ISO11607和EN868系列標準解讀吳平國家食品藥品監(jiān)督管理局濟南醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗中心ISO11607-1：2006《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1局部：材料、無菌屏障系統(tǒng)、包裝系統(tǒng)的要求》和SO11607-2：2006《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第2局部：成形、密封和組裝過程確實認要求》〔以下簡稱：ISO11607系列〕和EN868-2~-EN868-10《待滅菌醫(yī)療器械的包裝材料和系統(tǒng)》系列標準〔以下簡稱：EN868系列標準注：EN868-1由于與ISO11607-1已經協(xié)調為一個標準，不再包括在EN868系列標準之中?！呈菄H上公認的涉及最終滅菌醫(yī)療器械包裝的系列材料。目前，我國轉化EN868系列標準的工作正在進行中，按照ISO11607系列標準對GB/T19633標準進行修訂的工作也在考慮中。本文將概要介紹這一系列標準，目的是使大家能夠準確把握主要精神，并希望能對注：EN868-1由于與ISO11607-1已經協(xié)調為一個標準，不再包括在EN868系列標準之中。1最終滅菌醫(yī)療器械包裝的根本概念1.1包裝的根本概念ISO111607-1在協(xié)調了各國醫(yī)療器械包裝術語后，采用“無菌屏障系統(tǒng)〞這樣一個術語來表述最終滅菌醫(yī)療器械的初包裝。由包裝材料廠生產的用于醫(yī)療器械包裝的紙袋和紙塑組合袋等稱之為“預成形無菌屏障系統(tǒng)〞。作為特例，設計成由保護套等封口器件和器械的密封性來確保器械預期與液體接觸局部無菌的“無菌液路包裝〞也被認為是“無菌屏障系統(tǒng)〞。包裝系統(tǒng)通常由無菌屏障系統(tǒng)和保護性包裝兩局部組成。無菌屏障系統(tǒng)是為最終滅菌醫(yī)療器械提供根本的無菌屏障〔器械在這一系統(tǒng)內滅菌〕；保護性包裝那么是為無菌屏障系統(tǒng)提供附加保護的次級包裝〔如外包裝箱或貨架包包裝〕。1.2包裝的重要性和復雜性在ISO11607-1的引言中描述到：“設計和開發(fā)最終滅菌醫(yī)療器械包裝的過程是一項復雜而艱苦的工作。器械組件和包裝系統(tǒng)共同構建了產品的有效性和平安性，使器械在使用者手中能得到有效使用。〞ISO11607-1之所以把最終滅菌醫(yī)療器械包裝的設計認為是一項十分復雜的過程，是因為影響器械包裝設計的因素很多，醫(yī)療器械包裝的目標是能對器械進行滅菌、使用前提供無菌保護，保持其無菌水平，使器械在最終能無菌使用。醫(yī)療器械的具體特性、預期的滅菌方法、預期使用、失效日期、運輸和貯存等外都對包裝系統(tǒng)的設計和材料的選擇帶來影響。ISO11607-1用圖1來描述最終滅菌醫(yī)療器械包裝系統(tǒng)、醫(yī)療器械和滅菌過程三者之間的關系。醫(yī)療器械包裝系統(tǒng)滅菌設計與過程過程圖1包裝、器械與滅菌三者相互關系概括地講，器械設計、包裝設計與過程、和滅菌過程三者的關系是：彼此牽連，相互制約，又互為條件。器械在設計過程中，在考慮器械的各種性能要求的同時，還要考慮所采用的滅菌過程和包裝。2ISO11607系列標準和EN868系列標準區(qū)別2.1標準層面的不同ISO11607-1的引言中有這樣的描述：“符合EN868-2至EN868-10可用以證實符合ISO11607本局部的一項或多項要求〞?！