血栓性微血管病1編輯ppt病例一：林**，女，25歲，入院日期：2021.02.03.患者因少尿1天入院。患者昨日因“重度子癇前期、孕32周+5〞在海口市婦女兒童醫(yī)院行“子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)〞，術(shù)中產(chǎn)1未成熟活女嬰，術(shù)中出血200ml，術(shù)后予預(yù)防感染等對癥支持治療。術(shù)后10:00至次日晨僅648ml尿，予利尿劑治療后無尿量無增多。急查血小板46G/L、Cr135umol/L、BUN8.33mmol/L、LDH1113U/L，考慮急性腎功能衰竭，為進(jìn)一步診療轉(zhuǎn)入省醫(yī)院腎病風(fēng)濕科。既往史：患者孕28周時發(fā)現(xiàn)血壓升高，收縮壓最高180mmHg，考慮重度子癇前期。在海口市婦幼保健院住院期間經(jīng)降壓治療效果欠佳。妊娠20周后出現(xiàn)雙下肢水腫，伴反復(fù)出現(xiàn)“蛋白尿〞，未正規(guī)診療。體檢：體溫36.5℃、脈搏97次/分、呼吸20次/分、血壓148/90mmHg，神清。顏面部及雙眼瞼輕度浮腫，瞼結(jié)膜無蒼白、充血。心、肺、腹部無明顯異常。2編輯ppt實驗室檢查黃疸三項：TB5.9mmol/L、DB2.2mmol/L、IB3.7mmol/L尿蛋白二項：尿總蛋白0.68g/L、24h尿蛋白0.03g/24h、尿微量白蛋白229.8mg/L↑、尿總蛋白/肌酐1.02g/gCr血脂：TRIG2.5mmol/L↑、CHOL5.72mmol/L↑輸血四項、補體三項、ANCA五項、抗心磷脂抗體、ANA、抗ds-DNA、ENA多肽、Coomb’s、Ham’s、地中海貧血檢測均為陰性。超聲檢查：肝膽脾腎心無明顯異常胸部CT：肺部多發(fā)感染病變3編輯ppt住院期間其他輔助檢查結(jié)果〔至2021-02-20〕：血常規(guī)1月31日2月3日2月5日2月6日2月8日2月10日2月13日2月17日WBC（G/L）7.1521.6521.1419.4621.118.1819.7118.16Ne%65.49268.863.566.972.780.473.9RBC（T/L）3.724.573.292.993.042.682.732.38Hb（g/L）102123887981717366PLT（G/L）177483058124130240295酶學(xué)1月31日2月3日2月5日2月6日

2月10日2月13日2月17日AST（U/L）185757.834.7

40.845.837.8LDH（U/L）12714481263.91045.6

491.6508.3418.8CK（U/L）318118.670

54.232.438.9腎功能和膽紅素1月31日2月3日2月5日2月6日2月8日2月10日2月13日2月17日BUN（mmol/L）5.6910.713.8111.7913.713.2913.4820.64UA(umol/L)505501416400489420386620Cr（umol/L）79214343361550465460614DB(mmol/L)2.23.83.74.62IB(mmol/L)3.75.364.14.89患者2月2日行剖腹產(chǎn)術(shù)4編輯ppt治療方案結(jié)合患者病史及輔助檢查結(jié)果，診斷“血栓性微血管病〔產(chǎn)后溶血尿毒綜合癥〕、肺部感染〞。治療上：申請血漿行血漿置換〔2500ml/次〕，共3次〔2021-02-04，02-06，02-09〕。甲潑尼龍〔40mg/d〕。頭孢哌酮他唑巴坦〔1.5Bid〕抗感染患者無尿期予規(guī)律血液透析〔3次/周〕，最后一次血透時間為2021-02-13，2021-02-14患者尿量為960ml，后漸增多，予停透。5編輯ppt尿量3/24/25/26/27/28/29/210/212/213/214/215/216/217/218/219/2ml4030

