min起效,并于2h內(nèi)達(dá)到最大效果,止痛時(shí)間在6～12h甚至更長(zhǎng)。伐地昔布血漿AUC和Cmax與劑量成正比,并與止痛作用起效和持續(xù)時(shí)間相關(guān),AUC0-24h與給藥途徑無(wú)關(guān)。本品進(jìn)一步的代謝途徑以及潛在的藥物相互作用與伐地昔布相同。老年和肝功能損傷的患者,伐地昔布血藥濃度升高,應(yīng)降低給藥劑量,但腎功能損傷對(duì)該藥的消除無(wú)影響。12名健康志愿者靜脈注射帕瑞昔布50mg后,快速轉(zhuǎn)化,t1/2為0.69h,其代謝產(chǎn)物伐地昔布的Cmax為1.02mg·L-1,AUC∞為7.8mg·h·L-1。多劑量帕瑞昔布50mgqd或bid,共10d,Cmax為1.4mg·L-1,t1/2為7.8h,AUC12h為8.17mg·h·L-1。56名健康志愿者肌注帕瑞昔布1～40mg后迅速轉(zhuǎn)化,t1/2為0.25～0.58h,1.1～3.5h達(dá)到Cmax。伐地昔布Cmax和AUC∞隨帕瑞昔布劑量增加線性增長(zhǎng)。353例術(shù)后口腔疼痛患者單次給予帕瑞昔布1～20mg,戊地昔布AUC24h和Cmax均值隨劑量增加線性增長(zhǎng)。Tmax均值為1.6h,戊地昔布血漿濃度變化與鎮(zhèn)痛作用起效和延續(xù)作用相關(guān)。3臨床應(yīng)用3.1靜脈本品與私家車的聯(lián)合應(yīng)用本品參與多模式鎮(zhèn)痛,聯(lián)合患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCA)可顯著降低阿片類藥物用量。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究,入選195例患者,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后每隔12h靜脈注射本品,同時(shí)采用嗎啡進(jìn)行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛,評(píng)估其對(duì)PCA嗎啡的節(jié)約作用。結(jié)果,靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg24h內(nèi)可顯著減少PCA嗎啡用量約為27.8%。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,入選201例患者,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后隨機(jī)靜脈注射本品40mg加嗎啡4mg或安慰劑加嗎啡4mg,12h及24h后再次靜注40mg或安慰劑,同時(shí)采用嗎啡進(jìn)行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛。結(jié)果,靜注本品40mg24h內(nèi)可顯著減少PCA嗎啡用量約38.8%。3.2dper組的用藥本品聯(lián)合PCA能顯著降低阿片類藥物用量及相關(guān)不良反應(yīng)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究,納入276例接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者,術(shù)前30～45min靜注本品40mg或安慰劑,本品組術(shù)后每日口服伐地昔布40mg直到術(shù)后d7,術(shù)后4h內(nèi)采用芬太尼進(jìn)行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛,評(píng)估出院后d1帕瑞昔布/伐地昔布組對(duì)阿片類相關(guān)不良反應(yīng)的影響。結(jié)果表明,帕瑞昔布/伐地昔布組能顯著降低阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率(P<0.05)。3.3未來(lái)給藥后效果在我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中,入選18～64歲的ASAⅠ或Ⅱ級(jí),擇期進(jìn)行骨科或婦科手術(shù)的223例患者作為研究對(duì)象,在手術(shù)結(jié)束時(shí)隨機(jī)靜注本品40mg或生理氯化鈉溶液2mL,12h后再次靜注研究藥物,同時(shí)采用嗎啡進(jìn)行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛。觀察術(shù)后嗎啡的用量、患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)總次數(shù)和有效次數(shù)、術(shù)后2,4,6,12和24h疼痛強(qiáng)度(VAS評(píng)分)、鎮(zhèn)痛的補(bǔ)救措施、不良反應(yīng)和患者對(duì)鎮(zhèn)痛的滿意度以及給藥前后的生化指標(biāo)和生命體征。結(jié)果,與安慰劑組相比,本品組術(shù)后12h和24h嗎啡用量分別減少40.9%和46.1%,術(shù)后12h和24hPCA總次數(shù)和PCA有效次數(shù)降低(P<0.05或0.01),術(shù)后4,6,12和24hVAS評(píng)分降低,術(shù)后24h滿意度明顯提高(P<0.01),術(shù)后惡心的發(fā)生率顯著低于安慰劑組(P<0.05)。表明婦科和骨科手術(shù)后,靜脈給予本品40mgbid可安全地減少術(shù)后嗎啡用量,提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示,264例接受婦科剖腹術(shù)的患者,術(shù)后肌注本品40mg第4h鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于嗎啡6mg,與嗎啡12mg相當(dāng)(P<0.01);第6h后鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于嗎啡12mg(P<0.05)。