癊N868-2至EN868-10那么規(guī)定了常用材料的專用要求〞。由此得出以下結論：1、ISO11607-1是最終滅菌醫(yī)療器械包裝系統(tǒng)的“通用要求〞，而EN868系列標準那么是ISO認可的“專用要求〞。2、EN868系列標準所規(guī)定的要求只是用以證實符合ISO11607-1的一項或多項要求，但不是其全部要求。比方，ISO11607-1中描述的生物相容性和毒理學特性的要求、無菌屏障系統(tǒng)的完好性要求不包括在EN868系列標準的范圍內。2.2覆蓋范圍的不同EN868系列標準所標準的對象是以包裝商品的型式在市場上流通的產品。這些包裝都是還沒有形成密閉的無菌屏障系統(tǒng)的“半成品〞，執(zhí)行標準的主體是對包裝質量負責的責任人。包裝作為商品在市場上流通的形式有：形式1：包裝材料供給給預成形包裝廠，用以生產預形成無菌屏障系統(tǒng)〔如紙袋、組合袋〕：形式2：包裝材料供給給醫(yī)療器械廠，用以醫(yī)療器械在生產過程中形成無菌屏障系統(tǒng)；形式3：預形成包裝供給給醫(yī)療器械廠，裝入器械并封口后形成無菌屏障系統(tǒng)。形式4：包裹材料供給給醫(yī)療機構，包裹器械后形成器械的無菌屏障系統(tǒng)。形式5：預形成包裝供給給醫(yī)療機構，裝入器械封口后形成無菌屏障系統(tǒng)。形式6：重復性使用滅菌容器供給給醫(yī)療機構。對醫(yī)療機構中的滅菌工程〔如型式4所述的包裹后的器械〕形成無菌屏障系統(tǒng)。ISO11607系列標準所標準的對象是已經裝入器械的包裝系統(tǒng)〔無菌屏障系統(tǒng)〕。這時的包裝不再作為獨立的包裝在市場上流通，而是作為醫(yī)療器械商品的組成局部。執(zhí)行標準的主體是對器械質量負責的責任人。3無菌供給器械的無菌屏障系統(tǒng)的常見型式醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)一般都是由上、下兩局部以及它們間的連接方式組成。為便于使用，要求無菌屏障系統(tǒng)的密封便于剝開。這種情況下，可施加一層密封劑，以能使兩層熱合到一起。該密封劑涂層通常稱之為涂膠層，傳統(tǒng)的方式是將涂膠層施加在透氣面上。當今國外許多膜材在其膜結構中加有密封劑層。ISO11607-1把常見的無菌屏障系統(tǒng)歸納為以下幾種型式：3.1預成形底盤和蓋的組合包裝這種型式的包裝底盤通常是用熱成形或壓成形工藝使其預成形。蓋〔有固定的形狀〕可以是透氣的，也可以是不透氣的，典型的蓋有熱封層，可將蓋熱封于底盤上。這種包裝型式一般用于較大和較重的器械，如整形外科植入物和起搏器和手術盒。3.2軟性的可剝開的組合袋組合袋的典形結構是，一面是膜，另一面是膜、紙或非織造布。袋子常以預成形無菌屏障系統(tǒng)的形式供給。袋體除了留一個開口〔一般是底部〕外，其他所有的密封都已形成。保存的開口供裝入器械后再封口。因組合袋的寬度可以加工成各種規(guī)格，所以很多種器械都可用組合袋作為其無菌屏障系統(tǒng)。這些器械的特點是體積小、重量輕。袋子可以有不同的設計特征。例如，可以是折邊袋〔又稱立體袋〕，適合于裝入較厚的器械，也可以是平面袋。膜的作用是能在開封前，看到里面的器械，而紙的作用是能使滅菌劑〔蒸汽、環(huán)氧乙烷氣體〕進入包裝。3.3滅菌紙袋滅菌紙袋只有一種醫(yī)用級多孔紙制造而成，經折疊形成一個長的卷筒狀〔平面的或折邊的〕。