淋巴細胞與免疫缺陷病

神經(jīng)系統(tǒng)的功能包括識別自己，消除異見。T淋巴細胞在免疫反應(yīng)過程中具有重要作用。正常情況下,T細胞只對非自身抗原進行排斥,以維持機體的穩(wěn)定。在某些情況下,免疫系統(tǒng)自身耐受性遭受破壞,或外來抗原與自身抗原的分子模擬,使機體對自身抗原建立起免疫反應(yīng),或在消滅外來抗原的同時,對自身組織成分產(chǎn)生明顯的免疫應(yīng)答反應(yīng),造成自身組織損傷和相應(yīng)的功能障礙,稱自身免疫性疾病(AD)。AD與免疫缺陷病關(guān)系密切,是原發(fā)性免疫缺陷病(PID)的常見臨床表現(xiàn)。已發(fā)現(xiàn)多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病為單基因遺傳性疾病,而AD為多基因遺傳性疾病,兩者同時存在的機制仍不清楚。免疫細胞和免疫分子是發(fā)揮免疫功能的主要成分。T淋巴細胞受到抗原刺激時,來自細胞表面的活化信號經(jīng)過一系列細胞內(nèi)分子參與的信號傳遞途徑,使T細胞活化、增殖、分化,細胞表面表達膜蛋白分子(如CD28、CD40L等)或分泌細胞因子[如白細胞介素(IL)-2、IL-4等],與其它細胞相應(yīng)受體接觸發(fā)揮正常免疫功能。如免疫細胞和免疫分子異常,將引起AD或免疫缺陷病。本文對某些免疫細胞膜表面分子、細胞內(nèi)信號分子、細胞因子受體異常在AD和免疫缺陷病發(fā)病機制中的作用進行討論。1自身免疫反應(yīng)活化T細胞表面的CD40L與B細胞上CD40結(jié)合是產(chǎn)生記憶B細胞、組成生發(fā)中心的關(guān)鍵信號,也是B細胞免疫球蛋白類別由IgM向IgG、IgA、IgE轉(zhuǎn)換的重要信號。CD40L還能與巨噬細胞、樹突狀細胞上的CD40相互作用,誘導(dǎo)抗原提呈細胞分泌IL-12,形成對細胞內(nèi)微生物的免疫反應(yīng)。X-連鎖高IgM血癥(XHIM)時,由于CD40L基因突變引起CD40L表達缺陷,導(dǎo)致T細胞依賴抗原的再次免疫應(yīng)答障礙和Ig類別轉(zhuǎn)換障礙,患者血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正?；蛏?易發(fā)生反復(fù)細菌感染、卡氏肺囊蟲和隱孢子蟲感染。此外,扁桃體、脾、肝臟等淋巴組織增生和腫大是XHIM的共同表現(xiàn),抗原對分泌IgM的B細胞持續(xù)性刺激而使IgM升高。自身抗體的出現(xiàn)與血小板減少、溶血性貧血、甲狀腺功能減退和關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛有關(guān)。在過敏性紫癜、川崎病等血管炎時T細胞多克隆活化,表達過多、持續(xù)時間過久的CD40L與血管內(nèi)皮細胞CD40相互作用,使血管內(nèi)皮細胞活化,表達粘附分子(E-selectin,ICAM-1,VCAM-1)及釋放IL-8、MCP-1等趨化因子使白細胞聚集到炎癥部位,而且通過增加前炎癥因子(IL-6、GM-CSF)分泌使血管炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。這些T細胞或游離CD40L表達水平增高與川崎病冠狀動脈損傷程度呈正相關(guān)。機體在受到外來抗原刺激(如感染)時,淋巴細胞被激活,開始增殖和分化,在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)和效應(yīng)過程中起重要作用。當外來抗原被清除后,大量被激活的淋巴細胞通過自身調(diào)節(jié)機制進入程序性細胞死亡(programmedcelldeath,PCD),即細胞凋亡(apoptosis)。