《現(xiàn)代化療與分子靶向治療》講稿大家好！今天我們要講授現(xiàn)代化療與分子靶向治療的內(nèi)容。通過本課程的學(xué)習(xí)，要求：1、了解：腫瘤化療發(fā)展史2、熟悉：化療藥物分類、分子靶向藥物存在的問題3、掌握：化療臨床應(yīng)用分類及常見毒性、靶向藥物特點(diǎn)、分類及常見藥物特點(diǎn)。接下來(lái)我們本課程內(nèi)容進(jìn)行講解。一、腫瘤化療的發(fā)展史腫瘤治療的常用手段：化療、手術(shù)、放療等?；煻x：是利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖的一種治療方式。本世紀(jì)40年代至今國(guó)內(nèi)外對(duì)惡性腫瘤化學(xué)治療的主要發(fā)展過程。40年代將HN2治療淋巴瘤、MTX治療急性淋巴細(xì)胞性白血病，50-60年代篩選了5-FU、CTX、MTX等有效藥物治療絨癌，并開始了聯(lián)合化療，70年代以根治為目的有了較成熟的化療藥物和方案如ADM、DDP，80-90年代以后選擇性地殺傷瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)分化及化學(xué)預(yù)防治療，21世紀(jì)對(duì)逆轉(zhuǎn)耐藥、減少耐藥、靶向藥物治療等展開了全面的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用?；熕幬锓诸惏椿熕幬镝槍?duì)細(xì)胞周期作用的時(shí)期不同分類：細(xì)胞周期特異性藥物、細(xì)胞周期非特異性藥物。1.常用的細(xì)胞周期非特異性藥物：抗腫瘤抗生素:阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素烷化劑：馬利蘭、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡氮芥、氮烯咪胺、環(huán)己亞硝脲雜類:順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、洛鉑2.常用的細(xì)胞周期特異性藥物：M期特異性藥物：長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿酰胺S期特異性藥物：健擇、5-氟脲嘧啶、6-巰基嘌呤G2期特異性藥物：博來(lái)霉素、平陽(yáng)霉素G1期特異性藥物：去甲長(zhǎng)春花堿、氨甲蝶呤、左旋門冬酰胺酶、紫杉醇、阿糖胞苷、腎上腺皮質(zhì)類固醇、泰索帝、強(qiáng)的松、足葉乙甙（二）按化療藥物的來(lái)源、化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制進(jìn)行分類1)烷化劑：氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝胺類、甲基磺酸酯2)核苷酸還原酶抑制劑和抗代謝類：MTX、5-FU、Ara-C、吉西他濱3)抗生素類抗腫瘤藥：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM4)抗腫瘤植物藥：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、CPT-11、紫杉醇5)激素類：強(qiáng)的松、己烯雌酚、甲孕酮、丙酸睪丸酮、三苯氧胺、來(lái)曲唑6)雜類：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC（三）按化療藥物的作用點(diǎn)進(jìn)行分類三、化療的臨床應(yīng)用及常見毒性腫瘤化療的發(fā)展與抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)息息相關(guān)。與此同時(shí)，化療保護(hù)劑、給藥途徑、新策略、新技術(shù)、新療法的不斷改進(jìn)，使腫瘤內(nèi)科治療水平上了一個(gè)新的臺(tái)階。化療臨床應(yīng)用分類（1）根治性化療(Curativechemotherapy)：達(dá)到治愈目的，用于化療敏感腫瘤。（2）輔助化療(Adjuvantchemotherapy)：術(shù)后、放療后化療。消滅殘存病灶及亞臨床灶。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始。（3）新輔助化療(Neoadjuvantchemotherapy)：術(shù)前輔助化療，降低分期，減少轉(zhuǎn)移，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)。一般術(shù)前化療3-4周期。（4）姑息化療(Pallativechemotherapy)：減輕痛苦、緩解并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期（5）腔內(nèi)化療胸腹腔內(nèi)、心包腔內(nèi)、鞘內(nèi)、膀胱灌注根治性化療指必須殺滅所有的惡性腫瘤細(xì)胞，即“完全殺滅”概念，這已成為臨床化療的重要指導(dǎo)原則。根治性化療的全程方案：誘導(dǎo)緩解→強(qiáng)化治療→鞏固治療。誘導(dǎo)緩解階段必須應(yīng)用強(qiáng)有力聯(lián)合化療方案達(dá)到完全緩解（腫瘤細(xì)胞<109），再經(jīng)強(qiáng)化達(dá)到完全殺滅（瘤細(xì)胞<105），通過機(jī)體的免疫機(jī)制消滅殘留的癌細(xì)胞。判斷指標(biāo)為無(wú)病或無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapsefreeSurvival）。如兒童T細(xì)胞非霍奇金淋巴癌，根治性方案對(duì)兒童淋巴母細(xì)胞淋巴瘤5年無(wú)事件生存>70%～80%.I、II期：II→MM→II→M維持治療至72周。III、IV期：I→MM→II→MM→C維持治療至114周。輔助化療（adjuvantchemotherapy）輔助化療的原則：必須利用有效的聯(lián)合化療；原發(fā)腫瘤已手術(shù)切除；化療應(yīng)在術(shù)后盡早開始（Gompertzian定律）；化療應(yīng)給予最大耐受量（MTD）、I級(jí)動(dòng)力學(xué)；在一定時(shí)間內(nèi)化療應(yīng)繼續(xù)4～6周期；當(dāng)可能出現(xiàn)很少的免疫抑制時(shí)應(yīng)停止化療。目前術(shù)后輔助化療有效的癌：腎母細(xì)胞癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤、SCLC、NSCLC、卵巢癌、消化道癌。舉例：乳腺癌：1992年全球75000例乳腺癌術(shù)后輔助化療的Meta分析得出：化療藥和TAM作為術(shù)后輔助治療均提高OS和DFS。術(shù)后輔助化療主要適應(yīng)癥：腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，以及腋下淋巴結(jié)陰性和原發(fā)灶<1cm的高危人群。高危因素指：ER（一）、病理組織學(xué)高度惡性、腺管或?qū)Ч軆?nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯、癌細(xì)胞DNA含量高、S期細(xì)胞比例高、妊娠哺乳期乳腺癌、家族傾向、30歲以下等。