卷筒沿其長度方向用雙線涂膠密封，然后切成所需規(guī)格，一端用一層或多層粘合劑密封，并屢次折疊以提高密封強度。開口端通常設計成有錯邊(上下兩面不一樣齊)或一個拇指切〔一面有一個半圓形切口〕，以便于在裝入器械時分開紙袋。袋子的最終閉合在滅菌前形成。3.4頂頭袋〔headerbag〕頂頭袋主要由兩個不透氣但彼此相適應的膜面組成，其中一個膜面通常留出幾英寸與涂膠的透氣材料結合為一體。透氣材料可以用來在最終使用時剝開袋體。頂頭袋主要用于裝大體積物品，如器械包。我國在塑料袋上加透析貼可以視為是頂頭袋的一種特殊型式〔透氣材料小到一個圓孔〕。3.5成形/充裝/密封〔又稱為三合一，F(xiàn)FS〕過程包裝該無菌屏障系統(tǒng)是在三合一生產過程〔如自動生產線〕中生產出來的，有組合袋形式、預成形底盤和蓋的組合形式、也可以有一個軟的底膜面壓成一定形狀。在三合一生產過程中，上、下包裝局部放入FFS機器中，該機器工作程序是先對下包裝面進行成形〔form〕，再裝入(fill)器械并蓋上上包裝局部，最后密封(seal)形成無菌屏障系統(tǒng)。3.6四邊封過程包裝〔4SS〕4SS是流水包裝線上不間斷的包裝過程。最為常見的是它使用一種旋轉密封設備來形成密封。在4SS過程中，將下包裝局部和上包裝局部放在4SS機器中，先將產品放在下包裝上，然后將上包裝局部放于產品上，最后對四邊密封。手套和創(chuàng)面敷料的包裝便是采用4SS的例子。注：四邊封袋〔4SS〕與三合一包裝〔FFS〕的區(qū)別在于四邊封袋沒有成形過程。3.7無菌液路無菌液路的醫(yī)療器械可直接在器械的液路端口處采用無菌液路包裝系統(tǒng)。這可包括保護套、塞子或蓋子、或其他器械的專用閉合設計。在這些情況下，產品的初包裝可以是以上討論的幾種型式之一,但可不要求為器械提供無菌屏障系統(tǒng)。3.8醫(yī)療機構中滅菌器械的無菌屏障系統(tǒng)的型式醫(yī)療機構需要對重復性使用的器械進行滅菌。要保證滅菌后器械的平安有效，也要在器械滅菌前對其建立無菌屏障系統(tǒng)，醫(yī)療機構對滅菌器械建立無菌屏障系統(tǒng)的形式有：-組合袋〔自封或熱封〕；-紙袋〔自封或熱封〕；-滅菌包裹材料〔卷材或片材〕；-重復性使用容器。4ISO11607-1對無菌屏障系統(tǒng)的根本要求4.1體系要求眾所周知，無菌供給的醫(yī)療器械的無菌保證水平為10-6，這也要求包裝的無菌保證能力到達“百萬無一失〞的水平。這意味著假設依靠檢驗來證實這一水平，就需要對百萬件產品的包裝進行檢驗，這顯然是不現(xiàn)實的。因此，除了使用經確認的滅菌過程和對滅菌進行常規(guī)控制外，還要對包裝的成形建立完善的質量體系，包裝過程的有效性需要進行確認〔包括：設備的安裝鑒定、運行鑒定和性能鑒定三局部內容，見ISO11607-2：2006〕，“質量體系〞是“質量保證〞的前提，ISO11607-1規(guī)定，無菌醫(yī)療器械包裝的生產、組裝應在一定的質量體系下運行〔但不一定要取得第三方質量體系認證〕。4.2性能要求無菌屏障系統(tǒng)應評價的特性有很多，ISO11607-1把這些要求歸納為個以下五個方面的特性：-微生物屏障特性；生物相容性和毒理學特性；物理和化學特性；與成型和密封過程的適應性；與預期滅菌過程的適應性。在上述無菌屏障系統(tǒng)的特性中，微生物屏障特性是最為人們關注的風險。包裝系統(tǒng)的微生物屏障特性由包裝材料的微生物屏障特性和接合處的微生物屏障特性兩方面組成。