癌痛標(biāo)準(zhǔn)化治療溫州市二院吳偉主任概況全球每天至少有500萬(wàn)癌癥患者在患病著苦痛熬煎。癌痛比例：50％有中度至重度的苦痛；30％犯難以忍受的重度苦痛我國(guó)每年新發(fā)癌癥患者180萬(wàn)人，癌癥死亡近140萬(wàn)人。疼痛定義苦痛是與實(shí)際或潛在的組織損傷或類(lèi)似損傷相關(guān)聯(lián)的感覺(jué)和心情體驗(yàn)。最常見(jiàn)的腫瘤相關(guān)病癥之一五大生命體征呼吸、脈搏、血壓、體溫苦痛＋2023年后苦痛成為第五大生命體征已經(jīng)得到世界公認(rèn)癌痛的定義和治療的重要性癌痛定義癌癥、癌癥相關(guān)性病變及抗癌治療所致的苦痛，通常為慢性苦痛依據(jù)緣由分為與腫瘤侵害相關(guān)的苦痛(78％左右)與癌癥治療相關(guān)的苦痛(10％左右)與腫瘤侵害及癌癥治療無(wú)關(guān)的苦痛(8％左右)5癌痛的定義和治療的重要性癌痛屬于慢性苦痛，是一種疾病對(duì)慢性苦痛應(yīng)及早治療，以防止苦痛慢性化過(guò)程進(jìn)展和形成苦痛記憶，造成不必要的損害長(zhǎng)期的苦痛刺激可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理性重構(gòu)，導(dǎo)致苦痛進(jìn)展和愈加難以掌握對(duì)于患者而言，慢性苦痛可以嚴(yán)峻影響軀體和社會(huì)功能，使患者無(wú)法參與正常的生活和社交活動(dòng)，QOL嚴(yán)峻受損重度苦痛是急診，NCCN指南要求：爭(zhēng)取在24小時(shí)處理好62023，10thIASP無(wú)痛人與生俱來(lái)的根本狀態(tài),根本權(quán)利,根本要求－我們每個(gè)人一生中都有過(guò)難以忍受的苦痛經(jīng)受。無(wú)痛簡(jiǎn)潔的說(shuō)就是：無(wú)痛休息無(wú)痛活動(dòng)無(wú)痛睡眠苦痛的臨床評(píng)估苦痛程度評(píng)估的意義:

一.了解患者的苦痛強(qiáng)度選擇哪種止痛藥二.止痛治療過(guò)程中推斷藥物劑量夠不夠三.關(guān)心患者,了解睡眠狀況及生活質(zhì)量苦痛評(píng)估的原則苦痛強(qiáng)度的評(píng)估評(píng)估原則1.信任患者的主訴2.全面評(píng)估苦痛3.動(dòng)態(tài)評(píng)估苦痛4.綜合?評(píng)估(我個(gè)人體會(huì)/中國(guó)特色?)9苦痛評(píng)估的原則1.信任患者的主訴苦痛是一種主觀感受病人自我評(píng)估為主10“患者說(shuō)痛，就是痛;患者說(shuō)有多痛，就有多痛”評(píng)估苦痛程度的分級(jí)法(1)簡(jiǎn)易苦痛強(qiáng)度分級(jí)法(VRS)0級(jí)：無(wú)痛1級(jí)(輕度)：雖有苦痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾2級(jí)(中度)：苦痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受到干擾3級(jí)(重度)：苦痛猛烈，不能忍受，需要止痛劑，睡眠受到嚴(yán)峻干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位評(píng)估苦痛程度的分級(jí)法(2)數(shù)字分級(jí)法(NRS)

