B型尿鈉肽〔B-typeNatriureticpeptide〕

〔BNP〕1整理課件鈉利尿肽家族的發(fā)現1981年deBold等給大鼠注射正常心房肌勻漿可引起利鈉利尿的研究工作導致了心房利鈉肽(AtrilNatriureticpeptide簡寫ANP〕的發(fā)現。此后，相繼發(fā)現了結構和生物學特性相似的其他肽類，按英文字母次序命名為BNP、CNP和DNP，統(tǒng)稱為鈉利尿肽家族。2整理課件BNP的發(fā)現腦鈉素〔BrainNatriureticpeptide簡寫B(tài)NP〕最早由日本學者Matruo在1988年從豬腦中首先別離出，故命名腦鈉素。后來發(fā)現人腦、脊髓和心肺組織均可分泌BNP，但左心室是主要分泌場所，是利尿利鈉系統(tǒng)的一種內源性血管活性肽，故又稱為B型利鈉肽。在BNP剛發(fā)現的2年內就有實驗證明HF時血漿BNP濃度升高，重度HF時BNP升高更明顯，其是由于HF時心肌擴張而快速合成BNP釋放入血。3整理課件B型腦鈉肽

〔B-typenatriureticpeptide，BNP〕心室肌細胞分泌32個氨基酸組成的多肽心室容量、壓力負荷增加室壁張力的改變BNP分泌升高與許多疾病〔心血管、非心血管〕相關鈉尿肽受體：A、B型參與其生物活性作用C型參與其體內去除4整理課件BNP和NT-proBNP

Prepro-BNP(134aa)Pro-BNP(108aa)信號肽(26aa)BNP77-108NT-proBNP1-76無活性有活性

(32aa)心肌細胞血漿裂解H2N176COOHCOOHH2N771085整理課件BNP＆NT-proBNPNT-proBNP無生理活性血液半衰期較長(120min)血漿和血清穩(wěn)定性好去除：腎臟腎病病人水平相對高BNP的1-10倍BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血漿和血清穩(wěn)定性差去除：C受體、少數腎臟及中性內切酶受腎功能影響小6整理課件BNP的生理作用抑制腎素－血管緊張素－醛固酮的分泌，提高腎小球濾過率，利鈉、利尿舒張血管平滑肌、擴張動靜脈降低血壓、心臟前負荷抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣阻斷交感神經系統(tǒng)、抑制腎上腺皮質激素的釋放抑制纖溶酶原激活物抑制物〔PAI〕抗血栓形成心血管系統(tǒng)——保護作用7整理課件影響B(tài)NP的因素——生理因素性別：女性突出年齡：隨年齡增長而增長種族：美國黑人相對于白人有更大的差異性肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低

活動：BNP濃度上升藥物因素：?受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等8整理課件影響B(tài)NP的因素——病理因素心血管疾病心力衰竭心肌缺血〔心絞痛、ACS〕高血壓、左室肥厚房顫心臟瓣膜病心臟淀粉樣變性限制性心肌病肥厚性心肌病哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、OSAS肺栓塞腎功能不全感染、敗血癥貧血蛛網膜下腔出血肝硬化非心血管疾病9整理課件〔一〕BNP和心力衰竭可用于:幫助心力衰竭的診斷，鑒別呼吸困難

2001年FDA批準，特異性99%，敏感性92%BNP<100pg/ml時，診斷心衰的陰性預測值97.7%

評估疾病的嚴重程度指導治療、評估療效用于危險分層、判斷預后10整理課件EuropeanHeartJounal,2021,29:2388-2442ESCGuidelinesofacuteandchronicHF2021Clinicalexamination,ECG,ChestX-rayEchocardiographyNatriureticpeptidesBNP<100pg/mLNT-proBNP<400pg/mLBNP>400pg/mLNT-proBNP>2000pg/mLBNP100-400pg/mLNT-proBNP400-2000pg/mLchronicHFunlikelyUncertaindiagnosisChronicHFlikely診斷11整理課件All55-6465-7475+AgeAllnon-CHFNon-CHFMaleNon-CHFFemaleBNPLevelsinNon-CHFPatientsBNP(pg/mL)050100(n=478)12整理課件ADHF中的BNP水平分布

(pg/mL)在初期評估中，77,467例患者中有48,629例(63%)作了BNP評估.在ADHERE工程中僅3.3%的患者初始BNP水平<100pg/mLFonarowetal,JACC2007inpress13整理課件BNPlevelsandNYHAclassofHFNYHAClass BNPlevel(pg/ml)I 244+286II 389+374III 640+447IV 817+43514整理課件BNP：評估心衰嚴重程度平均值（pg/mL）范圍（pg/mL）NYHAI級83.149.4—137NYHAII級235137—391NYHAIII級459200—871NYHAIV級1119728—>1300WieczorekSJ,etal.[J].AmHeartJ,2OO2,144(5):834-83915整理課件因為BNP水平與心臟舒張末期壓力和左室張力的增高程度有良好的相關性，而舒張末期壓力與呼吸困難有良好的相關性，所以就不奇怪BNP與NYHA分級有良好的相關性.16整理課件根據出院前BNP水平作出的Kaplan-Meier曲線顯示累積死亡率和再入院率BNP<250pg/mlafter“normal〞treatmentBNP>250pg/mlBNP<250pg/mlafter“intensive〞treatmentTarone-Ware’stest<0.001.1717整理課件BNP在急性充血性心力衰竭