我國護士習慣在使用輸液器之前用手擠壓輸液器包裝來檢查包裝是否有泄漏的過程，就是一種評價包裝系統(tǒng)是否具有完好的微生物屏障特性的一種簡廉價行的方法，它是建立在我國普遍采用全塑料包裝形式的根底之上的方法。對于國際上普遍接受的透氣式包裝，這種檢驗方法就失去了效力。在近來推廣透氣式包裝系統(tǒng)中，企業(yè)經常對此感到迷惑或遭受質疑。什么樣的透氣包裝符合微生物特性要求？其符合性又如何證實？在ISO11607-1中描述到：“最好是采用標準化的評價無菌屏障系統(tǒng)完好性的試驗方法。但在沒有適用的評價無菌屏障系統(tǒng)完好性試驗方法時，可通過評價材料的微生物屏障特性和密封和閉合的完好性來確定系統(tǒng)的微生物屏障特性〞。國際標準也認為，目前國際上還不能對透氣式包裝系統(tǒng)的微生物屏障特性給出便捷的直接評價的方法，而只能采取分別評價材料的微生物屏障特性和密封或閉合的完好性的方式來間接評價包裝系統(tǒng)的微生物屏障特性。在此，有必要重點介紹一下ISO11607和EN868系列標準給出的評價包裝系統(tǒng)的微生物屏障特性的方法。5包裝系統(tǒng)微生物屏障特性的評價方法5.1材料的微生物屏障特性的評價5.1.1對于不透性材料〔塑料膜〕，證實了材料是不透性材料，就意味著滿足微生物屏障要求。ISO11607：2006附錄C規(guī)定，無菌屏障系統(tǒng)的不透氣材料應按ISO5635-5〔對應的國家標準是GB/T5402-2003〕進行透氣性試驗〔試驗儀器如圖2示〕。圖2透氣性試驗ISO11607-1給出的試驗指標：不少于1h后，內圓筒應無可見移動，允差為±1mm。5.1.2對透對于透氣性材料〔又稱多孔材料〕的微生物屏障特性評價，直接的試驗方法是：在規(guī)定的試驗條件下〔通過材料的流速〕，使攜有細菌芽胞的氣溶膠〔如參考ISO22611規(guī)定的對手術衣的阻帶菌氣溶膠的試驗方法〕或攜有細菌芽胞的微粒〔如參考ISO22612規(guī)定的對手術衣的干態(tài)阻菌試驗〕流經樣品材料，從而對樣品進行挑戰(zhàn)試驗。在此規(guī)定的試驗條件下，用通過材料后的細菌或微粒的數量與其初始數量進行比擬，來確定該材料的微生物屏障特性。由于這些微生物挑戰(zhàn)試驗十分復雜，試驗條件要求苛刻，試驗費用昂貴，未得到各國際上的普遍認同。ISO11607中描述到，經確認的物理試驗方法，只要與經確認過的微生物挑戰(zhàn)法進行過比對，其所得的數據也可用于確定微生物屏障特性。對于紙質透氣材料，在EN868系列標準中規(guī)定，可通過測量透氣紙的孔徑〔即泡點法，詳見EN868-2附錄C〕來間接評價透氣性材料的微生物屏障特性。如果透氣紙孔徑符合要求，就意味著滿足微生物屏障特性要求。在EN系列標準中，透氣性包裝分為袋〔紙袋和紙塑組合袋〕用紙和其他包裝用紙，前者的有效孔徑控制在≤50μm，其他用紙的有效孔徑那么控制在≤30μm以下。對于非織造布透氣材料，EN868系列標準中不是以等效孔徑〔直徑〕，而是以材料的阻水性和疏鹽水性來評價其微生物屏障特性。5.2包裝結合處完好性評價在ISO16886系列標準或EN868系列標準中，把無菌屏障系統(tǒng)的上、下兩個局部連接為一體的過程稱為包裝系統(tǒng)的裝配過程。常采用的形式有：粘合、熱合或熔封。對于預成形無菌屏障系統(tǒng)，其密封分為兩局部，一局部是在供方完成的，其完好性由供方負責，EN868系列標準對其質量有相應的規(guī)定；另一局部是裝入器械后形成的，其完好性由器械責任人〔器械廠或醫(yī)療機構〕負責。