用0-10的數(shù)字代表不同程度的苦痛，0為無(wú)痛，10為最猛烈苦痛，讓患者自己圈出一個(gè)最能代表其苦痛程度的數(shù)字。0為不痛，1-3為輕度痛，4-6為中度痛，7-10為重度痛無(wú)痛最猛烈苦痛癌痛是慢性苦痛癌癥患者常伴有不同程度的苦痛，表現(xiàn)為持續(xù)的、漫長(zhǎng)的甚至伴隨生命終結(jié)的慢性苦痛，嚴(yán)峻影響睡眠，干擾患者生活質(zhì)量，造成心理創(chuàng)傷急性苦痛是病癥，對(duì)癥處理，而慢性苦痛是一種疾病需要標(biāo)準(zhǔn)化治療苦痛標(biāo)準(zhǔn)化治療〔GPM〕依據(jù)WHO及其它權(quán)威協(xié)會(huì)推舉的公認(rèn)的苦痛處理原則及方法，進(jìn)展癌痛治療。用口服嗎啡治療癌痛，要像重視化療、放療、手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)治療一樣去執(zhí)行。WHO三階梯鎮(zhèn)痛五大原則1.口服首選；2.按時(shí)而非按需〔prn〕給藥；3.按階梯給藥；4.按個(gè)體給藥－劑量滴定方法；5.留意具體細(xì)節(jié)－副作用防治。一.口服給藥止痛藥給藥途徑選擇1：口服嗎啡：常用的美施康定片相對(duì)長(zhǎng)效.血藥濃度平穩(wěn).便利.安全2.舌下含服：丁丙諾啡、叔丁啡止痛藥給藥途徑選擇3.直腸或陰道內(nèi)給藥：美施康定片與口服量效一樣〔1:1〕，可替代口服。4.肌肉注射：急性止痛，短期對(duì)癥處理，不宜長(zhǎng)期用藥。各種途徑口服首選二.按時(shí)給藥

即依據(jù)規(guī)定的間隔時(shí)間給藥，如每隔12小時(shí)一次，無(wú)論給藥當(dāng)時(shí)病人是否發(fā)作苦痛。而不是按需給藥，這樣可保證苦痛連續(xù)緩解。臨床中很多患者苦痛時(shí)才服藥，沒(méi)有按時(shí)定時(shí)給藥，造成苦痛掌握不抱負(fù)。第一階梯：非阿片類(lèi)藥物，多指NSAID藥物，對(duì)輕度苦痛療效確定，并可以增加二三階梯藥物的療效，有封頂效應(yīng)其次階梯：弱阿片藥物第三階梯：阿片類(lèi)藥物，以嗎啡為代表，無(wú)封頂效應(yīng)3三.按階梯給藥三階梯藥物特點(diǎn)第三階梯用藥－強(qiáng)阿片制劑優(yōu)點(diǎn)種類(lèi)多、可選劑型多、無(wú)天花板效應(yīng)；無(wú)器官器質(zhì)性損害。作用機(jī)制阿片類(lèi)藥物與感覺(jué)神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制興奮性遞質(zhì)〔可能為P物質(zhì)〕的釋放，從而防止痛覺(jué)傳入腦內(nèi)。四.個(gè)體化給藥

