水相中高效合成二吡咯甲烷類化合物

二聚吡咯烷類化合物是合成異羥色胺、coroles和酪氨酸的衍生物。例如，重要的前體材料，如附近的吡啶、杯部委的吡啶和綠核藥物。1994年，林德ey等人首次合成了二聚吡咯烷類化合物，并成功應(yīng)用于各種對(duì)稱和不對(duì)稱異構(gòu)異合物的合成，并合成了一系列新的異構(gòu)異合物。之后，也發(fā)現(xiàn)了一種新的方法來取代二聚吡咯烷類化合物的二聚吡咯烷類化合物[8.17]，但該方法僅含有兩種藥物、一種或兩種藥物。生物體內(nèi)發(fā)生的大量、復(fù)雜、精確的生化反應(yīng)通常是以水作為介質(zhì)的,近年來有機(jī)化學(xué)家們對(duì)如何使用水來替代現(xiàn)在被廣泛用作有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)的有機(jī)溶劑進(jìn)行了大量的研究工作.水作為反應(yīng)介質(zhì)已經(jīng)成功應(yīng)用于四烷基meso-取代卟啉的合成、Michacel加成反應(yīng),鋅催化的化學(xué)選擇性還原硝基化合物的反應(yīng)、RaneyNi-Al催化還原芳環(huán)化合物的反應(yīng),氯聯(lián)苯的去氯化反應(yīng)等反應(yīng)中,甚至與格氏反應(yīng)相類似的反應(yīng)也可以使用水作為反應(yīng)介質(zhì).Xu及其合作者研究了水為反應(yīng)介質(zhì),鉍為催化劑,苯甲醛參與的Mannich反應(yīng),我們從中得到啟發(fā),開發(fā)了一種以吡咯和羰基化合物為起始原料,磷鎢酸為催化劑,在水相中室溫高效合成meso-取代二吡咯甲烷類化合物的新方法(Scheme1).1實(shí)驗(yàn)部分1.1熔點(diǎn)和1hnmr數(shù)據(jù)所用試劑均為市售分析純產(chǎn)品,其中磷鎢酸為Aldrich產(chǎn)品,去離子水為自制.熔點(diǎn)數(shù)據(jù)由上海鵬順科學(xué)儀器有限公司的X-6自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)品校正;1HNMR和13CNMR數(shù)據(jù)由BrukerAMX-400MHz核磁共振儀測(cè)定,TMS為內(nèi)標(biāo);元素分析數(shù)據(jù)由美國(guó)PE2400II型元素分析儀測(cè)定.1.2吡咯和磷武酸縮對(duì)硝基苯甲醛的制備典型的實(shí)驗(yàn)過程如下所示:向三口燒瓶中加入100mL去離子水,通氮?dú)?0min以去除水中的氧氣;氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別加入0.15g(1mmol)對(duì)硝基苯甲醛,0.4mL(6mmol)新蒸的吡咯和0.1mol的磷鎢酸,密封,控制溫度在25℃后開始攪拌;TLC監(jiān)測(cè)到反應(yīng)完成后加入適量氨水淬滅反應(yīng),過濾,濾餅用蒸餾水洗滌5次,40℃真空干燥后得到相應(yīng)的二吡咯甲烷類化合物粗產(chǎn)品,利用1HNMR分析其純度.已知化合物的結(jié)構(gòu)由熔點(diǎn)、1HNMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較后確定,新化合物的結(jié)構(gòu)由熔點(diǎn),1HNMR,13CNMR及元素分析數(shù)據(jù)確定.1.3hp基因法產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)如下,其中3a~3c為已知化合物,3d~3h為新化合物.5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷(3a):m.p.144~146℃(lit.:144~147℃);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.58(s,1H,meso-H),5.87(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.17(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.74(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),7.36(d,J=8.6Hz,2H,HAr),7.98(brs,2H,NH),8.16(d,J=8.6Hz,2H,ArH).5-(4-羥基苯基)二吡咯甲烷(3b):m.p.108~110℃(lit.:108~110℃);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.25(s,1H,OH),5.34(s,1H),5.87(s,2H),6.67(s,2H),6.13(q,J=3.0Hz,2H),6.63~6.69(m,4H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),7.93(s,2H,NH).5-苯基二吡咯甲烷(3c):m.p.109~110℃(lit.:109~111℃);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.47(s,1H),6.15(q,J=2.9Hz,2H),6.69(t,J=2.4Hz,2H),7.20~7.33(m,5H,ArH),7.92(s,2H,NH).5,5-二甲基二吡咯甲烷(3d):m.p.56~57℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65(s,6H),6.10(d,J=5.7Hz,2H),6.36(dd,J=2.8,5.7Hz,2H),7.78(brs,2H);13CNMR(CDCl3)δ:29.3,35.3,103.7,107.7,117.