202例腹式子宮切除術(shù)或肌瘤切除術(shù)后患者,靜注本品20或40mg,其止痛作用與靜注酮咯酸30mg相似,優(yōu)于嗎啡4mg組和安慰劑組。72例婦女選擇性婦科手術(shù)后,應(yīng)用本品40mg的止痛作用與酮咯酸30mg相似。3.4患者肌注酮咯酸法幾項(xiàng)雙盲隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn),評(píng)價(jià)了本品用于手術(shù)后急性疼痛的止痛效果。以嗎啡或酮咯酸或安慰劑作對(duì)照,304例手術(shù)后牙痛患者靜脈或肌內(nèi)注射本品20或40mg,止痛作用與肌注酮咯酸60mg相當(dāng),優(yōu)于安慰劑。矯形外科手術(shù)后,靜注本品40mg的止痛作用與靜注酮咯酸30mg相似,亦優(yōu)于靜注嗎啡4mg。4臨床試驗(yàn)與不良反應(yīng)帕瑞昔布對(duì)COX-2有高度選擇性,對(duì)COX-1選擇性很低,因此具有較好的安全性,其胃腸道潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)NSAIDs。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入123例健康志愿者,接受本品40mgbid或酮咯酸30mgqid或安慰劑,評(píng)估各組的胃十二指腸潰瘍發(fā)生率。結(jié)果,本品組內(nèi)窺鏡可見的胃十二指腸潰瘍發(fā)生率(7%)顯著低于酮咯酸組(85%),與安慰劑組(12%)相當(dāng)(P<0.001vs帕瑞昔布鈉、安慰劑)。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中,92例65～75歲的健康老年志愿者,隨機(jī)靜注高劑量本品(40mg,bid,7d)(n=29),與靜注酮咯酸(15mg,qd,5d)(n=31)或安慰劑(7d)(n=32),內(nèi)窺鏡研究顯示,胃與十二指腸潰瘍發(fā)生率分別為0%,23%和0%;胃與十二指腸損傷和潰瘍總發(fā)生率分別為14%,90%和6%。急性疼痛研究中,觀察24～36h,已報(bào)道的不良反應(yīng)均為典型的手術(shù)后問(wèn)題,如惡心、嘔吐、頭昏和腸蠕動(dòng)減慢。特別是髖關(guān)節(jié)造型術(shù)后患者的發(fā)熱和嘔吐發(fā)生率低于安慰劑組。Barton等進(jìn)行的試驗(yàn)中,常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、發(fā)熱、頭痛、嗜睡、心動(dòng)過(guò)速、非正常呼吸和瘙癢等,多為輕中度。此外還有過(guò)敏性、血管神經(jīng)性水腫,嚴(yán)重皮膚反應(yīng)如多形紅斑、剝脫性皮炎、Stevene-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死。有研究顯示,術(shù)后連續(xù)3d靜注本品40mg,qd,12h后,繼續(xù)口服伐地昔布10～14d(40mg,bid),心血管/血栓事件(包括心肌梗死、缺血、腦血管意外、深靜脈血栓形成、肺動(dòng)脈栓塞)的發(fā)生率明顯增高,這與藥品使用劑量、療程及患者是否有心血管疾病有關(guān),因此,本品不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2004年12月9日發(fā)出警告,輝瑞的COX-2抑制劑伐地昔布(Valdecoxib,Bexra)有引發(fā)與心血管疾患相關(guān)的危險(xiǎn)。特別是實(shí)施了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)以后,故已要求廠家召回此藥。5本品與相關(guān)藥動(dòng)學(xué)本品對(duì)阿司匹林抑制血小板聚集的作用或出血時(shí)間沒有影響,可以與低劑量(≤325mg)阿司匹林合用;與單獨(dú)使用肝素相比,本品與肝素合用不影響肝素的藥效學(xué)特性(活化部分凝血活酶時(shí)間);本品不影響靜注丙泊酚或咪達(dá)唑侖的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)特性;靜注本品40mg對(duì)靜注芬太尼或阿芬太尼的藥動(dòng)學(xué)無(wú)顯著影響。本品在肝臟內(nèi)迅速水解為伐地昔布,伐地昔布是CYP3A4和CYP2C9的弱抑制劑,并中等程度地抑制CYP2C19,它可改變?nèi)A法林的藥動(dòng)學(xué),使后者的抗凝作用略有提高。伐地昔布與異丙酚、格列本脲或咪達(dá)唑侖無(wú)藥物相互作用。氟康唑和酮康唑等CYP3A4和CYP2C9的抑制劑可使戊地昔布的血漿藥物濃度增加30%～70%。伐地昔布可顯著抑制腎小管鈉的排泄,使鋰清除降低30%。6本品治療的注意事項(xiàng)用法用量:推薦劑量為40mg靜脈注射或肌內(nèi)注射給藥,隨后視需要間隔6～10h給予20～40mg,每天總劑量不超過(guò)80mg?？芍苯舆M(jìn)行快速靜脈推注或通過(guò)已有的靜脈通路給藥。肌內(nèi)注射應(yīng)選擇深部肌肉緩慢推注。療程不超過(guò)3d。注意事項(xiàng):①建議臨床使用本品不超過(guò)3d,如果患者有發(fā)生心血管事件的高危因素(如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙),采用本品治療應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利益風(fēng)險(xiǎn),它不能代替阿司匹林用于預(yù)防血管栓塞類疾病,治療期間不能終止抗血小板治療。②應(yīng)對(duì)以下患者密切觀察:老年人、同時(shí)服用非甾體抗炎藥的患者、有胃腸道疾病病史、脫水患者,腎功能損傷、高血壓、心功能不全、肝功能損傷及有體液潴留傾向的患者。③本品