第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證2023/12/27第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證內(nèi)容前言-藥品的風(fēng)險(xiǎn)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則與申報(bào)資料要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容與方法無菌生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證小結(jié)第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一、前言藥品的風(fēng)險(xiǎn)取決于其給藥途徑1類–注射劑（靜脈，肌內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，脊椎腔，動脈內(nèi)…）2類–口服制劑3類–局部給藥手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷眼部給藥耳、鼻及呼吸道吸入陰道、尿道給藥直腸給藥4類–含動物組織的口服制劑5類–兼用途徑第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證注射劑的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1-微生物污染

風(fēng)險(xiǎn)2-熱原的污染風(fēng)險(xiǎn)3-不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)4-純度

其他風(fēng)險(xiǎn)：安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）滲透壓pH第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制手段微生物污染風(fēng)險(xiǎn)–注射劑必須是無菌熱原污染–控制限度不溶性微粒–控制限度純度–原料工藝其他風(fēng)險(xiǎn)控制手段：安全性臨床實(shí)驗(yàn)等滲，等張，pH調(diào)節(jié)第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證無菌藥品的制造工藝類別最終滅菌工藝先將藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅菌或輻射滅菌）。無菌生產(chǎn)工藝藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？對生產(chǎn)工藝的深刻理解識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度在工藝過程中采取有效控制手段對這些手段的有效性進(jìn)行驗(yàn)證遵循相關(guān)法規(guī)的要求第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證二、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則與申報(bào)資料要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則以無菌保證為核心，在充分評估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險(xiǎn)控制手段的有效性進(jìn)行確認(rèn)。第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備氣體，容器管道過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移凍干機(jī)密閉性壓蓋前儲存時(shí)間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證無菌工藝無菌性的保證因素水原料藥輔料氣體容器/密封件設(shè)施容器、設(shè)備的清洗滅菌配料、配液、過濾、灌裝全過程人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝無菌試驗(yàn)無菌包裝產(chǎn)品

生產(chǎn)過程原材料第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證遵循的法規(guī)要求中國GMP有關(guān)無菌生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測的國家標(biāo)準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》中有關(guān)無菌生產(chǎn)的指導(dǎo)原則《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南》FDA《工藝驗(yàn)證一般原則》《新藥申報(bào)資料對滅菌工藝驗(yàn)證的要求》歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證美國FDA要求的新藥申報(bào)資料1.

適應(yīng)癥2.

藥學(xué)和毒理學(xué)研究3.

化合物研究4.

生產(chǎn)工藝5.

標(biāo)準(zhǔn)和控制6.

微生物學(xué)研究7.

現(xiàn)場檢查8.

樣品測試9.

動物試驗(yàn)10.

臨床研究11.

生物利用第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證的要求原則：只有當(dāng)藥品的檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、包裝等能確保藥品的性質(zhì)、含量、質(zhì)量和純度時(shí)，新藥申請才會被批準(zhǔn)資料要求：無菌藥品的工藝驗(yàn)證必須包含在申報(bào)資料中兩級責(zé)任制：CDER負(fù)責(zé)資料的審核地方藥監(jiān)負(fù)責(zé)現(xiàn)場核查目的1：申報(bào)資料的真實(shí)性目的2：GMP符合性檢查

