獸醫(yī)藥理學(xué)

VETERINARYPHARMACOLOGY西南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院藥學(xué)系曾中良HTTP://WWW.BTWSY.COMZZL998@163.COM第二節(jié)化學(xué)合成抗菌藥提要：一、磺胺類(lèi)及其增效劑

（一）概述1、理化性質(zhì)2、構(gòu)效關(guān)系3、分類(lèi)4、藥動(dòng)學(xué)5、作用機(jī)理6、抗菌譜及臨床應(yīng)用7、耐藥性與不良反應(yīng)8、應(yīng)用原則和注意事項(xiàng)

（二）常用磺胺類(lèi)藥物制劑（三）抗菌增效劑二、喹諾酮類(lèi)抗菌藥

（一）概述1、理化性質(zhì)2、構(gòu)效關(guān)系3、分類(lèi)4、藥動(dòng)學(xué)5、作用機(jī)理6、抗菌譜及臨床應(yīng)用7、耐藥性與不良反應(yīng)8、應(yīng)用原則和注意事項(xiàng)

（二）常用喹諾酮類(lèi)藥物制劑第二節(jié)化學(xué)合成類(lèi)抗菌藥一、磺胺類(lèi)（sulphonamides）及其增效劑(diaminopyrimidines)（一）概述:

磺胺類(lèi)藥（sulphonamides）自1935年被Domagk發(fā)現(xiàn)第一個(gè)代表藥——百浪多息（Prontosil）能有效防治全身性細(xì)菌感染性疾病以來(lái)，已有60多年的使用歷史。先后該類(lèi)藥物共合成有8500余種，而在臨床上常用的不過(guò)20余種藥物。它的使用，開(kāi)創(chuàng)了人類(lèi)化療歷史的先河。標(biāo)志著人類(lèi)面臨細(xì)菌感染性疾病縮手無(wú)策的歷史從此結(jié)束。SO2NNR2R1HHSulphonamidenucleus（一）概述磺胺藥種類(lèi)繁多，獸醫(yī)上常用的有10余種。如：磺胺脒(SG，SM)，磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲基異噁唑（Sulfamethoxazole,SMZ）、磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine,SM2)、磺胺間甲氧嘧啶(Sulfamonomethoxine，SMM)、磺胺喹噁啉（Sulfaquinoxaline,SQ）、磺胺氯吡嗪（Sulfachlorpyrazine）等?？共≡w范圍廣，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，易于生產(chǎn)。與抗菌增效劑合用，效果更好。為廣譜抑菌藥，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有效。易產(chǎn)生耐藥性。凡有肝腎功能受損、嚴(yán)重的溶血性貧血、酸中毒等病癥的動(dòng)物，應(yīng)慎用或禁用。本類(lèi)藥物的注射液不宜與酸性藥物、普魯卡因、苯唑卡因、丁卡因配伍使用?；前奉?lèi)藥物的特點(diǎn)（一）概述磺胺藥單獨(dú)使用，病原體易產(chǎn)生耐藥性而曾受到限制，與抗菌增效劑如TMP(甲氧芐啶)等聯(lián)用，抗菌范圍擴(kuò)大，療效明顯增強(qiáng)，在畜禽感染性疾病防治中的應(yīng)用十分普遍。1、理化性質(zhì)：本類(lèi)藥一般為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，在水中溶解度低，制成鈉鹽后易溶于水，水溶液顯強(qiáng)堿性（pH值常為9～11）。SO2NNR2R1HHSulphonamidenucleusH2NCOOH（PABA）Para-amniobenzoicacid5、抗菌作用機(jī)理二氫喋酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶核酸二氫喋啶PABA谷氨酸一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶的輔酶前體蛋白質(zhì)合成細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖-磺胺TMP蛋白質(zhì)合成2、構(gòu)效關(guān)系R1的取代將獲得抗菌活性更強(qiáng)的、內(nèi)服更易吸收的磺胺，而R2為磺胺類(lèi)藥具有抗菌活性的必須基團(tuán)，它的取代將大大影響其活性。且一般只有保持了游離對(duì)位氨基才有活性；對(duì)位氨基上的氫原子被其他基團(tuán)取代，這易形成腸道難吸收磺胺?；窘Y(jié)構(gòu)SO2NHR1（N1）（N4）R2HNH2NCOOH（PABA）Para-amniobenzoicacid根據(jù)腸道吸收的程度和臨床用途，分為內(nèi)服難吸收用于腸道感染的磺胺藥、外用磺胺藥、內(nèi)服易吸收用于全身感染的磺胺藥三大類(lèi)。除磺胺脒(SG)(琥磺胺噻唑、酞磺胺噻唑現(xiàn)已少用）用于腸道感染、磺胺嘧啶銀（SDAg）局部外用外，其他均用于全身性感染性疾病，某些品種亦用于弓形體病、球蟲(chóng)病和住白細(xì)胞原蟲(chóng)病的治療。3、磺胺類(lèi)藥物的分類(lèi)用于全身感染（腸道易吸收磺胺）:

短效：磺胺異惡唑（sulfisoxazole,SIZ），磺胺異惡唑、磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺喹惡啉（SQ），半衰期在10小時(shí)以?xún)?nèi)。中效：磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲基異噁唑（Sulfamethoxazole,SMZ），半衰期在10～24小時(shí)以?xún)?nèi)。長(zhǎng)效：磺胺對(duì)甲氧嘧啶（SMD）、磺胺多辛(SDM)，磺胺間甲嘧啶（SMM、制菌磺）、磺胺鄰二甲氧嘧啶（SDM‘）、磺胺甲氧吡嗪（SMPZ）等，半衰期在24小時(shí)以上，最長(zhǎng)可達(dá)203小時(shí)。用于腸道難吸收磺胺感染（腸道難吸收磺胺）：柳氮磺吡啶（SASP）、磺胺脒(SG，SM)，外用磺胺藥：磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀（sulfadiazinesilver,SD-Ag）3、磺胺類(lèi)藥物的分類(lèi)4、藥動(dòng)學(xué)體內(nèi)過(guò)程根據(jù)磺胺藥在腸道的吸收情況，可分為腸道易吸收類(lèi)和腸道難吸收類(lèi)，前者適用于治療全身性感染，后者則適用于治療腸道感染。

磺胺經(jīng)胃腸道給藥的體內(nèi)過(guò)程肝中乙?；c蛋白質(zhì)結(jié)合游離型乙酰化血中腸道易吸收磺胺腸道難吸收磺胺SD腦脊液靶器官排出腎中排泄（1）．吸收（Absorption）磺胺藥吸收率因藥物、家畜種類(lèi)的不同而有差異，各種磺胺藥的平均吸收率順序?yàn)椋篠M2>SM1>SDM′>SN>SD。家畜種類(lèi)不同，磺胺藥吸收的一般順序是：禽>犬>豬>馬>羊>牛。（2）．分布(Distribution)全身各組織較高：血液、肝、腎、較低：神經(jīng)、肌肉、脂肪大部分與血漿蛋白結(jié)合，SD最低，50-80%血液濃度進(jìn)入腦脊液，藥物不同，結(jié)合率不同。牛：SD>SM2>SDM因動(dòng)物種類(lèi)不同有很大差異：?！笛颉地i〉馬磺胺藥主要在肝臟中被代謝，代謝的方式有乙?；?、羥基化、結(jié)合和氧化等。家畜乙酰化程度的順序是：兔>豬>綿羊>馬>貓>犬>禽。大多數(shù)家畜只發(fā)生輕度的乙?；?，犬和家禽的乙酰化程度極低。乙?；螅前肥テ淇咕钚?，但毒性不減，而且有的增加。羥基化：綿羊>牛>豬=0與葡萄糖酐酸結(jié)合：不同藥物而不同氧化：反芻獸半衰期：藥物不同、動(dòng)物不同均不一樣（見(jiàn)書(shū)P34，表1-2）。（3）．代謝(Metabolism)（4）．排泄(Excretion)腸道難吸收的藥物：腸道排泄腸道易吸收的藥物：腎重吸收與半衰期的關(guān)系6、抗菌譜及臨床應(yīng)用磺胺藥的抗菌譜較廣，能抑制大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌及一些陰性菌。特點(diǎn)：廣譜、抑菌；對(duì)G+、G-球菌、G-桿菌，少數(shù)真菌、衣原體、原蟲(chóng)（球蟲(chóng)、住白細(xì)胞蟲(chóng)），放線(xiàn)菌有效；某些磺胺藥，對(duì)分枝桿菌，綠膿桿菌也有效。對(duì)其高度敏感的細(xì)菌有鏈球菌、肺炎球菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌及沙門(mén)桿菌等；中度敏感的有葡萄球菌、變形桿菌、巴氏桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肺炎桿菌、炭疽桿菌和李氏桿菌等。本類(lèi)藥對(duì)放線(xiàn)菌、某些真菌和某些原蟲(chóng)亦有抑制作用，但對(duì)螺旋體、結(jié)核桿菌、立克次體無(wú)效。6、抗菌譜及臨床應(yīng)用不同磺胺藥的抗菌作用強(qiáng)度：不同的磺胺藥抗菌作用強(qiáng)度，一般依次為磺胺-6-甲氧嘧啶(SMM)＞磺胺甲基異噁唑(SMZ)＞磺胺異惡噁唑(SIZ)＞磺胺嘧啶(SD)＞磺胺二甲氧嘧啶(SDM)＞磺胺對(duì)甲氧嘧啶(SMD)＞磺胺二甲基嘧啶(SM2)＞磺胺鄰二甲氧嘧啶(SDM')。6、抗菌譜及臨床應(yīng)用PABA對(duì)酶的親和力大5000-15000倍，要有足夠的劑量和療程、首次加倍。膿組織和壞死組織中PABA含量較高。普魯卡因局部用藥可產(chǎn)生PABA。能利用外源性葉酸的細(xì)菌對(duì)磺胺不敏感。注意事項(xiàng)：7、耐藥性與不良反應(yīng)易產(chǎn)生葡菌〉大腸桿菌〉鏈球菌原因：代謝途徑、PABA、酶結(jié)構(gòu)、外源葉酸程度不同的交叉耐藥性7、耐藥性與不良反應(yīng)急性/慢性中毒泌尿系統(tǒng)功能損害及預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)造血系統(tǒng)反應(yīng)，急性溶血性貧血CNS反應(yīng)消化道反應(yīng)耐藥性：易產(chǎn)生，尤藥量不足，療程過(guò)長(zhǎng)時(shí)。解決措施：充分飲水、藥物選擇、同服小蘇打、產(chǎn)蛋期禁用8、應(yīng)用原則和注意事項(xiàng)選藥原則：(1)全身性感染，選用腸道易吸收磺胺藥,以SMM、SMZ、SD、SM2。