對(duì)麻醉藥品的敏感度個(gè)體間差異很大，所以阿片類(lèi)藥物并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)量。國(guó)家藥典指出：“嗎啡無(wú)極量”?？梢砸罁?jù)苦痛加劇不斷增加劑量。國(guó)內(nèi)最大用量美施康定1500mg/日〔相當(dāng)于5盒每天〕個(gè)體化給藥四個(gè)步驟〔TIME原則〕Tititrate確定初始劑量：口服嗎啡控釋片30～60mg/dIncrease增加每日劑量:50%～100%(d1)→33%～50%(d2以后〕Manage處理突破性苦痛〔即釋嗎啡：上次劑量的25％～33％〕Elevate提高單次劑量，而非增加用藥次數(shù)〔少數(shù)q8h或q48h〕個(gè)體化給藥:美施康定滴定方案第1天：10～30mgq12h；第2天：前次總量+前次總量50～100％q12h第3天〔及以后〕：增加前次總量的33～50％，q12h依次滴定至苦痛消逝或小于3分即逐日遞增量為(mg)：30→60→90→120→180→240→300→400→500留意細(xì)節(jié)副作用防治消化系統(tǒng):惡心、嘔吐,、便秘。消化系統(tǒng)不良反響除便秘為不行耐受，隨用藥時(shí)間和劑量具備累積效應(yīng),其余均可短期耐受。神經(jīng)系統(tǒng)：冷靜、嗜睡。發(fā)生率低，可耐受。呼吸系統(tǒng)：呼吸抑制發(fā)生率極低。留意細(xì)節(jié)副作用防治惡心、嘔吐發(fā)生率較高，一般發(fā)生于用藥早期，病癥大多在3-5天緩解1〔穩(wěn)定患者心情需要堅(jiān)持〕引起惡心嘔吐其他緣由較多，如化療、放療、或高鈣血癥、腦轉(zhuǎn)移應(yīng)先排解預(yù)防措施2:初用阿片類(lèi)藥物的第1周，如消失惡心嘔吐，同時(shí)服用胃復(fù)安10-20mg預(yù)防可以削減發(fā)生率1.癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則其次版2023留意細(xì)節(jié)副作用防治消失惡心嘔吐：治療：用胃復(fù)安10-20mgQ8h;或氟哌啶醇片(2mg/片)1mgBid(有效緩解惡心、嘔吐);必要時(shí)用加用地塞米松或安定或司瓊類(lèi)止吐藥．阿片藥物的不良反響大致一樣,假設(shè)樂(lè)觀處理都能緩解.留意細(xì)節(jié)副作用防治便秘預(yù)防：預(yù)防性用藥應(yīng)作為常規(guī)。飲水、纖維食物、活動(dòng)、大便軟化劑〔麻仁軟膠囊2片Bid〕治療：3天未解大便者：(刺激性瀉藥-番瀉葉2-5g泡茶服)或車(chē)前番瀉葉顆粒；可依據(jù)便秘程度聯(lián)合使用(如番瀉葉加麻仁軟膠囊)；必要時(shí)灌腸。保持2-3天有大便留意細(xì)節(jié)副作用防治呼吸抑制處理：

由于阿片類(lèi)藥物濃度過(guò)高，抑制中樞對(duì)二氧化碳的反響。但是由于苦痛是呼吸抑制的自然拮抗劑，所以呼吸抑制極其罕見(jiàn)。常見(jiàn)為呼吸緩慢，小于8次/分鐘才需要處理:納洛酮0.4mg+NS10mliv0.5ml/2min.或納洛酮0.8mg+NS250ml靜滴，呼吸穩(wěn)定即減量或漸漸停納洛酮。阿片藥物不良反響的理解如上不良反響是所用阿片藥物的共性〔影子效應(yīng)〕便秘.惡心.嘔吐等等均為功能性非器質(zhì)性臟器損害重度苦痛治療必需使用阿片藥物〔目前沒(méi)用替代品〕，那么只有了解不良反響并能樂(lè)觀處理，才能有效掌握苦痛，有利于放化療連續(xù)進(jìn)展美施康定使用留意事項(xiàng)

口服1小時(shí)顯效，特制控釋?zhuān)谭?，不行嚼碎。局部病人q8h。可直腸給藥：美施康定(多?？裳b入空膠囊外涂點(diǎn)開(kāi)塞露)→貼腸壁置于肛門(mén)上3-5cm，與口服劑量為1:1。新型鎮(zhèn)痛藥--奧施康定特點(diǎn)速效+長(zhǎng)效：30分鐘起效，持續(xù)12小時(shí)劑量滴定便利，2天內(nèi)多數(shù)患者可以到達(dá)苦痛穩(wěn)定掌握血藥濃度平穩(wěn)，需要處理的爆發(fā)痛處理少,不良反響少?gòu)亩A梯開(kāi)頭用藥，治療中、重度苦痛無(wú)需換藥有效掌握神經(jīng)病理性苦痛，解決頑固性神經(jīng)痛治療的難題奧施康定?:承受獨(dú)特的“ACROCONTIN?”控釋技術(shù)Dataonfile,PurduePharmaL.P,Norwalk,CT奧施康定?羥考酮OxycodoneAcroContinTM快速起效持續(xù)起效+NCCN指南的建議