住院治療和結果評價05001000150020002500admissionfollow-up(pg/mL)n=22 Endpoints:13deaths 9re-admissions(30d)n=50 NoEndpointsBNP+233pg/mL

BNP-215pg/mL Cheng,…,Maisel.JACC2001;37:386-9118整理課件0246810BNP≤80pg/mL(n=1251)BNP>80pg/mL(n=1274)PercentofPatients(%)

Death

30daysP<0.005foreachcomparisonBraunwald.NEnglJMed.2001.

Vol345,No.14.BNPtoRiskStratifyPatientswith

AcuteCoronarySyndromes10monthsCHFMI

DeathCHFMI19整理課件0481216Q1Q2Q3Q4

STElevationNon-STElevationUnstableAnginaMyocardialInfarctionMyocardialInfarctionn=825 565113310-monthMortality(%)

P<0.0012525patientswithACSinTIMI-16(orofibanvsplacebo)BNPlevelataverage40hours.Braunwald.NEnglJMed.2001;345(14).BNPLevel(pg/mL)5-4444-8182-138139-1456BNPtoRiskStratifyPatientswith

AcuteCoronarySyndromes20整理課件24小時治療期間BNP和PAW*水平的變化Msaisel,A.etal.JCardiacFailure,Vol.7,No.1,2001N=15(responders)PAWP(mmHg)HoursBNP(pg/ml)15171921232527293133baseline48121620246007008009001000110012001300PAWPBNP*Pulmonaryarterywedge.21整理課件BNP：舒張性心力衰竭本身不能鑒別收縮性及舒張性心力衰竭需結合心超，排除收縮性心力衰竭BNP>62ng/L時,敏感性85%,特異性83%,準確性84%〔LubienE,etal.Circulation,2002,105:595-601〕22整理課件〔1〕Cheng等發(fā)現患者出院前BNP>950pg/mL其出院后30天的死亡率和再住院率很高，陰性預測值高達90%。

〔2〕Logeart等發(fā)現BNP與出院后6個月的死亡率及再住院率相關BNP<350pg/mL——16%BNP350-700pg/mL——60%BNP>700pg/mL——93%ChengV,etal.JAmCollCardiol2002;37:386–91.LogeartD,etal.JAmCollCardiol2004;43:635–41.BNP：判斷預后〔短期〕23整理課件BNP：指導治療、評估預后STARS-BNP研究(2007,法國〕目的：觀察BNP指導下的治療能否改善預后方法：入選220例NYHAII-III級的CHF患者,基于指南治療以BNP<100pg/ml為目標分為BNP指導組及病癥指導組終點：CHF相關的再住院率及死亡率結果：平均隨訪15個月，BNP指導組的終點事件明顯少于病癥指導組〔24%vs.52%,P<0.001〕結論：BNP能指導CHF治療、改善預后

PatrickJourdain,etal.JAmCollCardiol,2007;49:1733-173924整理課件BNP和心力衰竭的治療作用：擴張動、靜脈、冠脈，降低心臟前后負荷，增加心輸出量增加腎小球濾過率和濾過分數，抑制RAAS系統(tǒng)，促進利鈉利尿不影響心肌收縮力，不激活交感神經系統(tǒng)，不增加心率，不引起心律失常2001年8月美國FDA批準基因重組人BNP〔Neseritide，奈西立肽，新活素〕上市，治療急性失代償性充血性心力衰竭25整理課件新活素TM的處方資料通用名基因重組人腦鈉肽(rhBNP)商品名新活素TM結構及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMKVLRRKPSH

腦鈉肽是人體分泌的一種內源性利鈉肽，它是在各種病理因素誘導下發(fā)生心功能受損時，人體產生的一種代償性心臟保護因子。新活素TM與內源性人腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和立體結構。26整理課件藥代動力學起效時間2-15min最大藥效時間30minT1/218min代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內皮細胞)中性肽鏈內切酶腎臟過濾去除(<2%)27整理課件適應癥急、慢性失代償性心力衰竭急性冠脈綜合征〔ACS〕心臟導管手術心胸外科手術血漿腦利鈉肽濃度升高的其他疾病28整理課件不良反響奈西利肽不良反響有：劑量相關性低血壓，室性心動過速速，心絞痛〔胸痛〕，心搏徐緩，頭痛，腹痛，背痛，失眠，頭暈，焦慮，惡心，嘔吐。對本品制劑中各種成分過敏的病人禁用，不應用于心源性休克病人或收縮壓低于90mmHg病人的初始治療，盡量防止用于可能或疑心有心臟低充盈壓者。29整理課件BNP和心力衰竭的治療VMAC研究：BNP&硝酸甘油&撫慰劑〔隨機雙盲〕結果BNP較硝酸甘油顯著降低肺毛細血管楔壓7天或6個月的病死率、再住院率差異無顯著性VMACInvestigators.JAMA,2002,287:1531-1540．Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺〔隨機雙盲〕結果BNP組治療時間短，再住院率低，6個月時的病死率亦低。提示BNP較多巴酚丁胺有效。SilverM,etal.JAMCoilCardiol,2002,39:798-803．30整理課件HemodynamicEffectsofNesiritide

vsPlacebovsIVNTG*?*?*?????*PublicationCommitteefortheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531During3-hrplaceboperiodPlacebo n=62IVNTG n=60Nesiritide n=124After3-hrperiodIVNTG n=92Nesiritide n=154*P