501015

00

7015028092014502500260030002450

血透血透

血透

血透血透血透

血漿置換2450ml

血漿置換2500ml

血漿置換2500ml

LDHHBPLTLDHPLTHB6編輯ppt病例二、***，男，33歲，因車禍于2021年11月4日收入我院神經(jīng)外科，隨后轉(zhuǎn)呼吸內(nèi)科，入院診斷為急性開放性顱腦損傷，腦挫裂傷，顱底骨折，創(chuàng)傷性濕肺、MODS，重度二尖瓣關(guān)閉不全，肺炎。入院時患者尿量正常，腎功能正常、血常規(guī)正常，主要氣管插管、呼吸機、抗感染及對癥治療，病情穩(wěn)定，但體溫一直波動在37℃-39℃間〔發(fā)熱持續(xù)2月多，用三代頭孢、碳?xì)涿顾?、氟康唑等多種抗生素〕。于2021年11月20日開始出現(xiàn)少尿，貧血、幾天后血小板降低，肌酐升高，行透析治療，由于患者始終處于無尿，血小板降低〔最低18〕，貧血(最低57g/L)，從2021年11月20日到2021年4月17日一直使用透析治療，輸血及輸血小板治療，共輸RBC46u，血小板16u。到2021年2月因為患者始終處于無尿、腎衰狀態(tài)，呼吸科要求行腎活檢，2021年2月6日會診，患者當(dāng)時無尿，PLT43,HB80,綜合考慮診斷為血栓性微血管病〔感染所致〕，建議行血漿置換治療，于10日和14日各行次血漿置換〔2500ml/次〕，病癥改善15/2PLT升到72，17/2PLT106,3月份后小便逐漸增多，12/3尿量409ml，16/3尿量1121ml。后期病情反復(fù)，再次行血漿置換6次，加用甲潑尼龍40mg/d+CTX0.4ivdripqw。病情緩解血常規(guī)正常，肌酐200umol/L左右。7編輯ppt日期血小板（G/L）血色素（g/L）Cr(umol/L）BUN（mmol/L）CK（U/L）LDH（U/L）TB（umol/L）DB（umol/L）U-pro2014-11-4244149846.951576.7693.9

19.69

8.461+2014.11.0611013.690160023.511.12014.11.0715410210713.717.610.62014.11.0915910614214.3233.3618.612014.11.1119112111315.41139113939.427.62014.11.13889.2123299324.9212.422014-11-192907219117.2