由于產品的結構型式的多樣性和復雜性，ISO11607-1只給出了對其評價的根本原那么，而不能給出明確的評價方法。器械責任人應對其確定相應的評價方法并經確認后使用。對于三合一包裝和四邊封包裝，所有接合處〔密封或閉合〕都是在器械廠完成，密合的完好性完全由器械廠負責，按ISO11607-1的原那么進行評價〔下面將進一步詳述〕。6包裝系統(tǒng)的設計與開發(fā)6.1包裝系統(tǒng)設計中的性能性試驗和穩(wěn)定性試驗ISO11607-1中規(guī)定，在包裝系統(tǒng)的設計與開發(fā)中要進行性能試驗和穩(wěn)定性試驗，并由對器械質量負責的責任人開展。性能試驗是證實滅菌后的無菌屏障系統(tǒng)的完好性；穩(wěn)定性試驗那么是證實無菌屏障系統(tǒng)在器械的有效日期內始終保持其完好性。兩項試驗的作用是：1〕評價包裝系統(tǒng)與所經受的滅菌過程的適應性〔性能試驗〕；2〕評價有效期內包裝系統(tǒng)與器械的相適應性〔性能試驗和穩(wěn)定性試驗〕；3〕確定無菌屏障系統(tǒng)始終保持其完好性的有效日期〔穩(wěn)定性試驗〕。進行性能試驗時，應是在規(guī)定的成形和密封極限下、經過所有規(guī)定的滅菌過程的最壞狀況的無菌屏障系統(tǒng)上進行。6.2器械有效日期確實定如上所述，包裝系統(tǒng)貯存的有效日期是通過穩(wěn)定性試驗來確定的。ISO11607-1中明確，穩(wěn)定性試驗分實際時間老化方案〔采用正常貯存條件〕和加速老化方案〔提高環(huán)境溫度，以相應縮短試驗周期〕兩種。前者是必須進行的，且兩項試驗最好同時開展。顯然，實驗時間老化試驗數據優(yōu)先于加速老化試驗數據。但要得到實際老化試驗數據需要很長的時間，采用加速老化試驗方案可使器械投放市場的日期大大提前。ISO11607-1對加速老化試驗數據的有效性給出了以下兩點約定：1〕在實際老化研究的數據出具之前，穩(wěn)定性試驗的加速老化方案應被視為是標稱有效日期的充分證據〔實際老化試驗數據出來之前，加速老化數據對于所代表的產品合法有效〕。2〕當證實產品不隨時間與特定的無菌屏障系統(tǒng)相互反響時，以前形成文件的穩(wěn)定性試驗數據應作為符合“證實無菌屏障系統(tǒng)始終保持其完好性〞的充分依據〔假設實際老化試驗數據進一步支持了加速老化數據，加速老化數據對于所代表的產品仍然合法有效〕。要提請注意的是，醫(yī)療器械的有效日期不是完全由包裝的老化試驗數據決定的。很多情況下，器械的有效日期是依據器械保持其性能的平安有效性來確定的。在這種情況下，ISO11607-1規(guī)定，性能有效日期的穩(wěn)定性試驗宜與包裝穩(wěn)定性試驗一起進行。7我國采用ISO11607和EN868系列標準的前景展望我國無菌醫(yī)療器械已走過近三十年的歷程，由于沒有完善的包裝質量標準，使我們在醫(yī)療器械包裝的認識方面存一些誤區(qū)。這是阻礙一次性使用器械開展的主要原因之一。7.1對醫(yī)療器械包裝的屬性的認識存在誤區(qū)沒有把醫(yī)療器械的包裝視為器械性能的組件局部，這使得無論是生產企業(yè)，還是主管部門，都未對最終滅菌器械的包裝給于足夠的重視。主管部門對銷往醫(yī)療機構的包裝在認識方面也存在誤區(qū)。銷往醫(yī)療機構的包裝對醫(yī)療機構中的滅菌器械的平安保證致關重要，按國際上最新醫(yī)療器械定義，銷往醫(yī)療機構的包裝是醫(yī)療器械的范疇，很我國家也是這樣掌握的。但我國主管部門還沒有將其列入醫(yī)