《藥物設計與合成》課程實施大綱

1.教學理念

1.1關注學生的發(fā)展

學生是教學過程中的主體，是我們教師直接面對的對象。在課堂的教學過程

中，要始終關注學生的個人發(fā)展問題，把學生的個人職業(yè)發(fā)展作為教學中重點關

注的內容。制藥工程專業(yè)的本科畢業(yè)學生在四年的本科學習（或進一步研究生學

習）之后，大部分將進入制藥行業(yè)，成為我國醫(yī)藥事業(yè)建設者中的一員。

學生的個人職業(yè)發(fā)展和整個醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展是密不可分的，是相輔相成的。

作為大學教師，給予學生的，不僅僅是傳承專業(yè)知識和文化，更重要的是讓他們

有能力在社會上“體面的生存”。沒有個人的生存和發(fā)展，高談對于國家社會的

貢獻只不過是一句空話。通過大學的制藥專業(yè)教育，讓同學們具有制藥的專業(yè)知

識，為未來專業(yè)道路的發(fā)展打下堅實的基礎。四川輕化工大學是一所二本院校，

不可否認，我們學校畢業(yè)的應屆本科畢業(yè)生不能像國內的名校如北大和清華的畢

業(yè)生一樣，在剛大學畢業(yè)就獲得進入條件很好、待遇豐厚的大型制藥企業(yè)（如

GSK,pfizer等）的機會，但經(jīng)過大學教育打下的基礎和他們在專業(yè)道路上的努力，

在經(jīng)過幾年的工作和深入學習后，他們同樣可以進入到一流的制藥企業(yè)，成為技

術上的骨干或中層管理者?！案F則獨善其身，達則兼善天下”，當我們培養(yǎng)的學生

能在這樣一個物欲橫流的社會體面生活的時候，他們實際上已經(jīng)成為了我們國家

醫(yī)藥行業(yè)中的中流砥柱，他們的個人發(fā)展實際上也在推動著整個社會醫(yī)藥事業(yè)的

發(fā)展，而他們對于醫(yī)藥事業(yè)和全人類健康的貢獻，也就是他們對于整個社會的回

報。

1.2關注教學的有效性

“既要仰望星空，又要腳踏實地”。學生要有好的發(fā)展，必須在學生階段打

好專業(yè)基礎知識。制藥工程學科是一門應用性的學科，它是將多種現(xiàn)代的科學技

術綜合應用到制藥行業(yè)，做出療效好、安全放心的藥物。因此，在課堂的教學過

程中，要讓學生掌握制藥專業(yè)技術的基本原理，在掌握原理的基礎上，能將各種

現(xiàn)代的技術靈活應用到藥物的研發(fā)、生產(chǎn)的方方面面。

在課堂上，教師除了傳授專業(yè)知識外，還有更重要的一環(huán)，那就是要培養(yǎng)學

生的學習能力。四川輕化工大學的學生資源是二本學生（高考后被名?；蛑攸c大

學挑選剩下的），作為他們的老師，我從來不認為他們在智商或情商方面比名校

的學生差，但他們在自律、學習方法方面和名校的學生卻一定有差距。因此，對

于學生學習方法的教導，對于二本院校的學生來說，猶為重要?，F(xiàn)代制藥技術日

新月異，更新速度非?？欤@就要求學生在畢業(yè)后進入工作崗位，還要不斷學習

新的科技知識，因此，從專業(yè)的角度來講，學習能力的培養(yǎng)也非常重要。大學教

育與中等教育最本質的不同在于：大學教育要給予學生一種能力，這種能力讓他

們在畢業(yè)后的職業(yè)生涯中有更深層次的發(fā)展?jié)摿?。如果把大學教育比作拜師練武

學藝的話，大學教育講求的是“先練內功，后練外功”，而中等教育往往重在''練

外功”。在這兩種教育體系下培養(yǎng)出來的學生很明顯是有差別的：大學教育培養(yǎng)