46.96

32.77

2014-11-202356748137.95

2014-11-2210786

2014-11-24967220118.9

37.722.61

2014-11-26505717117.45

2014-12-12466412613.58

2015-2-10458521912.9

2015-268

2015-2-1710676

2015-2-1812177

2015-3-9136753626.6821.9146.17.63.7

2015-3-2312974

檢查結(jié)果的變化8編輯pptPLTHB血漿置換共輸注紅細(xì)胞68u，血小板16u，置換血漿27400ml日期2014/11/4214/11/112014/11/192104/11/202014/11/212014/11/232014/11/26尿量130015004890180100100肌酐84113191481201171血漿置換其他開始透析一直到2015年4月2015/2/102015/2/142015/3/62015/3/72105/3/152015/3/1610201002369471121PE2500PE25003月底病情反復(fù)，再次開始PE到5月，加用激素，CTX9編輯ppt血栓性微血管病〔Thromboticmicroangiopathy，TMA)10編輯ppt血栓性微血管病血栓性微血管病〔TMA)是一組急性臨床病理綜合癥，主要特征是微血管病性溶血性貧血、血小板減少和微血管內(nèi)血小板血栓造成的器官受累。TMA包括了溶血尿毒綜合癥〔HUS)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、妊娠相關(guān)、惡性高血壓、硬皮病腎危相、移植相關(guān)、HIV相關(guān)性腎損傷和藥物相關(guān)的血栓性微血管病。MoakeJL.Thromboticmicroangiopathy.NEnglMed,2002,347:589-60011編輯ppt溶血尿毒綜合癥（HUS)血栓性血小板減少性紫癜〔TTP)藥物相關(guān)性不典型溶血尿毒綜合癥(aHUS)：與志賀毒素?zé)o關(guān)的各種細(xì)菌感染、藥物，產(chǎn)后等，占HUS的5%-10%。補體調(diào)控蛋白基因突變是ａＨＵＳ發(fā)病的主要原因。原發(fā)性溶血尿毒綜合癥(D+HUS)：志賀毒素所致，大腸桿菌O157:H7為主，占HUS90%家族性TTP:主要是編碼血管性血友病因子裂解蛋白酶(vWF-CP，ADAMTS-13)基因的純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致ADAMTS-13的嚴(yán)重缺陷獲得性TTP:由于存在IgG型抗ADAMTS-13抑制性自身抗體與藥物劑量相關(guān)的直接毒性：化療藥物、環(huán)孢素、他克莫司與免疫相關(guān)：主要產(chǎn)生抗ADAMTS13抗體有關(guān)，見于奎寧、噻氯匹定、氯吡格雷12編輯ppt妊娠相關(guān)的TMA是產(chǎn)后當(dāng)天至10周內(nèi)出現(xiàn)的TMA?？诜茉兴?、手術(shù)刺激、感染以及重度子癇前期、胎盤早剝均是誘發(fā)因素產(chǎn)后HUS血漿置換激素+免疫抑制劑妊娠前2/3神經(jīng)病癥正?？鼓窱II正常轉(zhuǎn)氨酶血小板計數(shù)↓、LDH↑、破碎RBC預(yù)后同治療有關(guān)，局部遺留慢性腎衰TTP1、血漿置換、激素2、分娩可作為補救方案妊娠后1/3高血壓、蛋白尿抗凝血酶III下降轉(zhuǎn)氨酶升高血多預(yù)后良好多預(yù)后良好如分娩及時多預(yù)后良好1、分娩2、分娩后48-72小時不恢復(fù)可用血漿治療嚴(yán)重先兆子癇HELLP綜合征TMA13編輯pptTMA的病理變化各種病因通過不同方式，最終導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)微血栓形成。TMA突出的病理特征為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹內(nèi)皮下無定形絨毛狀物質(zhì)沉積和血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常。MayerSA，AledortLM．Thromboticmicroangiopathy:differentialdiagnosis，pathophysiologyandtherapeuticstrategies［J］．MtSinaiJMed，2005，72(3):166-175．14編輯pptTMA發(fā)病機制TTP:家族性TTP主要是編碼vWF剪切酶(vWF-CP，ADAMTS-13)基因的純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致ADAMTS-13的嚴(yán)重缺陷，獲得性TTP是由于存在IgG型抗ADAMTS-13抑制性自身抗體，導(dǎo)致ADAMTS13活性降低，從而超大分子量血管性血友病因子(UL－vWF)形成，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集，形成微血管血栓。HUS:為志賀毒素〔大腸埃希桿菌O157：H7感染產(chǎn)生〕引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而激活局部凝血系統(tǒng)和激活血小板，發(fā)生TMA。aHUS:補體調(diào)控蛋白基因突變是ａＨＵＳ發(fā)病的主要原因，主要是編碼補體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白的基因，包括H因子膜輔蛋白(MCP或CD46)、I因子及膜輔因子蛋白〔ＭＣＰ〕。基因突變導(dǎo)致這些因子活性喪失，造成補體過度活化，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而發(fā)生TMA。15編輯pptMoakeNEJM200216編輯ppt血栓性微血管病的相關(guān)病因常見可見感染大腸埃希桿菌（O157：H7）HIV志賀痢疾桿菌、烏普薩拉彎曲桿菌、艱難梭狀芽胞桿菌、肺炎鏈球菌感染、流感嗜血桿菌、傷寒桿菌、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、諾洛病毒、甲型流感病毒、甲肝病毒、丙肝病毒、水痘、百日咳，登革熱藥物絲裂霉素、奎寧、噻氯匹定、環(huán)孢素、氯吡格雷阿糖胞苷、他克莫司、干擾素、順鉑、吉西他濱、抗血管內(nèi)皮生長因子、環(huán)丙沙星、可卡因、海洛因、博來霉素妊娠和避孕藥口服避孕藥感染性流產(chǎn)、妊高癥、胎盤早剝、手術(shù)遺傳因素H因子、ADAMTS13缺乏膠原疾病SLE、硬皮病、抗磷脂綜合癥RA、顯微性多血管炎、其他腫瘤、惡性高血壓干細(xì)胞移植術(shù)后、心臟手術(shù)后、接種疫苗、乙型肝炎17編輯pptTMA的診斷微血管病性溶血性貧血：破碎RBC>5%，LDH升高血小板減少:PLT<150×109/L或者較前降低25%神經(jīng)系統(tǒng)病癥急性腎損害高熱箭頭指向為破碎RBCRafiqA,etal.AmJCaseRep,2021;16:109-11418編輯ppt血小板減少：血小板<150×109/L或者較前降低25%實驗室指標(biāo)：1、外周血涂片可見破碎紅細(xì)胞；2、LDH；3、微血管病性溶血性貧血；4、血清結(jié)合珠蛋白

+以下任意一系統(tǒng)受累中樞神經(jīng)系統(tǒng)

精神錯亂

癲癇腎臟系統(tǒng)

