PAGEPAGE南方醫(yī)科大學(xué)教案2006—2007學(xué)年春季學(xué)期所在單位藥學(xué)院系、教研室藥物化學(xué)系課程名稱(chēng)天然藥物化學(xué)授課對(duì)象2004級(jí)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)本科生授課教師謝揚(yáng)職稱(chēng)副教授教材名稱(chēng)天然藥物化學(xué)南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案首頁(yè)授課教師謝揚(yáng)課程名稱(chēng)天然藥物化學(xué)課次編號(hào)1授課日期2007.5.14授課年級(jí)04藥學(xué)本科生授課方式講授授課內(nèi)容第八章甾體及其苷類(lèi)學(xué)時(shí)數(shù)2教學(xué)目的教學(xué)目的了解甾體化合物的結(jié)構(gòu)和分類(lèi)；掌握重要的強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)特征和性質(zhì)；熟悉甾體皂苷的理化性質(zhì)及提取分離方法。（含重點(diǎn)、難點(diǎn)）（含重點(diǎn)、難點(diǎn)）主要內(nèi)容甾體與苷類(lèi)簡(jiǎn)介C21甾類(lèi)化合物強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)（重點(diǎn)）強(qiáng)心苷的波譜特征與提取分離（難點(diǎn)）甾體皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)（重點(diǎn)）甾體皂苷的波譜特征與提取分離（難點(diǎn)）復(fù)習(xí)思考題復(fù)習(xí)思考題書(shū)后練習(xí)參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)教材陳業(yè)高《植物化學(xué)成分》化學(xué)工業(yè)出版社2004年鄧芹英等《波譜分析教程》科學(xué)出版社2003年教研室意見(jiàn)教研室意見(jiàn)南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案教學(xué)內(nèi)容備注概述甾體化合物是一類(lèi)廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)的化學(xué)成分。1、在植物界以植物甾醇、甾體激素、強(qiáng)心苷、甾體生物堿等形式存在。2、在動(dòng)物界則以甾醇、膽汁酸、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等形式存在。3、許多甾體化合物具有十分重要的生物活性。二、基本結(jié)構(gòu)1、具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核；2、A/B、C/D可能是順式也可能是反式；B/C都是反式3、C-3上有-OH，C-10，C-13上有角甲基，C-17上有側(cè)鏈。4、一般情況下，C-10、C-13、C-17上取代基多為β-型。5、C-3上羥基的空間排布與角甲基取向相同者為β-構(gòu)型（順式，實(shí)線表示之?。缗c角甲基取向相反，則為α-構(gòu)型（反式，虛線表示之或以epi-表示）三、生源關(guān)系：甲戊二羥酸途徑（MVA見(jiàn)圖8-1）乙酰輔酶A→角鯊烯→2，3-環(huán)氧角鯊烯→羊毛甾醇→→→甾體皂苷元※羊毛甾醇→甾醇類(lèi)→C21甾類(lèi)→→強(qiáng)心苷元四、天然甾體化合物分類(lèi)1、分類(lèi)依據(jù)：C17側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同2、C21甾類(lèi)、強(qiáng)心苷、甾體皂苷、植物甾醇、膽酸類(lèi)、昆蟲(chóng)變態(tài)激素等※本章重點(diǎn)：C21甾類(lèi)、強(qiáng)心苷、甾體皂苷。