1,139.1.Anal.calcdforC11H14N2:C75.82,H8.10,N16.08;foundC75.63,H8.23,N16.14.5-甲基-5-苯基二吡咯甲烷(3e):m.p.110~111℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.05(s,3H,CH3),5.97(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.17(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.67(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),7.12(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.27(brs,4H,ArH),7.77(s,2H,NH).13CNMR(CDCl3)δ:28.9,44.8,106.3,108.2,116.9,126.7,127.4,128.1,137.5,147.3.Anal.calcdforC16H16N2:C81.32,H6.82,N11.85;foundC81.15,H6.93,N11.91.5-甲基-5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷(3f):m.p.142~143℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.07(s,3H,CH3),5.94(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.20(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.72(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),7.28(d,J=8.6Hz,4H,ArH),7.84(brs,2H,NH),8.12(s,2H,ArH);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:28.5,45.1,107.0,108.6,117.8,123.2,128.4,135.8,146.7,155.1.Anal.calcdforC16H15N3O2:C68.31,H5.37,N14.94;foundC68.41,H5.34,N14.87.5-甲基-5-(4-甲氧基苯基)二吡咯甲烷(3g):m.p.128~129℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.03(s,3H,CH3),3.79(s,3H,CH3),5.97(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.17(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.66(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),6.81(d,J=8.6Hz,4H,ArH),7.03(brs,2H,ArH),7.77(s,2H,NH);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:29.0,44.1,55.2,106.1,108.2,113.4,116.8,128.5,137.8,139.4,158.2.Anal.calcdforC17H18N2O1:C76.66,H6.81,N10.52;foundC76.41,H6.87,N10.61.5-甲基-5-(4-胺基苯基)二吡咯甲烷(3h):m.p.168~169℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.00(s,3H,CH3),3.61(s,2H,NH2),5.97(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.16(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.57(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),6.61(d,J=8.6Hz,2H,ArH),6.89(brs,2H,ArH),7.77(s,2H,NH);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:29.0,44.1,106.0,108.2,114.8,116.6,128.4,137.3,138.1,145.0.Anal.calcdforC16H17N3:C76.46,H6.82,N16.72;foundC76.34,H6.87,N16.79.2吡咯甲烷類化合物的合成醛與吡咯發(fā)生縮合,首先可以生成二吡咯甲烷類化合物,進(jìn)一步反應(yīng)能生成三吡咯甲烷類化合物及聚合程度更高的齊聚物.Lindsey等認(rèn)為,如果控制反應(yīng)進(jìn)行的程度可以使反應(yīng)停留在生成二吡咯甲烷類化合物的階段.他為了控制反應(yīng)進(jìn)行的程度,在反應(yīng)中采用大過量(醛與吡咯的物質(zhì)的量比為1∶20~60)的吡咯代替其他有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑,同時(shí)及時(shí)淬滅催化劑,使反應(yīng)停留在生成二吡咯甲烷類化合物的階段.過量的吡咯極大地降低了先生成的二吡咯甲烷類化合物的濃度,延緩了更高聚合反應(yīng)進(jìn)行的速度,及時(shí)淬滅催化劑,使反應(yīng)產(chǎn)物不能繼續(xù)反應(yīng)生成其它更高的低聚物.