阿片類(lèi)藥物的處方維持治療原則：對(duì)于持續(xù)性苦痛，最好按時(shí)給阿片藥物當(dāng)24小時(shí)即釋阿片類(lèi)藥物的止痛劑量比較穩(wěn)定時(shí)，考慮將短效阿片類(lèi)藥物更換為緩釋阿片類(lèi)藥物來(lái)掌握慢性持續(xù)性苦痛。處方短效藥物治療爆發(fā)痛或急性加重的苦痛、與活動(dòng)或體位相關(guān)的苦痛、或在給藥間期末消失的苦痛—盡量使用短效的緩釋阿片類(lèi)藥物奧施康定臨床應(yīng)用更便利即釋----46分鐘起效控釋----12小時(shí)持續(xù)強(qiáng)效雙相控釋制劑：集即釋.控釋的優(yōu)勢(shì)于一身，局部省略了NCCN指南維持治療原則中的即釋和控釋轉(zhuǎn)換的環(huán)節(jié)，止痛快捷便利，中途不用換藥

自始自終止痛更輕松奧施康定?全球銷(xiāo)量第一的鎮(zhèn)痛藥物有效成分：鹽酸羥考酮控釋技術(shù)：獨(dú)特的ACROCONTIN?控釋技術(shù)2023年：全球銷(xiāo)售34億美金鹽酸羥考酮ACROCONTIN?技術(shù)奧施康定?度冷丁為什么不推舉用于癌痛癌痛是慢性苦痛，度冷丁不適于慢性痛；止痛強(qiáng)度僅為嗎啡的1/10;代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的去除半衰期長(zhǎng);有潛在神經(jīng)毒性和腎毒性;肌肉注射本身產(chǎn)生苦痛。易于成癮。使用嗎啡治療癌痛成癮的擔(dān)憂(yōu)1.針劑血藥濃度不平穩(wěn)，有波峰波谷，長(zhǎng)期使用簡(jiǎn)潔成癮，故不推舉使用2.緩釋片劑血藥濃度平穩(wěn)，無(wú)波峰波谷，長(zhǎng)期口服使用安全，WHO推舉口服首選，癌痛治療金標(biāo)準(zhǔn)兩者有本質(zhì)的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)使用嗎啡治療癌痛不易成癮成癮：即心理依靠性，與身體依靠性有質(zhì)的不同。成癮以追求欣快感為目的，使用藥物后，從心理上產(chǎn)生對(duì)藥物的渴求，強(qiáng)迫性使用，在戒斷病癥〔身體依靠性〕得到掌握后仍有顯著的難以抑制的服用及相關(guān)的心理、行為反響，不擇手段的覓藥行為，且可遺留終身。目前尚無(wú)完全牢靠的根治方法。標(biāo)準(zhǔn)使用嗎啡治療癌痛不易成癮身體依靠性〔耐受性〕：是阿片類(lèi)藥物藥理學(xué)性質(zhì)打算的，和其他類(lèi)藥物一樣屬戒斷病癥生理反響表現(xiàn)連續(xù)使用阿片類(lèi)藥物后機(jī)體消失的適應(yīng)性變化和耐受性，在中止使用或削減劑量后消失戒斷病癥處理：治療原發(fā)病好轉(zhuǎn)，嗎啡緩釋片漸漸減量至每日60mg就可停藥了為正常藥理學(xué)現(xiàn)象標(biāo)準(zhǔn)使用嗎啡治療癌痛不易成癮1.循證醫(yī)學(xué)的實(shí)證；2.患者的追求：大腦皮層的優(yōu)勢(shì)興奮灶是對(duì)止痛的猛烈要求而非享受性的“飄”；3.口服控緩釋片劑可避開(kāi)瞬間血液濃度頂峰的形成；4.適時(shí)的劑量調(diào)整。標(biāo)準(zhǔn)使用嗎啡治療癌痛不易成癮循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)：1.19922例使用阿片類(lèi)藥物治療中-重度苦痛的患者，只有4例產(chǎn)生精神依靠，占0.033%---PorterJ,JickH,19802.24000例使用阿片類(lèi)藥物治療苦痛的患者，只有7例產(chǎn)生精神依靠，占0.029%.