五、甾類(lèi)成分的顯色反應(yīng)：①Liebermann-Burchard反應(yīng)：與冰HAc+濃H2SO4+（CH3CO）2O的反應(yīng)。顏色變化：紅—紫—藍(lán)—綠褪色②Salkowski反應(yīng)：樣品+CHCl3+濃硫酸。上層血紅色，下層綠色熒光。③Rosen-Heimer反應(yīng)：強(qiáng)心苷+（25%Cl3CCOOH+3%氯胺T）濾紙上反應(yīng)；干后90℃加熱，紫外燈下觀察顯藍(lán)綠色熒光（反應(yīng)穩(wěn)定?。芘cSbCl3或SbCl5反應(yīng)：樣品醇溶液點(diǎn)于濾紙上，噴以20%SbCl3或SbCl5氯仿溶液（不應(yīng)含水和乙醇），干燥后加熱至60-70℃，顯黃色、灰藍(lán)色斑點(diǎn)。南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案教學(xué)內(nèi)容備注第二節(jié)甾體化合物一、C21甾類(lèi)化合物1、定義：含21個(gè)碳原子的甾體衍生物※臨床上廣泛用于抗炎、抗腫瘤、抗生育等。2、植物甾類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①以孕甾烷或其異構(gòu)體為基本骨架（見(jiàn)p.p）***C-5—C6間有雙鍵；C-20上可能有羰基；C-17上的側(cè)鏈多為α-構(gòu)型；C3、C8、C12、C14、C17、C20位置上可能有β-羥基②A/B環(huán)反式、B/C環(huán)大多反式、C/D環(huán)順式稠合；③C11上可能有α-OH，并且可能與醋酸、桂皮酸等形成酯；④C21甾類(lèi)成分在植物中可游離方式存在，也可與糖結(jié)合成苷。****與糖結(jié)合的位置多在C-3位羥基上（C-20位羥基也有可能形成苷?。?***成苷的糖分為2-羥基糖與2-去氧糖兩種3、C21甾苷類(lèi)成分的存在①C21甾苷類(lèi)成分普遍存在籮摩科植物中（玄參科、毛茛科等植物中也有）。②例如：從籮摩科鵝絨屬植物青陽(yáng)參中分離得到青陽(yáng)參苷Ⅰ與青陽(yáng)參苷Ⅱ（見(jiàn)p.p圖），兩者都有抗癜癇作用，且已應(yīng)用于臨床。青陽(yáng)參苷Ⅰ是青陽(yáng)參苷元的三糖苷，青陽(yáng)參苷Ⅱ是告達(dá)亭的三糖苷，但組成兩者的糖完全相同。③又如：從籮摩科鵝絨屬植物斷節(jié)參根中分離得到的斷節(jié)參苷，它是告達(dá)亭的五糖苷。斷節(jié)參根民間用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與跌打損傷。二、海洋甾體化合物簡(jiǎn)介1、海洋藥物研究已成為天然藥物化學(xué)的一個(gè)新研究方向。2、不少海洋甾體化合物具有顯著的抗腫瘤活性，目前正在進(jìn)行新藥的開(kāi)發(fā)。3、海洋甾體化合物的特點(diǎn)：活性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜。4、舉例：①squalamine：一種從白班角鯊中獲得的甾體生物堿作為新生血管抑制劑類(lèi)抗癌藥物已進(jìn)入二期臨床實(shí)驗(yàn)(pp圖)南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案教學(xué)內(nèi)容備注②甾體生物堿cephalostatins(pp圖)是從南非海洋蠕蟲(chóng)中提取的一系列物質(zhì)，它們對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株具有強(qiáng)的細(xì)胞毒性。目前在進(jìn)行深入的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。第三節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)一、概述與生物合成1、定義：強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）是存在于植物中具有強(qiáng)心作用（即增強(qiáng)心肌收縮）的甾體苷類(lèi)化合物。