由于二吡咯甲烷類化合物的水溶性極差,因此,我們以水替代過量的吡咯為反應(yīng)溶劑來達(dá)到降低反應(yīng)產(chǎn)物濃度的目的.由于吡咯和醛在水中有一定的溶解度因此在水中吡咯和醛能進(jìn)行縮合反應(yīng),隨著反應(yīng)的不斷進(jìn)行,生成二吡咯甲烷類化合物會(huì)不斷沉淀使更高的聚合反應(yīng)不能繼續(xù)進(jìn)行,同時(shí)沉淀的生成推動(dòng)了底物的不斷溶解,使生成二吡咯甲烷類化合物的縮合反應(yīng)不斷進(jìn)行下去,所以我們獲得了高純度和高收率的目的產(chǎn)物二吡咯甲烷類化合物.為了研究該反應(yīng)的影響因素,我們以對(duì)硝基苯甲醛與吡咯的反應(yīng)為模型反應(yīng),通過改變反應(yīng)條件包括醛或酮與吡咯的比例、催化劑濃度、底物濃度進(jìn)行了一系列的重復(fù)實(shí)驗(yàn).2.1反應(yīng)物加入順序?qū)ο趸郊兹┡c吡咯的比例對(duì)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1.分析表1的數(shù)據(jù),我們可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的產(chǎn)率在兩者比例過高或過低時(shí)均不高.這可能是因?yàn)檫^多的吡咯自身很容易發(fā)生齊聚反應(yīng)生成聚吡咯而影響它與醛的縮合,過少則不能與醛完全反應(yīng),而當(dāng)它們的物質(zhì)的量比為1∶6時(shí),產(chǎn)物的產(chǎn)率最高,達(dá)到95%.粗產(chǎn)物的1HNMR分析結(jié)果表明,我們得到的5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷的純度大于99%,幾乎沒有副產(chǎn)物存在,無需純化步驟.為了排除反應(yīng)物加入順序因素的影響,我們先改變反應(yīng)物和催化劑的添加順序進(jìn)行了一組對(duì)比實(shí)驗(yàn)(Scheme2),反應(yīng)進(jìn)程用TLC跟蹤監(jiān)測(cè).TLC分析結(jié)果表明,底物醛在48h內(nèi)完全轉(zhuǎn)化,得到的產(chǎn)物的Rf[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]值均為0.2,熔點(diǎn)數(shù)據(jù)和1HNMR數(shù)據(jù)證明我們得到的單一產(chǎn)物為5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷.這說明反應(yīng)物的加入順序并沒有對(duì)產(chǎn)物的種類和組成產(chǎn)生影響.2.2催化劑用量的影響為了深入研究催化劑用量對(duì)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響我們?cè)谕瑯拥膶?shí)驗(yàn)條件下,使用不同量的催化劑進(jìn)行了重復(fù)實(shí)驗(yàn)(表2).分析表2的結(jié)果可以看出催化劑用量對(duì)轉(zhuǎn)化率沒有明顯影響,但太低和太高的催化劑用量都會(huì)降低產(chǎn)物的產(chǎn)率,只有在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┯昧肯虏拍苓_(dá)到最高的產(chǎn)率.這可能是因?yàn)?在對(duì)硝基苯甲醛與吡咯反應(yīng)的過程中,首先是對(duì)硝基苯甲醛在適量H+的誘導(dǎo)下形成了穩(wěn)定的羰基碳正離子,提高了對(duì)硝基苯甲醛的親電性,大大加強(qiáng)了它對(duì)吡咯α位的進(jìn)攻能力,生成親核能力強(qiáng)的親電取代的中間體,這一步是該反應(yīng)的控速步驟.但過高的H+濃度會(huì)加劇吡咯的自身聚合反應(yīng)生成聚吡咯而降低產(chǎn)率,過低的H+濃度會(huì)使反應(yīng)速度降低,導(dǎo)致吡咯自身聚合的幾率增大.2.3反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)的影響通常,較高的反應(yīng)物濃度能增加反應(yīng)分子間發(fā)生碰撞的幾率,提高產(chǎn)率;但過高的反應(yīng)物濃度同時(shí)也會(huì)促進(jìn)副反應(yīng)的發(fā)生,阻礙目標(biāo)產(chǎn)物的生成,降低產(chǎn)率為了研究該反應(yīng)中反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響,我們?cè)谄渌鼦l件不變的情況下,僅改變反應(yīng)物的濃度進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),結(jié)果如表3所示.表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,反應(yīng)物的濃度有一個(gè)上限,在最佳反應(yīng)物比例不變的情況下,過高的反應(yīng)物濃度會(huì)使吡咯發(fā)生自聚,從而導(dǎo)致對(duì)硝基苯甲醛轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率急劇下降.2.4芳香醛反應(yīng)產(chǎn)物的分離和產(chǎn)率室溫下,苯甲醛與吡咯在水中的溶解度較低,二者在水面上發(fā)生異相反應(yīng).反應(yīng)物1的反應(yīng)活性為影響產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率的又一重要因素,因此,使用活性不同的1與吡咯在以上優(yōu)化的反應(yīng)條件下進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn),得出的結(jié)果如表4