第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（1）A.廠房和設(shè)施布局圖，包括潔區(qū)劃分設(shè)備分布圖B.總體生產(chǎn)流程介紹產(chǎn)品過濾溶液儲存時(shí)間關(guān)鍵操作C.容器、密封部件、設(shè)備和器具的滅菌去熱原過程分別滅菌溶液的工藝過程完整的批生產(chǎn)記錄第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（2）C.培養(yǎng)基灌裝的程序和標(biāo)準(zhǔn)灌裝房間密封系統(tǒng)類型和尺寸每個容器灌裝體積培養(yǎng)基類型灌裝數(shù)量培養(yǎng)數(shù)量陽性數(shù)量培養(yǎng)條件灌裝日期挑戰(zhàn)條件敘述環(huán)境監(jiān)測產(chǎn)品正常工藝和培養(yǎng)基灌裝工藝的工藝參數(shù)第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（3）E.培養(yǎng)基灌裝失敗時(shí)的措施F.環(huán)境監(jiān)測應(yīng)用的微生物方法監(jiān)測酵母菌、霉菌和厭氧菌的方法和頻率超標(biāo)時(shí)的措施G.密封系統(tǒng)完整性H.無菌檢查方法和放行標(biāo)準(zhǔn)I.內(nèi)毒素檢查方法J.有關(guān)上述所有內(nèi)容的文件列表第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)容和方法廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括HEPA，WFI系統(tǒng)）器具、容器的滅菌除熱原過程灌裝部件、膠塞的滅菌過程洗瓶、干熱去熱原過程配液灌、儲液罐及管道、凍干機(jī)滅菌過程過濾除菌過程灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測）容器密閉性綜合驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（工藝模擬實(shí)驗(yàn)）實(shí)驗(yàn)室控制（微生物測試標(biāo)準(zhǔn)方法、無菌檢查）第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證3.1原輔料的控制無菌原料藥其本身的生產(chǎn)工藝應(yīng)按無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則進(jìn)行包裝和運(yùn)輸應(yīng)是考察重點(diǎn)非無菌原料或輔料盡可能降低微生物負(fù)荷-<50CFU/g生產(chǎn)的潔凈環(huán)境設(shè)備與其他物料及人員生產(chǎn)用水第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn)精烘包階段環(huán)境至少十萬級以上人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控限度預(yù)先采取高溫或過濾是降低微生物污染的有效方法生產(chǎn)用水需要達(dá)到純化水要求，并控制內(nèi)毒素對除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評估對產(chǎn)品理化性能的影響第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證3.2生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制范圍包含所有工藝步驟遵守相關(guān)的GMP規(guī)范驗(yàn)證時(shí)考察靜態(tài)和動態(tài)時(shí)的環(huán)境質(zhì)量生產(chǎn)時(shí)實(shí)行動態(tài)監(jiān)測第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證環(huán)境驗(yàn)證的范圍空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測試）環(huán)境性能測試（靜態(tài)＋動態(tài)）懸浮粒子和恢復(fù)速率測試微生物測試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物日常監(jiān)控第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證為什么環(huán)境監(jiān)測是必不可少的？在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南》第五頁第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面人員科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控定期的環(huán)境再驗(yàn)證第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率無菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物沉降菌操作人員每批一次或無生產(chǎn)時(shí)每周一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間物流緩沖間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每周一次第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率配液間壓蓋間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物沉降菌每周一次（*每月一次）更衣間清潔/滅菌間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物每周一次（*每月一次）其他C級區(qū)房間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每月一次第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率輔助區(qū)所有房間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每三個月一次第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證微生物檢測方法的特點(diǎn)空氣浮游菌定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流沉降菌取樣時(shí)間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低接觸碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟棉簽法不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證監(jiān)測的實(shí)施在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開始前完成空氣浮游菌的測試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀灌裝線上的表面微生物測試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)測人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時(shí)要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測試，操作人員在測試前不應(yīng)噴灑無菌酒精，在測試后應(yīng)更換手套。對于無菌服的微生物測試一般在操作人員退出B級區(qū)之前進(jìn)行。

所有的樣品在測試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。

第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證人員控制無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無菌灌裝人數(shù)控制人員資格認(rèn)定體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測試著裝測試方法年度資格再確認(rèn)制度第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證眼罩也為取樣點(diǎn)第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證細(xì)菌鑒定確定污染源，為制訂整改措施提供幫助提供放行/報(bào)廢依據(jù)用于培養(yǎng)基灌裝用于消毒劑的效率測試第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證3.3過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證無菌過濾是截留微生物具有一定的風(fēng)險(xiǎn)制造過程中的不均一性對過濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕機(jī)械缺陷過高的壓力第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過濾器驗(yàn)證項(xiàng)目生物性能微生物截留客戶定制流速產(chǎn)量操作溫度壓力系統(tǒng)尺寸大小物理性能完整性產(chǎn)品／水起泡點(diǎn)擴(kuò)散流吸附化學(xué)性能兼容性析出物驗(yàn)證必須是以產(chǎn)品為介質(zhì)，在最差的條件下進(jìn)行第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過濾器的選擇工藝特性所要求的流量所要求的壓差可使用的滅菌方法過濾介質(zhì)的壽命過濾器結(jié)構(gòu)筒式，平板式第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過濾器的選擇化學(xué)相容性證明過濾介質(zhì)不會把外來物質(zhì)帶進(jìn)產(chǎn)品證明無菌過濾介質(zhì)不受產(chǎn)品的影響，削弱它的強(qiáng)度和完整性測試包括：可氧化物質(zhì)溶劑系統(tǒng)中的重量變動析出物分析，吸附分析完整性試驗(yàn)流量變化外觀物理變化生物截留能力第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過濾器的完整性試驗(yàn)?zāi)康氖谴_定過濾系統(tǒng)不存在使液體不經(jīng)過過濾介質(zhì)到達(dá)過濾器下游的通道起泡點(diǎn)試驗(yàn)前向流試驗(yàn)（擴(kuò)散流）壓力表壓力表濾芯流量計(jì)第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證無菌過濾器微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)?zāi)康模鹤C實(shí)過濾器是有能力截獲微生物，而且超過了工藝物流自身最大的生物負(fù)荷模擬實(shí)際工藝的壓力流量等參數(shù)菌種：缺陷型假單胞菌數(shù)量：按過濾器面積107個/cm2步驟確認(rèn)過濾器的完整性用含一定數(shù)量細(xì)菌的培養(yǎng)基過濾濾過液進(jìn)行培養(yǎng)（取樣或膜過濾），37度14天過濾后進(jìn)行完整性測試連續(xù)驗(yàn)證3次，都應(yīng)無菌生長第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三個需要特別關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)的建立與截留率的相關(guān)性過濾器的微生物截留驗(yàn)證必須在藥液中進(jìn)行在實(shí)際的生產(chǎn)參數(shù)下進(jìn)行驗(yàn)證，如壓力最高值第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié)過濾器的選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品的特性過濾器的驗(yàn)證是一個技術(shù)復(fù)雜的過程國外一般委托過濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇和驗(yàn)證第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證3.4培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)采用正常的生產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考察生產(chǎn)過程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個體系能始終如一地生產(chǎn)出符合要求的無菌產(chǎn)品使用范圍初次驗(yàn)證對象：新的無菌生產(chǎn)工藝連續(xù)3次合格的無菌工藝模擬有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作最差狀況模擬年度再驗(yàn)證