出來的學生在剛畢業(yè)時在制藥技術（如反應釜的操作、車間生產(chǎn)設備的使用）的

操作熟練程度上也許比不過中等技校畢業(yè)的學生，甚至有的用人單位在抱怨大學

生不如中專生好用，但隨著時間的增加，經(jīng)過5年或10年之后，大學畢業(yè)的學

生在專業(yè)道路上明顯要比中等學校的學生走得更遠。

然而，現(xiàn)今的大學制藥工程專業(yè)教育在一定程度上確實存在與社會脫節(jié)的現(xiàn)

象。大學教學過程中往往過多的糾結于紛繁復雜的公式推導和原理推算，而忽視

了基本原理的靈活實際應用，導致學生在進入工作崗位后，發(fā)現(xiàn)學到的許多知識

似乎是“屠龍術”，實際上沒有用武之地，而一些需要學習的知識卻沒有學到。

因此，在制藥工程專業(yè)學生的教學過程中，特別是高年級學生的教學過程中，在

強調基本原理的同時，也要重視知識的靈活應用，啟發(fā)學生的思維，把原理和實

踐（安排實驗）結合起來，提高學生的實際動手能力和思考能力。

1.3關注教學的策略

采用合理的教學策略對于教學的有效性起著至關重要的作用。在《藥物設計

學》這門課程的講授中，課堂教學以教師的講授為主，在課堂上講課不求貪多，

而是把一些重點知識講透，講懂。對于這門課程中涉及現(xiàn)代技術的應用講解過程

中，要多列舉一些制藥研發(fā)和生產(chǎn)中的實際案例，采用啟發(fā)式的教學，激發(fā)學生

的思維和興趣。

1.4關注教學價值觀

通過大學教育，使我們培養(yǎng)畢業(yè)的學生掌握制藥工程的專業(yè)知識，當然更重

要的是學習知識的能力（也包括做人、做事的態(tài)度等其它方面），讓他們有能力

勝任將來的工作崗位，學能致用；讓他們具有這樣一種潛質，能在制藥行業(yè)的舞

臺上找到屬于自己的位置，能在激烈的競爭中脫穎而出。

如果有一天，我們的學生告訴我，他沒有后悔來四川輕化工大學，沒有后悔

他在大學渡過的四年青春，我想作為他們的教師，我就找到了我的價值所在；如

果有一天，我看到我的學生通過他們的專業(yè)努力，能在社會上體面的生活，如果

更好一點，能夠在醫(yī)藥領域做出大的貢獻，回報社會，我想我就找到了我教學的

價值。當然，每位教師對于教育的價值由于年齡、專業(yè)等因素的不同，而有著不

同的看法，無論如何，在教學的過程中，但求自己問心無愧。

2.課程描述

2.1課程的性質

《藥物設計學》是一門新興學科，涉及新藥研究開發(fā)的程序和要求，其目標

是不斷發(fā)現(xiàn)、設計和完善防治疾病的藥物品種，闡述的主線是先導化合物衍生的

兩條途徑和優(yōu)化過程以及有關的理論和方法，從而探索合理藥物設計和組合化學

技術相結合所形成的整體性策略。以實踐論為指導，突出適合“啟發(fā)式”教學的

課程內容，使學生在掌握知識的同時，培養(yǎng)自己的獨立思考和創(chuàng)造才能。

2.2課程在學科專業(yè)結構中的地位、作用

藥物研究和開發(fā)是一個艱辛而漫長的過程，需耗費大量的人力和物力。據(jù)統(tǒng)

