順式阿曲庫銨的血漿電池組肌松效應(yīng)

長期以來，非脫希爾肌松弛劑的釋放效果以及血液動力學(xué)的影響一直是臨床麻醉中的一個值得關(guān)注的問題。阿曲庫銨作為近十幾年來臨床麻醉中最常用的中時效非去極化肌松藥之一,具有很多優(yōu)點(diǎn),但阿曲庫銨的組胺釋放作用亦已被大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)所證實(shí)。當(dāng)快速靜注2倍ED95以上劑量的阿曲庫銨后,血漿組胺濃度會明顯升高,并可產(chǎn)生平均動脈壓下降、心率增快、皮膚潮紅等血液動力學(xué)改變的表現(xiàn)。順式阿曲庫銨是從組成阿曲庫銨的十種同分異構(gòu)體中分離出來并單獨(dú)合成的一種順-順式同分異構(gòu)體,作為一種新型的中時效非去極化肌松藥,它具有和阿曲庫銨相似的肌松效應(yīng)及代謝途徑。動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),高達(dá)64倍ED95劑量的順式阿曲庫銨也沒有引起動物血漿組胺濃度的升高及相應(yīng)的心血管反應(yīng)。本研究旨在觀察全麻誘導(dǎo)期間靜注不同劑量的順式阿曲庫銨后血漿組胺濃度的變化以及相應(yīng)的血液動力學(xué)變化,并與阿曲庫銨進(jìn)行比較。靜注肌松藥的給藥、輸注及生物動力學(xué)監(jiān)測病人選擇ASAⅠ～Ⅱ級全麻擇期手術(shù)患者32例,男17例,女15例,年齡19～65(46.3±11.5)歲,體重42～77(62.1±7.6)kg。根據(jù)所給肌松藥將患者隨機(jī)分為四組,每組8例:CisⅠ組(順式阿曲庫銨0.1mg/kg),CisⅡ組(順式阿曲庫銨0.2mg/kg),CisⅢ組(順式阿曲庫銨0.4mg/kg),Atc組(阿曲庫銨0.5mg/kg)。所有患者無肝、腎疾病,無神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能疾病及酸堿、電解質(zhì)紊亂,術(shù)前亦未用已知可影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能的藥物及組胺受體激動劑或拮抗劑。麻醉誘導(dǎo)與維持所有患者于術(shù)前30min肌注哌替啶50mg、阿托品0.5mg。入室后,開放前臂肘靜脈并行頸內(nèi)靜脈穿刺置管。所有藥物經(jīng)前臂肘靜脈注入。麻醉誘導(dǎo)用咪噠唑侖0.05～0.1mg/kg、依托咪酯0.2～0.3mg/kg、芬太尼3～5μg/kg,待患者神志消失后啟動肌松監(jiān)測儀,定標(biāo)穩(wěn)定達(dá)5min后,分別給四組患者注入肌松藥(注藥時間5s)。氣管插管在所有靜脈血標(biāo)本抽取以后再進(jìn)行。麻醉維持用O2∶N2O(50%∶50%)吸入,并間斷靜脈追加咪唑安定、硫噴妥鈉和芬太尼。血漿組胺濃度測定血漿標(biāo)本的提取和準(zhǔn)備:分別于靜脈注入肌松藥前及給藥后2min、5min用肝素化注射器經(jīng)頸內(nèi)靜脈抽取靜脈血5ml,即刻將肝素抗凝血離心5min(轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)/分),分離出血漿,取上層血漿2ml置于試管內(nèi),放入低溫冰箱保存(-20℃)待用。血漿組胺濃度測定:血漿組胺濃度測定由上海第二醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生部臨床藥理基地實(shí)驗(yàn)室協(xié)助完成。組胺標(biāo)準(zhǔn)品由中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所提供(批號:9605146)。采用熒光分光光度法測定,以組胺標(biāo)準(zhǔn)液的組胺含量和其相對熒光強(qiáng)度,用直線回歸法建立組胺含量的標(biāo)準(zhǔn)工作曲線方程,計算各樣品中的組胺含量。肌松和血液動力學(xué)監(jiān)測肌松監(jiān)測:應(yīng)用丹麥產(chǎn)Biometer加速度儀進(jìn)行肌松效應(yīng)監(jiān)測,刺激前臂尺神經(jīng),觀察拇指內(nèi)收肌的加速度變化。刺激方式為四個成串(TOF)刺激(頻率2Hz,波寬0.2ms,串間間隔15s)。記錄各組起效時間、最大阻滯程度及氣管插管條件。氣管插管條件分為優(yōu)、良、中、差四個等級,優(yōu):插管條件好,插管過程順利,無嗆咳;良:下頜松弛,聲門無活動,稍有嗆咳,插管過程順利;中:下頜略緊,聲門略小,有明顯嗆咳和肢動,插管過程困難;差:下頜緊,聲門活躍,插管過程無法完成。血液動力學(xué)監(jiān)測:應(yīng)用惠普多功能監(jiān)護(hù)儀(M1166A)監(jiān)測血液動力學(xué)的變化,記錄靜注肌松藥前、后1、2、3、4和5min的收縮壓(SP)、舒張壓(DP)、平均動脈壓(MAP)和心率(HR)。同時觀察患者有無皮膚潮紅及支氣管痙攣等癥狀。