0.05vsplacebo?P

0.05vsIVNTG

PCWP–PlaceboPCWP–IVNTG

PCWP–NesiritideEndofPlacebo-ControlledPeriodTimeonStudyDrug(hr)00.250.51236912243648–9–8–7–6–5–4–3–2–10?

**ChangeFromBaselinein

PCWP(mmHg)31整理課件VMAC:DyspneaImprovement

*AddedtostandardcarePublicationCommitteefortheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531Dyspneaat3hrProportionofSubjects(%)Nitroglycerin*

(n=143)Nesiritide*

(n=204)Placebo*

(n=142)

40

30

20

100102030405060708090100P=0.191P=0.034MarkedlybetterModeratelybetterMinimallybetterNochangeMinimally

markedlyworse32整理課件〔二〕BNP和急性心肌梗死〔1〕雙峰：第1峰——心梗后第(16.4±0.7)hBNP(319±58)pg/ml第2峰——心梗后第5天BNP(277±66)pg/ml〔2〕單峰：心梗后第(16.4±0.7)hBNP變化形式形成機制心肌缺血早期心室功能不全大面積心室重構急性心梗后心功能不全33整理課件〔二〕BNP和急性心肌梗死反映心肌缺血程度、左室功能受損程度〔正相關〕預測AMI后左室重構情況〔正相關〕評估早期再灌注療效(再灌注治療,BNP低〕用于AMI的危險分層，預測AMI預后34整理課件BNP：預測ACS遠期預后美國Morrow等人研究ACS患者隨訪BNP的預測價值1999-2003年、大規(guī)模多中心前瞻性研究〔4497例〕主要終點：2年內全因死亡或新發(fā)充血性心力衰竭結果：(1).死亡230例，新發(fā)CHF163例(2).BNP升高(>80ng/L)與死亡或新發(fā)CHF相關(3).4個月時新發(fā)BNP升高，死亡和新發(fā)CHF風險升高(4).進入試驗時BNP水平升高而4個月時BNP低于80ng/L,僅有中度風險升高的趨勢MorrowD.A,etal.JAMA.2005Dec14;294(22):2866-71.35整理課件BNP和短暫性心肌缺血穩(wěn)定性心絞痛：心肌缺血BNP升高短暫的左室功能不全心室壁壓力增高不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反響有關36整理課件具有較高的根底BNP水平的冠心病病人易出現發(fā)作性心肌缺血短暫性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上能反映心肌缺血的嚴重性以往研究發(fā)現BNP和短暫性心肌缺血37整理課件BNP和其他心血管疾病〔1〕高血壓、左室肥厚高血壓患者BNP升高BNP升高與心肌肥厚程度、相對室壁厚度指數相關，與高血壓程度無關〔2〕心臟瓣膜病BNP與二狹、主狹與靜息射血分數、峰值壓力、瓣口面積及瓣膜流速呈負相關與瓣膜阻力及室壁運動指數呈正相關預測生存率38整理課件BNP和其他心血管疾病〔3〕房顫房顫與BNP升高有直接關系孤立性房顫患者BNP水平比竇性節(jié)律者高BNP水平反映房顫患者左室功能失調及左房增大程度BNP預示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險性39整理課件〔4〕肥厚性心肌病無明確心衰的肥厚性心肌病患者，血漿BNP水平就有所升高，其升高與初始的心室重構有關BNP和其他心血管疾病〔5〕限制性心肌病(RCM)&縮窄性心包炎(CP)有相似臨床表現的RCM患者比CP患者的BNP水平高〔825.8±172.2pg/mlvs128±52.7pg/ml,p<0.001〕LeyaFS,etal.JAmCollCardiol,2005,45(11):1900-240整理課件BNP和其他心血管疾病〔7〕心臟淀粉樣變性BNP升高：心臟舒張功能障礙淀粉沉積引起心肌壞死BNP是心臟淀粉樣變性預后的預測因子約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多為無臨床表現的心室舒張功能不全BNP在單純舒張功能不全早期已升高，并隨病變加重而升高〔早期診斷的敏感指標〕〔6〕糖尿病心肌病41整理課件BNP和肺部疾病BNP≤200pg/mL，診斷ARDS的特異性為91％BNP≥1200pg/mL，BNP診斷急性肺水腫的特異性為92％COPD、肺心病BNP升高機制：(1)肺動脈高壓引起右心室負荷增加(2)缺氧(3)血漿內皮素水平增高BNP水平與右心壓力、肺動