只有極少量的活化淋巴細胞能夠持續(xù)存活,成為記憶性淋巴細胞。淋巴細胞表面的CD95或Fas分子與其配體CD95L(或FasL)結(jié)合,導(dǎo)致細胞內(nèi)死亡信息途徑激活,是大量活化的淋巴細胞發(fā)生凋亡的主要途徑。當CD95/Fas基因APT1突變時,大量活化的淋巴細胞持續(xù)存活,產(chǎn)生淋巴細胞增生和自身免疫現(xiàn)象,被稱為自身免疫性淋巴細胞增生綜合征(ALPS)。ALPS的自身免疫反應(yīng)主要針對血細胞:以Coombs陽性溶血性貧血最為常見(75%),多數(shù)患兒血紅蛋白至少有1次下降到7g/L以下;免疫性血小板減少癥次之(54%),半數(shù)患兒血小板計數(shù)可下降到10×109/L。自身免疫性中性粒細胞減少癥發(fā)生率為46%。ALPS合并的其它AD有腎小球腎炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎。許多患兒伴有反復(fù)性皮膚損害,包括蕁麻疹和非特異性皮膚血管炎。盡管ALPS經(jīng)常合并AD,但臨床上較難肯定,這是因為不可能測定全部自身抗體,多數(shù)患兒于淋巴組織增生出現(xiàn)后數(shù)年才發(fā)生AD,難以明確全血細胞減少是由于脾功能亢進,抑或是自身免疫的結(jié)果。2培養(yǎng)自身抗菌藥B細胞的Bruton酪氨酸激酶(BtK)在B細胞胞內(nèi)信號傳遞和B細胞發(fā)育中起重要作用。當BtK基因突變時,將導(dǎo)致由原B細胞向前B細胞發(fā)育障礙的X-連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)。患兒外周血缺乏B細胞,血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM和IgE)明顯下降。以反復(fù)嚴重的細菌性感染為突出臨床表現(xiàn)。XLA患兒易發(fā)生過敏性、風(fēng)濕樣疾病和AD。包括自身免疫溶血性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫性中性粒細胞減少、脫發(fā)、蛋白質(zhì)丟失性腸病、吸收不良綜合征和淀粉樣變性。WASP分子是一種僅在造血細胞系列表達的胞漿蛋白,在調(diào)節(jié)細胞對外界刺激后細胞骨架結(jié)構(gòu)改變、細胞移動功能和形態(tài)學(xué)改變中起關(guān)鍵作用。WASP基因突變將導(dǎo)致濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS),此為X-連鎖隱性遺傳性免疫缺陷病。由于骨髓多能干細胞WASP基因突變,使其后期多種細胞系列的分化成熟均發(fā)生障礙。如淋巴細胞缺陷引起血清IgM減少,對多糖體抗原產(chǎn)生抗體的能力減少、細胞免疫減低,引起反復(fù)嚴重感染,影響患兒的生命。血小板成熟障礙的結(jié)果是血小板數(shù)量減少和體積變小,發(fā)生嚴重的出血傾向。AD在WAS患者中的發(fā)生率為40%,最常見者為溶血性貧血,其次為血管炎、腎臟疾病、過敏性紫癜和炎癥性腸道疾病;少見者為中性粒細胞減少癥、皮肌炎、復(fù)發(fā)性神經(jīng)血管性水腫、虹膜炎和腦血管炎。3細胞因子受體3.1cid患兒感染并發(fā)癥IL需與細胞表面的IL受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),IL受體缺陷可引起免疫缺陷病,也可能引起AD:如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15共同受體γ鏈(γC)基因突變,引起X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(XL-SCID);而IL-2受體α鏈缺陷則引起AD。