乳腺癌目前推薦：低度危險(xiǎn)：化療方案可以選擇CMF×6周期或AC/EC×4-6周期中度危險(xiǎn)：FAC/FEC×6高度危險(xiǎn)：AC序貫T，F(xiàn)EC序貫T,TAC等現(xiàn)在認(rèn)為Her-2的過度表達(dá)與輔助化療后的復(fù)發(fā)有關(guān)，尤其與對(duì)CMF方案的抗拒有關(guān)。故對(duì)Her-2（++）-（+++）和淋巴結(jié)陽(yáng)性者，首先應(yīng)選擇含蒽環(huán)類或紫杉醇類化療，亦有建議赫賽汀+化療聯(lián)合靶向治療。新輔助化療新輔助化療（new-adjuvantchemotherapy）也稱初始化療。其主要目的是將局部治療（手術(shù)或放療）均達(dá)不到完全控制的腫瘤而首先采用化療。新輔助化療的主要優(yōu)點(diǎn)：控制原發(fā)灶，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，保護(hù)正常器官功能；控制微小轉(zhuǎn)移灶，避免原發(fā)腫瘤切除后，體內(nèi)潛伏的繼發(fā)灶因腫瘤細(xì)胞總數(shù)減少而加速生長(zhǎng)；體內(nèi)殘留的癌細(xì)胞在手術(shù)后因凝血機(jī)制加強(qiáng)及免疫抑制而易轉(zhuǎn)移；直接評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)化療的敏感性，選擇輔助化療方案；早期化療減少細(xì)胞數(shù)，避免耐藥性；使手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞活力降低，不易播散入血。目前新輔助化療已用于10余種腫瘤的治療，肛管癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、結(jié)、直腸癌、乳腺癌、骨及軟組織肉瘤的化療作用已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。近年NSCLC（N2IIIA）、鼻咽癌、胃癌、卵巢癌、子宮頸癌的治療中也顯示可喜的成績(jī)，目前仍進(jìn)一步研究中。腔內(nèi)化療Beattie（1998）報(bào)道用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑BB-94治療惡性腹水，72%癥狀減輕，生存期4個(gè)月。近年來(lái)腹腔內(nèi)化療（IPCT）除治療癌性腹水外，也用于胃腸道和卵巢癌減瘤術(shù)后腹膜癌及腹膜高危復(fù)發(fā)患者的治療和預(yù)防。其早期化療已證明可減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期延長(zhǎng)。腹腔溫?zé)峁嘧⒒煟↖HCP）是溫?zé)岑煼ㄅc化療相結(jié)合，具有協(xié)同的細(xì)胞毒作用，對(duì)提高消化道腫瘤的生存率有一定的裨益，但引起的器官損傷亦應(yīng)引起重視。動(dòng)脈內(nèi)灌注化療與栓塞療法聯(lián)合稱化療栓塞術(shù)，是比較成熟的技術(shù)，在頭頸部腫瘤、肺癌、肝癌、盆腔腫瘤等腫瘤的治療中，已獲得明顯的療效?；熕幬锍Ｒ姸拘越诙拘裕汗撬枰种?、肝臟損害、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、泌尿系、心臟、呼吸系統(tǒng)及皮膚損傷、局部刺激遠(yuǎn)期毒性：1.對(duì)生育能力的影響：男性睪丸萎縮、精子減少；女性卵巢功能受損、子宮內(nèi)膜增生減低、胎兒畸形2.致癌性：第二原發(fā)腫瘤中以惡性淋巴瘤和白血病多見，白血病發(fā)生在化療后2年左右，實(shí)體癌多發(fā)生在10年左右3.生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。四、分子靶向治療的定義及分類（一）腫瘤內(nèi)科治療的新亮點(diǎn)：20世紀(jì)90年代后期，以抗體和小分子靶向藥物為代表的腫瘤靶向治療的概念融入到腫瘤內(nèi)科治療中，使治療從單一的化療變成了多種治療方法相互融合的綜合治療手段。分子靶向治療的定義：針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。靶向治療要求明確腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，才能收到預(yù)期的療效。不同腫瘤可以有相同的靶點(diǎn)，一定程度上實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)的“異病同治”，這是與其他抗腫瘤藥物不同的根本特點(diǎn)。腫瘤分子靶向治療的發(fā)展：分子靶向治療在臨床治療學(xué)中地位的確立源于20世紀(jì)80年代以來(lái)的重大進(jìn)展，包括：對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解；DNA重組技術(shù)的進(jìn)展；雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用；體外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的成功；計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)工藝和純化等。靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比（如表）腫瘤分子靶向治療策略1.尋找新的分子靶點(diǎn)包括癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子及其受體、腫瘤血管生成因子、蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子、DNA引物酶、組蛋白去乙?；傅取?.設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物開發(fā)一個(gè)成功的分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)從以下幾方面考慮：與靶分子高特異結(jié)合；與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透；穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期；與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等。3.分子靶向治療前的尋靶工作分子靶向治療的實(shí)施首先需通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo)。由于腫瘤的復(fù)雜性，并不是同一種腫瘤可能有相同異常靶點(diǎn)，必須先檢測(cè)后治療，做到“有的放矢”。4.個(gè)體化治療根據(jù)具體病人的預(yù)期壽命、治療耐受性、期望生活質(zhì)量、患者本人的愿望和腫瘤的異質(zhì)性等來(lái)設(shè)計(jì)具體的多學(xué)科綜合治療方案。分子靶向藥物分類1.小分子化合物（Smartdrugs）：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑、多激酶抑制劑2.