肌酐eGFR

尿酸異常消化系統(tǒng)惡心/嘔吐腹痛腹瀉檢測ADAMTS13以及志賀毒素<5%ADAMTS13>5%ADAMTS13志賀毒素

(+)TTPaHUS原發(fā)性HUSTMA的鑒別診斷RafiqA,etal.AmJCaseRep,2021;16:109-11419編輯ppt治療20編輯ppt針對TMA的各種發(fā)病機制制定個體化治療1、原發(fā)性HUS:D+HUS的致病菌多為產(chǎn)志賀毒素的大腸桿菌，未煮熟的牛肉是最常見的感染源。治療原那么以支持對癥為原那么支持治療主要包括：輸注懸浮紅細(xì)胞血小板懸浮紅細(xì)胞，通常在血紅蛋白水平小于60g/L時輸注，在有活動出血或進(jìn)行有創(chuàng)檢查時，可輸注血小板。止瀉藥物可能會增加中毒性巨結(jié)腸的可能，需慎用。對于抗生素的使用目前尚存在爭議研究認(rèn)為應(yīng)用抗菌素殺菌后可導(dǎo)致細(xì)菌已產(chǎn)生的志賀毒素大量釋放而加重病情2、aHUS：血漿置換(新鮮冰凍血漿)是目前治療aHUS的一線方案，尤其是對于補體H因子基因突變或存在H因子抗體的患者。針對自身免疫機制，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，包括立妥昔單抗等，在結(jié)束血漿置換治療后可試用于后續(xù)治療。近年還使用針對C5的單克隆抗體。3、TTP：血漿置換是治療TTP的一線藥物，產(chǎn)生自身抗體者加用免疫抑制劑4、HELLP綜合癥：終止妊娠后病情短期內(nèi)即可緩解，其次支持治療5、藥物性TMA：停藥最重要，產(chǎn)生抗體者加用免疫抑制劑H因子和vWF因子基因突變者可應(yīng)用血漿置換療法以補充缺乏的因子。21編輯ppt妊娠相關(guān)的TMA是產(chǎn)后當(dāng)天至10周內(nèi)出現(xiàn)的TMA?？诜茉兴?、手術(shù)刺激、感染以及重度子癇前期、胎盤早剝均是誘發(fā)因素產(chǎn)后HUS血漿置換激素+免疫抑制劑妊娠前2/3神經(jīng)病癥正?？鼓窱II正常轉(zhuǎn)氨酶血小板計數(shù)↓、LDH↑、破碎RBC預(yù)后同治療有關(guān)，局部遺留慢性腎衰TTP1、血漿置換、激素2、分娩可作為補救方案妊娠后1/3高血壓、蛋白尿抗凝血酶III下降轉(zhuǎn)氨酶升高血多預(yù)后良好多預(yù)后良好如分娩及時多預(yù)后良好1、分娩2、分娩后48-72小時不恢復(fù)可用血漿治療嚴(yán)重先兆子癇HELLP綜合征TMA22編輯ppt血漿置換療法早期沒有血漿置換的TTP患者，死亡率達(dá)90%，使用血漿置換后降到１０％-２０％。對ＨＵＳ的療效不肯定。對ａＨＵＳ患者有肯定的效果使死亡率降低一半。血漿置換治療的機制是通過補充ADAMTS13，去除UL-vWF和ADAMTS13抗體，可以快速逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。2003年英國血液學(xué)會制定臨床指南。血漿置換要求在臨床診斷TMA的24小時內(nèi)進(jìn)行，通常每次進(jìn)行1個體積〔40ml/kg〕血漿置換，對于難治性患者可以加大置換劑量，或進(jìn)行每日兩次血漿置換。血漿置換應(yīng)當(dāng)持續(xù)至血小板完全恢復(fù)2天后才停止。應(yīng)當(dāng)采用冰凍血漿作為置換液，冷沉淀血漿療效更優(yōu)。AllfordSL,HuntBJ,RoseP,MachinSJ.Guidelinesonthediagnosisandmanagementofthethromboticmicroangiopathichaemolyticanaemias.BrJHaematol,2003,120:556-573.23編輯ppt局部患者不適合血漿置換血漿置換對膜輔因子蛋白〔ＭＣＰ〕缺乏引起的ａＨＵＳ無效，因為ＭＣＰ為膜錨定蛋白不存在于血漿中。肺炎鏈球菌相關(guān)的aHUS患者應(yīng)防止使用全血和血漿，因為成人的血漿中存在抗TF抗原的抗體從而導(dǎo)致加劇凝集反響，該類患者應(yīng)予抗生素和洗滌紅細(xì)胞。24編輯ppt血漿置換抵抗通常置換7~10天出現(xiàn)明顯效果，表現(xiàn)為血小板升高，尿量增加。血漿置換3~5天后病癥無改善，定為血漿置換抵抗。對血漿置換抵抗患者：①加強置換，可以每天2次；②少數(shù)患者應(yīng)用去除沉淀物的血漿治療，去除的冷沉淀物中包含大分子vWF多聚體、纖維蛋白原和纖連蛋白；③免疫抑制劑療法。25編輯ppt免疫療法在獲得性TTP中，如ADAMTS13活性重度減低，需聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑抑制抗體持續(xù)產(chǎn)生，目前常用糖皮質(zhì)激素，也可加用長春新堿、環(huán)孢素A等?？笴D20單克隆抗體利妥昔單抗注射液(美羅華)近年來逐漸應(yīng)用于獲得性TTP的治療，且平安有效，早期應(yīng)用，能減少血漿置換次數(shù)，并可極大減少治療緩解后復(fù)發(fā)的概率。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識(2021年版)［J］．中華血液學(xué)雜志，2021，33(11):983－9