2、臨床使用品：毛地黃毒苷、西地蘭與地高辛等6-7個(gè)品種（用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾患）。3、存在：強(qiáng)心苷存在于許多有毒的植物中尤以在玄參科、夾竹桃科植物根、葉與果實(shí)中的存在最普遍。目前已發(fā)現(xiàn)幾百種強(qiáng)心苷。***動(dòng)物中尚未發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)心苷存在。4、強(qiáng)心苷的生物合成：以甾醇為母體，經(jīng)多次轉(zhuǎn)化后逐漸生成，涉及到20種酶的作用，包括還原酶、氧化還原酶、苷化酶等；※舉例：毛地黃毒苷元的形成過(guò)程（見(jiàn)p.p圖或p317.圖8-2）。二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與示例（一）、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：強(qiáng)心苷由強(qiáng)心苷元與糖兩部分構(gòu)成。強(qiáng)心苷元結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①母核為甾體化合物②B/C環(huán)都是反式，C/D環(huán)都是順式，A/B環(huán)兩種稠合方式都有（以順式居多，如毛地黃毒苷元；反式較少，如烏沙苷元）。③C-3、C-14位上有羥基存在，且絕大多數(shù)是β—構(gòu)型，少數(shù)是α-構(gòu)型異構(gòu)體[命名時(shí)需冠以“表”字（或epi）]。甾核其它位置上還可能有更多的羥基，多為β—構(gòu)型，.此外C-16-β—羥基還可能與脂肪酸（如甲酸、乙酸、異戊酸等）形成酯。④甾核上可能有羰基或雙鍵存在，且雙鍵一般在C4-C5或C5-C6之間，羰基處于C11或C12位置上等等。南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案教學(xué)內(nèi)容備注⑤甾核的C-10上大多數(shù)與甲基相連，也有可能是醛基、-COOH、-CH2OH，這些取代基都具有β—構(gòu)型。C-13上都是甲基。⑥強(qiáng)心苷元甾核的C-17位側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)，多數(shù)是五員環(huán)的γ-內(nèi)酯，有時(shí)也為六元環(huán)的δ-內(nèi)酯，且都是β—構(gòu)型（命名時(shí)以17β-H表示?。ㄒ?jiàn)p.p圖）3、根據(jù)甾核C-17位內(nèi)酯環(huán)的不同，將強(qiáng)心苷分為兩類(lèi)。含有五員不飽和內(nèi)酯環(huán)（△αβ-γ-內(nèi)酯）者被稱(chēng)為甲型強(qiáng)心苷元（天然強(qiáng)心苷類(lèi)多屬此類(lèi)型）；含有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)（△αβ，γδ-δ-內(nèi)酯）者被稱(chēng)為乙型強(qiáng)心苷元。它們（二）、命名方法：按照甾類(lèi)化合物命名甲型強(qiáng)心苷元：以強(qiáng)心甾為母核命名例如：毛地黃毒苷元化學(xué)名稱(chēng)為：3β，14β-二羥基-5β-強(qiáng)心甾-20(22)-烯。乙型強(qiáng)心苷元：以海蔥甾或蟾酥甾為母核命名。例如：海蔥苷元化學(xué)名為：3β，14β-二羥基-5β—海蔥甾-4，20，22—三烯。（見(jiàn)pp）(三)、形成強(qiáng)心苷的糖部分強(qiáng)心苷中糖均與強(qiáng)心苷元C-3羥基結(jié)合，可以是單糖苷，也可以是雙糖或叁糖苷，最多可多至五糖苷，且均以直鏈連接。