XL-SCID患兒自幼出現(xiàn)反復(fù)、嚴重的感染,除非早期診斷和進行骨髓移植治療,否則多數(shù)XL-SCID患兒在2歲前死于各種感染并發(fā)癥,罕見AD。Nowak-WegrzynA等報道了1例SCID患兒11個月時發(fā)生致死性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血,此溫抗體所致的溶血性貧血加速了病情進展,患兒在發(fā)生自身免疫性溶血性貧血后6周死亡。IL-2受體α鏈缺陷患兒表現(xiàn)為反復(fù)感染、慢性腹瀉和念珠菌性食管炎,肝、脾和淋巴結(jié)腫大,自身免疫溶血性貧血等。胸腺活檢發(fā)現(xiàn)細胞大致正常,但皮質(zhì)和髓質(zhì)分界不清,CD1染色陰性,抗凋亡蛋白Bcl-2大量表達。胸腺內(nèi)存在大量Bcl-2,可能使許多自身反應(yīng)性T細胞不發(fā)生凋亡,導(dǎo)致日后的AD。患兒的腸道、肺和肝組織存在大量淋巴細胞,這些淋巴細胞缺乏IL-2受體(IL-2R)α鏈(CD25),基因分析發(fā)現(xiàn)IL-2RA基因突變。IL-2Rα缺陷患兒T細胞對抗原刺激的無反應(yīng)不能被外源性IL-2所糾正,這種細胞免疫缺陷是導(dǎo)致易于感染的原因。此外,胸腺內(nèi)T細胞因缺乏IL-2Rα而對IL-2無反應(yīng),可能影響胸腺內(nèi)正性和負性選擇,使那些對自身抗原起反應(yīng)的T細胞得以存活。雖然IL-2Rα缺陷的T細胞的細胞免疫反應(yīng)能力低下,但仍在損害的自身免疫性組織中廣泛浸潤,可能參與組織損傷。同時,由于對IL-2缺乏敏感性,不能使自身免疫性T細胞通過活化途徑發(fā)生凋亡。3.2免疫調(diào)節(jié)異常干擾素-γ(IFN-γ)與其受體(IFN-γR1)結(jié)合在細胞免疫調(diào)節(jié),尤其是在抗胞內(nèi)細菌(結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌等)感染中起重要作用。IFN-γ和TNF-α,特別是IFN-γ還能直接抑制卡介苗(BCG)和非結(jié)核分枝桿菌(NTM)。IFN-γR1廣泛存在于多種免疫活性細胞,如吞噬細胞、CD4+T細胞,CD8T細胞、NK細胞和γ/δT細胞。當IFN-γR1受體基因突變,發(fā)生IFN-γR1受體缺陷病時,出現(xiàn)以嚴重的分枝桿菌和沙門菌感染以及BCG接種所致的播散性感染為特征的臨床表現(xiàn)。其它免疫調(diào)節(jié)異常的表現(xiàn)為過敏體質(zhì)和哮喘,免疫復(fù)合物疾病如腎小球腎炎和血管炎。有的患兒可存在血清類風(fēng)濕因子陽性。這些免疫性疾病是否與INF-γR1缺陷有關(guān),還需進一步研究。NTM刺激吞噬細胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ,這些細胞因子促進CD4+T細胞向分泌IFN-γ的TH1細胞分化,并促進TH1細胞分泌IFN-γ。IFN-γ作用于吞噬細胞,使其表面表達多種共刺激分子如IgGFc受體、MHCII分子和B7分子,進一步增強其功能;并合成分泌IL-12、TNF-α和一氧化氮(NO)以殺傷BCG和NTM。因此,IFN-γ是抗NTM和BCG最關(guān)鍵的因素。IFNGR1基因突變,IFN-γR1表達缺陷,使上述殺傷機制發(fā)生障礙,因而發(fā)生嚴重的NTM感染或BCG接種播散性感染。盡管AD與免疫缺陷病的發(fā)病機制不同,AD多數(shù)為免疫功能異?？哼M,而免疫缺陷病則為免疫功能低下,但它們可以互為因果,兩者的發(fā)生和發(fā)展都由遺傳物質(zhì)所控制。罹患AD時,尤其當血液系統(tǒng)發(fā)生自身免疫性造血障礙