計，一個藥物從概念到上市，平均需要合成10萬個化合物，花費8億美元和12

年時間。因此為了降低藥物發(fā)現(xiàn)的費用，縮短藥物開發(fā)的周期，人們正在嘗試各

種各樣的努力，包括希望象機械設計、服裝設計一樣，能對藥物進行設計。《藥

物設計學》是一門新興學科，發(fā)展很快，闡述的主線是先導物衍生的兩條途徑一

一篩選和合理藥物設計（包括基于靶點、性質和結構的藥物設計）以及與此相關

的理論和方法。本教材中基于靶點、基于性質的藥物設計以及虛擬篩選方法的內

容是適合新世紀藥物發(fā)現(xiàn)的全新內容，屬藥物設計前沿領域，適合學生素質教育

和創(chuàng)新思維培養(yǎng)。計算機輔助藥物設計、先導物優(yōu)化以及組合化學和高通量高內

涵篩選，是關于藥物設計的方法學研究，在介紹原理和技術的同時以巧妙運用的

實例進行重點闡述。本課程取材新穎，重點突出，圖文并茂，能滿足教學需要。

2.3課程的前沿及發(fā)展趨勢

藥物設計一直以來都是門技術含量超高的學科，它不僅需要藥物化學家深厚

的本專業(yè)知識背景，還需要多學科的融合、雜糅，且設計出的藥物結構需通過過

硬的合成功底，將想法變?yōu)楝F(xiàn)實藥物。隨著醫(yī)藥人員對疾病的深入了解，曾經(jīng)那

“撞大運”偶然藥物發(fā)現(xiàn)的突然事件，無論是在時間上還是質量上，已遠遠不能

滿足今日人們對新藥的要求，越來越多的藥物設計工具便隨之應運而生。發(fā)現(xiàn)新

的靶點，通過計算機輔助對新靶點晶體進行藥物對接篩選，找出先導化合物，并

通過藥物設計研發(fā)新藥；新的病理機制，很多疾病的病理機制不只是一種，可能

有多種，設計出能治療的新藥物；人類基因組計劃的完成以及后續(xù)功能基因組計

劃和蛋白質組計劃的實施，大大改變了藥物研究與開發(fā)的思路與策略，形成了藥

物研發(fā)的新模式一一從基因到藥物。

2.4學習本課程的必要性

近幾十年來，藥物設計在新藥研發(fā)、微創(chuàng)藥研發(fā)等方面取得了許多成果和重

要進展。但是，整體來講，目前還有很多疾病沒藥可治，或沒法根治，需要設計

篩選出更多更有效的新藥。新藥設計的基礎是其化學作用物質，只有在藥物化學、

生理學、藥理學、藥劑學及臨床和基礎醫(yī)學等方面進行深入研究，探明病理作用

機理與先導物的相互作用關系后，通過先導化合物進行藥物設計。

本課程擔負著培養(yǎng)學生創(chuàng)造性思維能力、良好的動手能力、認真細致、實事

求是的科學態(tài)度以及應用所學知識豐富藥物設計原理的重任，旨在培養(yǎng)學生掌握

藥物設計學的基本技能與能力。通過本課程的學習，學生應能掌握藥物設計學的

基本原理，熟悉常用設計方法，為進一步新藥研究打下堅實的基礎。

4.先修課程

《有機化學》、《生物化學》、《天然產(chǎn)物化學》、《藥物化學》和《藥理學》等

課程是該門課程的基礎。學生在學好本門課程時，需要回頭復習這些課程，以運

用到本門課程的學習中?！端幚韺W》、《生物化學》等課程與本門課程相輔相成，

互為補充。

5.課程目標

完成藥學專業(yè)人才培養(yǎng)方案中要求學生掌握藥物設計學基本技能，培養(yǎng)學生

具備新藥設計方法、計算機輔助藥物設計的基本能力和技能等要求。

5.1知識與技能方面

在知識方面，通過本門課程的學習，讓學生掌握或熟悉常用的藥物設計學基

本程序，重點系統(tǒng)地掌握藥物設計的原理和方法，包括基于靶點的藥物設計，基

于性質的藥物設計，基于結構的藥物設計等，熟悉先導化合物、藥物設計原理和

方法、酶抑制劑和肽擬似物以及計算機輔助藥物設計，主要內容包括藥物發(fā)現(xiàn)實

踐中形成的原理和方法，如受體理論、前藥原理、代謝拮抗原理、重物電子等排

原理、拼合原理、酶抑制劑、軟藥和類似物設計等；突出如學科發(fā)展的前沿領域,

如涉及以組合化學為基礎的群集篩選，生命科學指導下的信號傳導途徑的調控，