對象：現(xiàn)行工藝每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證

有足夠的時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的操作

最差狀況模擬第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝流程確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗(yàn)證的完成確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝的范圍制訂培養(yǎng)基灌裝方案培養(yǎng)基選擇灌裝數(shù)量和灌裝總時(shí)間各步驟間的間隔時(shí)間挑戰(zhàn)試驗(yàn)的最差條件設(shè)計(jì)人員環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃培養(yǎng)條件、時(shí)間和設(shè)備培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)總結(jié)和失敗原因調(diào)查第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證使用范圍計(jì)劃外的驗(yàn)證

：

如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：無菌實(shí)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求

環(huán)境監(jiān)測結(jié)果明顯反常，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求

某個區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉時(shí)間超過驗(yàn)證的時(shí)間段第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基促生長能力灌裝數(shù)量環(huán)境監(jiān)測方案收集和培養(yǎng)最差條件的挑戰(zhàn)第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基的選擇適應(yīng)廣譜微生物生長較好的澄明度，較小的粘度可除菌過濾常用培養(yǎng)基：3％大豆胰蛋白肉湯（TSB）粉針劑：聚乙二醇，乳糖和/或肉湯粘稠的乳膏劑：混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基促生長能力靈敏度試驗(yàn)

取灌裝前、中、后各階段的培養(yǎng)基樣品

枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌

每個菌種接種2支，計(jì)數(shù)<100cfu/瓶

20-25°C/30-35°C培養(yǎng)5天內(nèi)生長第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證灌裝數(shù)量批次量足夠大灌裝量一般5000~10000瓶批量小的(低于5000瓶)以全批數(shù)量灌裝第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證環(huán)境監(jiān)測全面、全過程檢測對無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評估對人員資格的確認(rèn)(所有無菌區(qū)工作人員）環(huán)境的清潔：灌裝結(jié)束4小時(shí)內(nèi)第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證收集和培養(yǎng)按灌裝的先后順序軋蓋翻轉(zhuǎn)接觸所有表面培養(yǎng)：20-25度7天，30-35度7天在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時(shí)100％燈檢記錄污染瓶數(shù)記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得隨意丟棄第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證最差條件挑戰(zhàn)儲存時(shí)間：灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌裝前能夠放置的最長時(shí)間例1:用需要再滅菌前的灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝例2:無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲存時(shí)間后再灌裝

第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證最差條件挑戰(zhàn)無菌灌裝時(shí)間在培養(yǎng)基灌裝中模擬用時(shí)最長的瓶子滿批量生產(chǎn)需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）灌裝速度和瓶子規(guī)格灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格最小的瓶子規(guī)格，最快的速度第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證最差條件挑戰(zhàn)人員培養(yǎng)基灌裝時(shí)模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝操作干擾正常的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測）非正常的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替換破損的部件）干擾的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)工藝氣體使用氮?dú)獾模蚩紤]其不利于微生物生長，以壓縮空氣代替第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查不管批次量有多大,只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染就意味著無菌保證有問題設(shè)計(jì)合理、操作適當(dāng)?shù)臒o菌灌裝污染水平應(yīng)為零灌裝瓶數(shù)結(jié)果判斷<5000如有1瓶污染，調(diào)查并再驗(yàn)證5000~10000如有1瓶污染，調(diào)查并重復(fù)培養(yǎng)基灌裝如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證>10000如有1瓶污染，進(jìn)行調(diào)查如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)滅菌記錄和設(shè)備校驗(yàn)記錄灌裝區(qū)域清潔消毒記錄人員培訓(xùn)記錄高效過濾器完整性測試記錄壓差記錄溶液除菌過濾器完整性測試記錄污染菌來源丟棄的培養(yǎng)基灌裝瓶灌裝時(shí)的干擾活動其他偏差和干擾活動第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證3.5容器密封性驗(yàn)證目的：保證滅菌過程后和產(chǎn)品有效期內(nèi)密封系統(tǒng)的完整性密閉系統(tǒng)：安瓿或容器/膠塞系統(tǒng)方法：物理方法：染料檢漏法，鹽水滲入法，高壓電極檢測機(jī)微生物檢測法：氣溶膠法將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器放置在充滿微生物的氣溶膠腔室內(nèi)，保持一定溫度、壓力、濕度和時(shí)間微生物浸泡法將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器倒置在一定濃度的特定微生物的溶液內(nèi)，保持一段時(shí)間第七章第三節(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證微生物浸泡法操作步驟菌液待