---FriedmanDP,1990癌痛一個(gè)沉重的話(huà)題讓癌癥患者無(wú)苦痛一個(gè)急迫的目標(biāo)三階梯止痛一個(gè)行之有效的止痛措施阿片類(lèi)控緩釋制劑一個(gè)牢靠止痛的有力武器NSAIDs的安全用藥是一個(gè)永恒話(huà)題NSAIDs的胃腸道安全性問(wèn)題如何解決？如何平衡藥物對(duì)血小板聚攏的影響？NSAIDs的肝臟安全性問(wèn)題？如何評(píng)價(jià)NSAIDs的腎臟安全性問(wèn)題？如何避開(kāi)使用NSAIDs引發(fā)的心血管危急大事？NSAIDs的胃腸道安全性問(wèn)題NSAIDs的胃腸道安全性問(wèn)題NSAIDs的胃腸道安全性問(wèn)題NSAIDs的COX理論1971年SirJohnVane提出：NSAIDs是通過(guò)抑制促使PG生成的COX的途徑，發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)引出不良反響。1982年，SirJohnVane因其對(duì)前列腺素生物活性的爭(zhēng)論而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。花生四烯酸COX-1(基礎(chǔ)酶)COX-2(誘導(dǎo)酶)胃腸道腎臟血小板炎癥部位巨噬細(xì)胞滑液纖維細(xì)胞XCOX-2抑制劑(–)傳統(tǒng)NSAIDsNSAIDs的COX理論“萬(wàn)絡(luò)”大事再次引發(fā)安全用藥的話(huà)題2023年10月1日，Vioxx〔羅非昔布〕因心血管風(fēng)險(xiǎn)撤出全球市場(chǎng)2023年4月7日，美國(guó)食品藥品監(jiān)視治理局〔FDA〕要求全部NSAID的生產(chǎn)廠(chǎng)家在其說(shuō)明書(shū)中參加黑框警示2023年4月7日，Bextra〔伐地考昔〕撤下貨架2023年12月13日，歐盟建議Lumiracoxib(羅美昔布)撤出歐洲市場(chǎng)Flosulide〔弗洛舒利〕因在三期臨床試驗(yàn)總結(jié)時(shí)覺(jué)察肝臟毒性未能獲得上市NSAIDs的心血管危急問(wèn)題COX-2抑制劑削減局部胃腸道不良反響但心肌梗死〔心血管〕的發(fā)病危急提高

機(jī)理：抑制COX-2，卻不抑制COX-1，導(dǎo)致PGI2產(chǎn)生受阻而不影響TXA2形成，勢(shì)必增加血小板聚攏和血管收縮作用，從而可致血壓上升，加速動(dòng)脈硬化以及在動(dòng)脈粥樣斑塊裂開(kāi)時(shí)易發(fā)血管栓塞大事。

假設(shè)病人需要靠前列腺素維持腎臟的灌流，NSAIDs抑制腎臟髓質(zhì)的前列腺素，阻斷病人的這種生理性調(diào)整作用，導(dǎo)致腎功能損害，所以這類(lèi)病人應(yīng)盡量避開(kāi)使用NSAIDs。人們?cè)?jīng)將NSAID的腎臟安全性寄希望于特異性的COX-2抑制劑，當(dāng)昔布類(lèi)藥物一上市，人們就覺(jué)察其在腎臟安全性方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。而今的臨床閱歷告知我們，昔布類(lèi)藥