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux）、抗HER-2單抗：赫賽?。═rastuzumab,Herceptin）、抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗：Bevacizumab（Avastin）（五）常見靶向治療藥物舉例1.吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用機(jī)制：一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應(yīng)用：目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹。Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）作用機(jī)制：一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長(zhǎng)、因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。臨床應(yīng)用：已成功用于慢性髓細(xì)胞白血?。–ML），試用于惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征，（5；12）染色體異位與Tel-PDGFR融合而引起的白血以病及惡性膠質(zhì)瘤等的治療，均顯示出良好前景。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）：指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞并顯示CD117活性的間葉細(xì)胞瘤。所謂間質(zhì)瘤是近年來(lái)新提出的概念，也叫胃腸間質(zhì)瘤或胃腸道間質(zhì)腫瘤。Endostar，恩度作用機(jī)制：一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。臨床應(yīng)用：在非小細(xì)胞肺癌的治療中可提高生存率，且耐受性良好，已被推薦為NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南一線治療方案用藥。有資料表明endostar在SCCHN（頭頸部鱗狀細(xì)胞癌）的治療中顯示出良好的療效。本藥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。索拉非尼（Sorafenib多吉美）multikinaseinhibition作用機(jī)制：索拉非尼是靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑?？梢宰钄嘁吧秃屯蛔冃虰-Raf的活性，同時(shí)阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。臨床應(yīng)用：治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌；治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。大分子單克隆抗體（Mab）：?jiǎn)慰雇ㄟ^特殊的識(shí)別系統(tǒng)辨別出腫瘤細(xì)胞致命的信息，識(shí)別它們特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。這種選擇性地摧毀腫瘤細(xì)胞而健康細(xì)胞基本不受影響的靶向治療，為腫瘤患者的治療帶來(lái)了希望。單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化，從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答，在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng)。西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）作用機(jī)制：針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。

臨床應(yīng)用：?jiǎn)斡没蚺c伊立替康(irinotecan)聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體過度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療。曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。┳饔脵C(jī)制：是一種針對(duì)HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。臨床應(yīng)用：1998年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽(yáng)性的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的治療藥物。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用。利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）作用機(jī)制：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是一種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。臨床應(yīng)用：1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于某些復(fù)發(fā)、難治、CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性NHL。Rituximab在治療各類NHL均顯示出一定的療效，與CHOP、MCP等化療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效更加顯著。對(duì)CLL及毛細(xì)胞性白血病，Rituximab也顯示出一定的臨床療效。總體上講，使用Rituximab是相對(duì)安全低毒，但其發(fā)生最嚴(yán)重的腫瘤細(xì)胞快速溶解綜合征的毒性反應(yīng)的幾率是10%。

8.Bevacizumab（Avastin貝伐單抗）作用機(jī)制：Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使之無(wú)法在體內(nèi)生長(zhǎng)和散播轉(zhuǎn)移。臨床應(yīng)用：2004年2月FDA批準(zhǔn)首個(gè)血管生成抑制劑Avastin上巿用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)：Bevacizumab可導(dǎo)致高血壓等副作用，極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。分子靶向治療存在的問題腫瘤分子靶向治療雖然取得了較好的療效，但面臨更多的是挑戰(zhàn)。正確和客觀的認(rèn)識(shí)分子靶向治療的作用和地位，是臨床腫瘤醫(yī)生當(dāng)前之要?jiǎng)?wù)。1.分子靶向治療