構(gòu)成強(qiáng)心苷的糖包括：①常見(jiàn)糖：六碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚與五碳醛糖（見(jiàn)pp）；②特殊糖（僅存在于強(qiáng)心苷中）：2，6—二去氧糖（如D-洋地黃毒糖）與2，6—二去氧糖甲醚（如加拿大麻糖）（見(jiàn)pp）。強(qiáng)心苷的糖基上可能有乙?；?，如：4’—乙酰基加拿大麻苷。***加拿大麻糖是毛地黃毒糖的甲醚。***個(gè)別強(qiáng)心苷元與氨基糖結(jié)合，如米替非林（見(jiàn)pp）。強(qiáng)心苷元與糖的連接方式：①?gòu)?qiáng)心苷元-（2，6—二去氧糖或6-去氧糖）（1~3個(gè)）-α-羥基糖（如葡萄糖或鼠李糖（1~2個(gè)）；②強(qiáng)心苷元-（2，6—二去氧糖或6-去氧糖）（1~3個(gè)）；南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案教學(xué)內(nèi)容備注③強(qiáng)心苷元-α-羥基糖總之，若強(qiáng)心苷中同時(shí)含有去氧糖與α-羥基糖，則強(qiáng)心苷元優(yōu)先與去氧糖直接相連，爾后再接α-羥基糖。三、重要化合物（一）、五員內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類(lèi)1、毛地黃強(qiáng)心苷①毛地黃分類(lèi)：毛花毛地黃、紫花毛地黃等②毛地黃強(qiáng)心苷的研究始于紫花毛地黃，從其葉中分得強(qiáng)心有效成分紫花毛地黃A、B及其他20多種強(qiáng)心苷，大多數(shù)是次級(jí)苷。③深入研究發(fā)現(xiàn)毛花毛地黃葉的強(qiáng)心作用比紫花毛地黃強(qiáng)四倍，從毛花毛地黃葉中分得強(qiáng)心有效成分30多種，分別是由五種強(qiáng)心苷元與不同糖縮合而成。這五種強(qiáng)心苷元是毛地黃毒苷元、羥基毛地黃毒苷元、雙羥基毛地黃毒苷元、異羥基毛地黃毒苷元與吉他洛苷元（見(jiàn)pp,p320）。且大多數(shù)是次級(jí)苷。其中，毛地黃毒苷C是主要有效成分！2、毛地黃強(qiáng)心苷臨床使用品（見(jiàn)pp,p320）①毛地黃毒苷A(digitoxin)：親脂性較強(qiáng)，口服吸收完全，作用持久而緩慢。②毛地黃毒苷B(gitoxin)：與毛地黃毒苷A比較，其結(jié)構(gòu)上的不同點(diǎn)在于C-16位上引入了-OH，造成親脂性下降，難以吸收，故長(zhǎng)期被認(rèn)為是廢物。但如將該羥基乙酰化，則脂溶性提高，易于吸收，而且在吸收過(guò)程中乙酰基將脫去，導(dǎo)致脂溶性下降，易經(jīng)腎排泄，故蓄積性小，治療寬度較大，易于控制。③毛地黃毒苷C：與毛地黃毒苷A比較，其結(jié)構(gòu)上的不同點(diǎn)在于C-12位上引入了β-OH，C3-OH連有三個(gè)毛地黃毒糖（其中第三個(gè)毛地黃毒糖C-3位有乙酰基）與一個(gè)葡萄糖。本品作用快，排泄快，而且親水性強(qiáng)，適宜注射，已用于臨床。④異羥基毛地黃毒苷（digoxin,地高辛）：是毛地黃毒苷C：的末端葡萄糖被酶水解脫去后的衍生物，它作用緩慢（1~2小時(shí)起效）而持久，蓄積性小，安全性大，常制成片劑供心臟病患者日常服用。⑤去乙酰毛地黃毒苷C(deslanoside,西地蘭)：與毛地黃毒苷C比較，其南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案教學(xué)內(nèi)容備注結(jié)構(gòu)上的不同點(diǎn)在于第3個(gè)毛地黃毒糖上的乙酰基被水解而脫去了，它比較穩(wěn)定，而且親水性更強(qiáng)，口服吸收不好，適于制成注射液用于急性病例，作用迅速（20~45min）,毒性小，為一速效強(qiáng)心苷。3、烏本苷(亦稱(chēng)毒毛旋花子苷)是烏本苷元的L-鼠李糖苷（單糖苷），是速效強(qiáng)心苷，并作為測(cè)定強(qiáng)心苷生物效價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)品。