貝特類藥物的研究進展

藥物的開發(fā)進展-老藥的二次開發(fā)貝特類藥物的前藥修飾

前藥是一種體外無活性，或活性很小，進入體內(nèi)后在酶或非酶作用下，釋放出母體藥物，發(fā)揮藥效的物質(zhì)。利用前藥修飾可以提高藥物在腸道的吸收，進而提高口服生物利用度，改善組織部分，提高作用靶向性，降低不良反應(yīng)等。貝特類藥物分子中的羧基官能團為前藥修飾提供了活性位點。前藥常用的制備方法：1.成酯如非諾貝特、苯扎貝特。2.攣藥如吉非羅齊

非諾貝特的前藥修飾

由于分子中羧基的存在，非諾貝特酸在腸道的堿性環(huán)境中成離子態(tài)，限制其吸收，因此非諾貝特酸是以非諾貝特酸異丙酯(非諾貝特)的形式上市的，輔以微粉化處理，口服生物利用度提高了30％。攣藥(Codrug)是指應(yīng)用拼合原理(Combination

principles)將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容在一個分子中，所組成新的雜交分子，新形成的雜交分子或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，起到協(xié)同作用．廣義而言，攣藥屬于前藥，都是應(yīng)用了藥物潛伏化原理，新分子必須經(jīng)過體內(nèi)轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮藥理作用，故攣藥又稱協(xié)同前藥(Mutualprodrug)．區(qū)別在于前藥的載體無活性，而攣藥的載體多是活性分子．Qandil等人應(yīng)用拼合原理將吉非羅齊和煙酸通過連接臂組合在一個分子中，合成了吉非羅齊一煙酸攣藥(GEM—NA)，并對其進行了體外水解研究．試驗結(jié)果表明，在胃腸道pH條件下GEM—NA具有良好的穩(wěn)定性，半衰期隨著pH的增大而縮短，介于42-289天．除了前藥修飾，近年來，貝特類藥物在圍繞其靶點的類似物開發(fā)方面也取得了一些研究成果，既包括經(jīng)典的選擇性PPAα激動劑，也包括PPARα／γ／δ混合型激動劑。研究表明，單純激動PPARα僅能調(diào)節(jié)血脂，而同時激動PPARα,γ／δ理論上則可以起到協(xié)同降低血糖的作用．由于高血脂患者多數(shù)都有不同程度的高血糖，反之亦然，因此，“多靶點協(xié)同治療”概念對于代謝性疾病的治療具有較大的現(xiàn)實意義．世界各國學者也在不斷開發(fā)PPARα／γ／δ混合型激動劑，其中以日本學者YuichiHashimoto領(lǐng)導的課題組在混合型PPARα／δ激動劑方面做了較大貢獻，開發(fā)了以3，4一二取代苯丙酸為骨架的PPARα／δ雙重激動劑，并總結(jié)了這類化合物的構(gòu)效關(guān)系．經(jīng)典的貝特類藥物對PPARα選擇性較高，但對其親和力較弱，近年來，基于PPARα的激動劑開發(fā)主要圍繞如何提高受體親和性展開的，其中意大利學者Amoroso課題組做了大量的探索性研究，并以氯貝特為模型藥物，總結(jié)了高活性PPARα激動劑的構(gòu)效關(guān)系。貝特類藥物除了具有調(diào)脂作用外，還具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善內(nèi)皮功能、改善胰島素敏感性等調(diào)脂以外的抗動脈粥樣硬化作用。貝特類藥物激活PPARα調(diào)節(jié)抗炎反應(yīng)，通過對轉(zhuǎn)錄因子NhB的的抑制作用，減少多種促炎因子(包括白細胞介素一6、各種前列腺素)的產(chǎn)生以及急性期蛋白(纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白)的產(chǎn)生。苯扎貝特能減少氧化應(yīng)激和纖維蛋白原水平高達20％，還有明顯的抗血小板作用，環(huán)丙貝特和非諾貝特也被證實對高膽固醇血癥人群有抗血小板聚集作用，Jeanpierre等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特通過激活PPARα增加內(nèi)皮細胞生長，增強患者的內(nèi)皮功能，下調(diào)組織因子的表達進而減輕斑塊的致血栓性，從而增強斑塊的穩(wěn)定性。Tenenbaum等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特激活PPAR特別是直接激活PPAR-7，增強胰島素敏感性，對冠心病患者為期2年的隨訪證實苯扎貝特能明顯延緩胰島素抵抗。貝特類藥物調(diào)脂以外的抗動脈粥樣硬化作用貝特類藥物可能有助于戒酒Fenofibrate(非諾貝特)administrationincreasedlivercatalaseactivityandreduced

voluntaryethanolintake.More,noliverdamagewasinduced.Ethanolintakeinthefenofibrate-treatedgroupwassignificantlylowerthaninofthe

water-treatedcontrolgroup.貝特類藥物與達菲的聯(lián)用可以延長感染H7N9小鼠的壽命

Thecombinationofoseltamivir（達菲）plusfenofibrateimprovedtheoutcomesofmiceinfectedwithH7N9virusbysimultaneouslyreducingviralreplicationandnormalizingtheaberrantimmuneresponse.貝特類藥物的作用機理的新的疑問TheactionsoffibratesareconsideredtobemediatedviaPPAR-α,butthedatasuggestthat

theeffectsonTGandHDL-Caredifferent.Thus,themechanismsmediatingthechangesoftheselipids

followingfibratetreatmentmayvary.ThedifferenteffectsonHDL-CandTG:1.Previousworksuggestedthattheeffectoffibrateson

HDL-C

varieddependingonthebaselinecharacteristics(e.g.gender,baselineHDL-Clevel,statintreatmentetc...).2.Theresultsinthestudy

indicatethatchangeinTGlevelisperhapsnotsubjecttothis

degreeofcomplexity.AllsubgroupssawareductioninTG,

with

thisreductiondependentonthepre-treatmentTGconcentration.HDL-Cincreasefollowing

fibratetreatmentwasonlyobservedinpatientswithabasel