(2)腸道感染選用PST，SG等。(3)治療創(chuàng)傷時(shí)，可外用SML。(4)尿道感染以選用對(duì)泌尿道損害小的SIZ、SM2等較好。劑量原則：二、常用磺胺及制劑一、腸道易吸收類(lèi)：磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD),

磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine,SM2)

磺胺二甲異惡唑(Sulfafurazole,SFZ,菌得清，凈尿磺),磺胺甲基異惡唑(Sulfamethoxazole,SMZ,Sinomin),磺胺間甲氧嘧啶(Sulfamonomethoxine,SMM,制菌磺),磺胺對(duì)甲氧嘧啶(Sulfamethoxydiazine,SMD,消炎磺),磺胺間二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine,SDM,)二、腸道難吸收類(lèi)三、外用類(lèi)

磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD)【作用于用途】本品為治療全身感染的中效磺胺，抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有抑制作用，對(duì)腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抑制作用較強(qiáng)，能通過(guò)血腦屏障滲入腦脊液。臨床主要用于流腦，為治療流腦的首選藥，也可治療上述敏感菌所致其他感染?！緞┝颗c用法】口服，每日150-300mg/kg，1-2次/日；肌注，每日0.1g～0.2g/kg，分2～3次。靜注用量與肌注相當(dāng)，每日1次?！靖弊饔谩坑袝r(shí)有惡心、嘔吐、眩暈等。嚴(yán)重反應(yīng)可有粒細(xì)胞減少、血小板減少、血尿、過(guò)敏性皮疹，偶致剝脫性皮炎?？芍赂?、腎功能損害等。有可能致畸胎，孕畜禁用。別名：磺胺噠嗪、地亞凈、大安靜、消發(fā)地亞凈、磺胺嘧啶鈉?；前范奏奏?Sulfamethazine,SM2)本品為治療全身感染的短效磺胺藥，作用與用途同SD，但較弱，可透入腦脊液，對(duì)流腦有效。特點(diǎn)為本品及其乙?；锏娜芙舛染?，不易引起結(jié)晶尿和血尿，可不加服碳酸氫鈉，臨床用于流腦及一般感染。注意首劑加倍。本品與泰樂(lè)菌素有協(xié)同作用?；前范桩悙哼騍ulfafurazole