（二）、六員內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類(lèi)1、存在：以百合科、景天科等六種天然植物中居多，尤其百合科中有100多種六員內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷2、由海蔥苷元（見(jiàn)pp）形成的六員內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷：①原海蔥苷A；②海蔥苷A；③葡萄糖海蔥苷****三者的區(qū)別就在于所連接的糖分子不同！由綠海蔥苷元（見(jiàn)pp）形成的六員內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷：①綠海蔥苷：是綠海蔥苷元的5-O-葡萄糖苷；②scillicyanogenin:在綠海蔥苷元的C-16位上連接-OCOCH3；③scillicyanosid:是scillicyanogenin的葡萄糖苷。4、由紅海蔥苷元（見(jiàn)pp）形成的六員內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷：紅海蔥苷是紅海蔥苷元的D-葡萄糖苷，其毒性是海蔥苷A的300—500倍，做滅鼠劑使用。5、蟾酥配基與蟾毒類(lèi)蟾酥是由蟾蜍(chanchu)耳后腺、皮下腺分泌的白色漿液加工而成。蟾酥有攻毒散腫、通竅止痛功效；②從蟾酥中可分離出10種以上的蟾酥配基與蟾毒類(lèi)；③蟾酥配基與蟾毒類(lèi)都是六員內(nèi)酯環(huán)型強(qiáng)心苷元的衍生物，其中蟾酥配基并不是以苷的形式存在，而是以其C-3羥基與辛二酰精氨酸等結(jié)合成酯，作為蟾酥毒苷存在于蟾蜍體內(nèi)。而蟾毒類(lèi)只是蟾酥配基的酯類(lèi)物質(zhì)而已。舉例：（見(jiàn)pp圖，p321）日蟾酥它靈毒類(lèi)：由日蟾酥它靈與辛二酰、庚二酰、己二酰、丁二酰精氨酸形成的酯。其中西蟾酥毒配基的讀性最小，具強(qiáng)心、升壓、呼吸興奮作用，臨床用作心力衰竭、呼吸抑制的急救藥。南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教案教學(xué)內(nèi)容備注三、強(qiáng)心苷的理化性質(zhì)理化性質(zhì)物理性質(zhì)①?gòu)?qiáng)心苷是中性化合物，多為無(wú)色結(jié)晶或無(wú)定形粉末，味苦②有旋光性；③溶解性：易溶于極性溶劑（如水、醇或丙酮等），在非極性溶劑中幾乎不溶解。且溶解度隨糖分子數(shù)目與種類(lèi)及苷元中基團(tuán)性質(zhì)而有差異。例如：烏本苷是單糖苷，但分子中含有8個(gè)羥基，使其在水中溶解度增大（1：75），難溶于氯仿；洋地黃毒苷雖然是三糖苷，但分子中只有5個(gè)羥基，故易溶于氯仿（1：40），難溶于水（1：1000000）。2、強(qiáng)心苷內(nèi)酯環(huán)的異構(gòu)化反應(yīng)：用KOH水溶液處理，內(nèi)酯環(huán)開(kāi)裂，但酸化后又環(huán)合。以醇性苛性堿溶液處理時(shí)，內(nèi)酯環(huán)開(kāi)裂后無(wú)法重新酸化環(huán)合（說(shuō)明此時(shí)的開(kāi)環(huán)過(guò)程是不可逆的?。┘仔蛷?qiáng)心苷元：當(dāng)以醇性苛性堿溶液處理時(shí)，內(nèi)酯環(huán)中的碳碳雙鍵因?yàn)橘|(zhì)子的轉(zhuǎn)移而先發(fā)生變位（在C-22位形成活性亞甲基），然后C-14上羥基中的質(zhì)子與C-20發(fā)生親電加成，形成內(nèi)酯型異構(gòu)化物（Ⅰ）。接著再因堿的作用，內(nèi)酯環(huán)開(kāi)裂，形成開(kāi)鏈型異構(gòu)化物（Ⅱ）（見(jiàn)pp圖）。※用于檢測(cè)強(qiáng)心苷的一些顯色反應(yīng)就是根據(jù)這一性質(zhì)。乙型強(qiáng)心苷元：以醇性苛性堿溶液處理時(shí)，內(nèi)酯環(huán)先開(kāi)裂形成酯，然