統(tǒng)計學(xué)方法所有參數(shù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,應(yīng)用F檢驗(yàn)比較各組中肌松藥注入前后血漿組胺濃度以及血液動力學(xué)參數(shù)的變化,插管條件采用秩和檢驗(yàn),P<0.05為有顯著性差異。肌松藥的起效時間和插管條件各組血漿組胺濃度在靜注肌松后2min均稍有升高,Cis各組血漿組胺濃度在注藥后5min又稍有回落。各組在注藥后2min、5min的血漿組胺濃度與注藥前相比均無顯著性差異(P>0.05)。見表1。各組注藥后1～5min的收縮壓(SP)、舒張壓(DP)、平均動脈壓(MAP)和心率(HR)與注藥前相比無顯著性差異(P>0.05)。各組肌松藥的起效時間及插管條件見表2。四組T1最大阻滯程度及氣管插管條件無顯著性差異(P>0.05)。CisⅡ組及CisⅢ組的起效時間明顯快于CisⅠ組和Atc組,隨著順式阿曲庫銨劑量的增大,其起效時間明顯縮短。在CisⅡ組及Atc組中各有1例患者在注藥后有皮膚潮紅的表現(xiàn)。但2例患者均沒有出現(xiàn)MAP的明顯下降和HR的明顯上升,他們在注藥后2min血漿組胺濃度的上升幅度也不是所有試驗(yàn)對象中最高的。阿曲庫銨的土地活性組胺是一種內(nèi)源性生物活性物質(zhì),它對不同組織和細(xì)胞可產(chǎn)生種種生理和病理反應(yīng),而且是變態(tài)反應(yīng)性疾病中炎癥的重要化學(xué)介質(zhì)。在人體皮膚、肺和胃場道的肥大細(xì)胞以及循環(huán)系統(tǒng)的嗜堿性粒細(xì)胞中含有大量的組胺。當(dāng)機(jī)體發(fā)生變態(tài)反應(yīng)、受到創(chuàng)傷或某些藥物的刺激時,組胺釋放并產(chǎn)生生物活性。生理狀態(tài)下體內(nèi)僅有少量組胺釋放(<1ng/ml),參與循環(huán)的局部調(diào)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些過程,并不引起不良反應(yīng)。非生理性的組胺釋放也并不是都產(chǎn)生病理作用。臨床癥狀的出現(xiàn)與否,與組胺的血液濃度及個體敏感性有關(guān)。一般血中組胺濃度≤1ng/ml時不引起癥狀,當(dāng)>1～2ng/ml時,可引起皮膚及全身反應(yīng)。組胺對心血管系統(tǒng)的影響,表現(xiàn)為組胺作用于H1和H2受體而引起廣泛的周圍血管擴(kuò)張,回心血量減少;毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮導(dǎo)致通透性增加,循環(huán)血量減少,引起血壓下降,甚至心臟停跳。另外,組胺通過興奮H2受體和刺激腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺,對心肌產(chǎn)生正性變力和正性變時作用,可使心率增快30%。本研究中靜注順式阿曲庫銨的三組患者在給藥后2min血漿組胺濃度有輕度上升,但與給藥前相比無顯著差異(P>0.05),在給藥后5min血漿組胺濃度基本上回到給藥前水平,與給藥前相比無顯著差異(P>0.05)。注藥后1～5min患者的血液動力學(xué)變化與注藥前相比亦無顯著差異。本研究結(jié)果表明靜注0.1～0.4mg/kg(2～8×ED95)劑量的順式阿曲庫銨在全麻誘導(dǎo)期間無劑量依賴性的組胺釋放作用,對血液動力學(xué)的影響輕微,這是順式阿曲庫銨區(qū)別于阿曲庫銨的最大優(yōu)點(diǎn)。但是,本研究中Atc組患者在靜注阿曲庫銨后2min及5min血漿組胺濃度雖有輕度升高,但與注藥前相比無顯著差異,這一結(jié)果與國內(nèi)、外其他學(xué)者的報道有所不同。其原因可能為:(1)血漿組胺濃度測定方法不同,本研究采用的是熒光分光光度法,而國外的研究大都采用放射酶分析法。(2)注藥劑量不同,本研究中所用的阿曲庫銨的劑量為0.5mg/kg(2×ED95),這是臨床麻醉中常用的誘導(dǎo)劑量,而國外文獻(xiàn)報道大多采用的劑量>2×ED95。因?yàn)榘⑶鷰熹@的釋放組胺的特性已被大量的實(shí)驗(yàn)研究和文獻(xiàn)報道所證實(shí)。考慮到大劑量的阿曲庫銨引起的組胺釋放可能對患者造成較為嚴(yán)重的不良反應(yīng),故本研究未進(jìn)行2倍ED95以上劑量的阿曲庫銨的組胺釋放作用的研究。CisⅡ組及Atc組中各有一例患者在注藥后有皮膚潮紅的表現(xiàn)。但2例患者均沒有出現(xiàn)MAP的明顯下降和HR的明顯上升,他們在注藥后的血漿濃度的上升幅度也不是所有實(shí)驗(yàn)對象中最高的,提示兩者的皮膚表現(xiàn)與組胺釋放的關(guān)系不明顯。從本研究的結(jié)果可以看出,靜注等效劑量的順式阿曲庫銨0.1mg/kg(2×ED95)和阿曲庫銨0.5mg/kg(2×ED95),前者的起效時間稍慢于后者,但無統(tǒng)計學(xué)差異。因順式阿曲庫銨的效能強(qiáng)于阿曲庫銨,所以這一結(jié)果符合非去極化肌松藥的效能與起效時間成反比的關(guān)系。隨著順式阿曲庫銨劑量的增大,其起效時間亦