(別名：磺胺異惡唑，菌得清、凈尿磺、磺胺異氧唑Gantrisin,SIZ)【作用與用途】本品為治療全身感染的短效磺胺藥，抗菌效力比磺胺嘧啶強(qiáng)，乙?；实停灰仔纬山Y(jié)晶尿。臨床主要用于泌尿系統(tǒng)感染亦可用于流腦和細(xì)菌性痢疾等?！緞┝颗c用法】口服，每日0.1g～0.2g/kg，分4次；首劑均加倍?！靖弊饔谩颗cSD相似，但本品不易引起泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)。磺胺甲基異惡唑Sulfamethoxazole，SMZ

(別名：磺胺甲惡唑、新諾明，新明磺)

【作用與用途】抗菌譜與SD相似，但抗菌作用較強(qiáng)?；前匪幵隗w內(nèi)的代謝產(chǎn)物乙?；锏娜芙舛鹊?，容易在尿道中析出結(jié)晶而致結(jié)晶尿、血尿及閉尿等，大劑量應(yīng)用時(shí)宜與碳酸氫鈉同服。與增效劑TMP合用，其抗菌效能有明顯增強(qiáng)，可增加數(shù)倍至數(shù)十倍。臨床用于喉炎、急性支氣管炎、肺部感染、尿路感染、皮膚化膿性感染、菌痢、傷寒及副傷寒等。【劑量與用法】口服，每次25mg/kg，2次/日。復(fù)方新諾明片SMZ+TMP，25～30mg/kg·次，2次/日；首劑加倍；【副作用】1參見(jiàn)SD。對(duì)腎臟損害較SD小，但大劑量、長(zhǎng)期使用也可發(fā)生。2變態(tài)反應(yīng)、皮疹、藥物熱有時(shí)也可發(fā)生。磺胺間甲氧嘧啶Sulfamonomethoxine(SMM)

(別名：制菌磺、長(zhǎng)效磺胺C、Ds36、磺胺6甲氧嘧啶、4磺胺6甲氧嘧啶)

本品為治療全身感染的長(zhǎng)效磺胺藥，t1/236～48小時(shí)，體內(nèi)乙?；实停獫舛容^高，在尿中不易引起結(jié)晶。用于菌痢、腸炎、喉炎、肺炎、泌尿道感染及皮膚化膿感染等。不良反應(yīng)較少，有輕度惡心、食欲不振、過(guò)敏性皮疹及白細(xì)胞減少等。腎功能不全者慎用，劑量，每次15mg～20mg/kg，1次/日；首劑均加倍。本品是治療雞住白細(xì)胞蟲(chóng)病的首選藥之一?；前穼?duì)甲氧嘧啶（SMD）作用與用途:抗菌作用、臨床療效與SD相似。內(nèi)服吸收迅速而排泄較慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，體內(nèi)乙?；实?，不易引起泌尿道損害。本品除有廣譜抗菌作用外，尚有顯著的抗球蟲(chóng)、抗弓形體作用。主要用于防治犢牛、雞、兔球蟲(chóng)病，亦用于防治雞傳染性鼻炎、禽霍亂、卡氏住白細(xì)胞原蟲(chóng)病、豬狗的弓形體病(常與乙胺嘧啶合用)及狗、貓的諾卡菌病?；前范嘈?/p>

Sulfadoxine(SulfadimoxineFanasil,(SDM)

(別名：磺胺鄰二甲氧嘧啶，周效磺胺、磺胺5，6二甲氧嘧啶)為長(zhǎng)效磺胺藥，維持血中有效濃度最長(zhǎng)，t1/2長(zhǎng)達(dá)150小時(shí)，抗菌作用稍弱于SD。主要用于氣管炎、肺炎、菌痢、尿路感染、皮膚軟組織感染及預(yù)防風(fēng)濕熱等。宜同服適量碳酸氫鈉，多飲水。腎功能減退和對(duì)磺胺過(guò)敏者忌用?？诜┝?，15mg～20mg/kg，1次/3～5日；首劑均加倍?；前冯?/p>

Sulfaguanidine(Sulfamidine,SG)

(磺胺胍、克痢啶、止痢片)

口服吸收很少，系最早應(yīng)用于腸道感染的磺胺藥。主要用于急慢性腸炎、菌痢及預(yù)防腸道手術(shù)感染。首劑均加倍。磺胺嘧啶銀

SulfadiazineSilver(SD-Ag)本品為外用磺胺藥，具有磺胺嘧啶的抗菌作用與銀鹽的收斂作用，對(duì)綠膿桿菌具有強(qiáng)大抑制作用，比甲磺滅隆強(qiáng)，特別適用于燒傷及燙