疾病機理和藥物靶點研究，糖科學和糖類藥物，擬肽設計以及以計算機輔助藥物

設計的理論基儲實驗方法、軟硬件介紹和應用實例。

5.2過程與方法方面

通過課堂的教學過程，讓學生學會從藥物設計學原理出發(fā)，根據(jù)靶點的特點,

來分析藥物與靶點之間的相互作用，如何把這些藥物設計學原理應用到實際藥物

研發(fā)和生產(chǎn)中。采用啟發(fā)性的教學方式，調動他們的思考能力，啟發(fā)他們的學習

興趣，從而培養(yǎng)他們學習制藥專業(yè)知識的能力和對于制藥工程專業(yè)的興趣，為將

來進入工作崗位后進一步自學，打下基礎。

5.3情感、態(tài)度與價值觀方面

通過本門課程的學習，培養(yǎng)學生實事求是的科學作風。實踐是檢驗真理的唯

一標準，藥物設計學這門課程乃至整個制藥學科，是一個實驗性的學科，許多的

結論只有通過不斷的實驗嘗試，才能得出正確的結論。在學習的過程中，讓他們

懂得尊重客觀事實，遵守科研道德，不剽竊，不弄虛作假，養(yǎng)成良好的科學態(tài)度,

懂得正確的做人和做事的方式。

6.課程內容

先修《藥物合成反應》的條件下，課程《藥物設計與合成》重點在藥物設計

上，通過對藥物設計的各種方法設計出先導化合物后，再通過藥物合成的方法進

行合成，這里主要進行《藥物設計學》中藥物設計方法的學習，同時在授課中加

入藥物合成的方法以及逆合成手段，所以本課程的教材為《藥物設計學》。

6.1課程的內容概要

在《藥物設計學》全書共分十四章，第一章是藥物設計的生命科學基礎；第

二、第三章是細胞間的信號轉導及內源性生物活性物質的調節(jié)機制與有關藥物設

計；第四、第五章是基于核酸代謝和酶促原理的抗代謝物和酶抑制劑類藥物的研

究與發(fā)現(xiàn)；第六至第八章主要介紹在藥物研究與開發(fā)中較成熟且實用的前藥原

理、生物電子等排體原理、分子雜合原理及其藥物設計方面的應用；第九、第十

章是基于組合化學、化學基因組學原理的藥物設計；第十一至第十三章是計算機

輔助藥物設計在先導化合物發(fā)現(xiàn)和類藥分析中的作用；第十四章則介紹了新藥開

發(fā)的基本途徑與方法，通過該章的學習，希望能使學生對新藥從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)上市

的基本過程有一定的認識。

6.2教學重點、難點

《藥物設計學》的教學重點是：藥物作用的生物靶點、藥物與生物大分子靶

點的相互作用、生物膜與藥物的跨膜轉運、細胞的信號轉導、基于調節(jié)第二信使

的藥物設計、基于調節(jié)第三信使的藥物設計、類肽的設計原理與方法、基于非共

價結合的酶抑制劑的合理設計、基于共價結合的酶抑制劑的合理設計、基于核昔

糖環(huán)修飾的藥物、基于核甘堿基修飾的藥物、藥物代謝、前藥的基本概念、生物

前體藥物、前藥設計的主要目的、前藥設計的方法、前藥設計原理的應用、軟藥

的基本概念、軟藥的設計原理及其應用、活化軟藥的設計、活化代謝物軟藥的設

計、無活性代謝物軟藥、前體軟藥、靶向前藥、電子等排體、生物電子等排原理

在藥物設計中的應用、metoo藥物的開發(fā)、分子雜合原理、拼合原理、同季藥、

異季藥、多靶點藥物治療、案例分析：培美曲塞的研發(fā)歷程、多靶點藥物在各類

疾病中的應用等。

《藥物設計學》的教學難點是：藥物與生物大分子靶點的相互作用、基于調

節(jié)第二信使的藥物設計、基于調節(jié)第三信使的藥物設計、類肽的設計原理與方法、

基于非共價結合的酶抑制劑的合理設計、基于共價結合的酶抑制劑的合理設計、

基于核在糖環(huán)修飾的藥物、基于核甘堿基修飾的藥物、前藥設計原理的應用、生

物電子等排原理在藥物設計中的應用、多靶點藥物治療等。

6.3學時安排

參考

序號主要內容

學時

1緒論2

2第一章藥物設計的生命科學基礎2

3第二章基于細胞信號轉導途徑的藥物設計2

4第三章基于生物活性肽的藥物設計2

5第四章基于酶促原理的藥物設計2

6第五章基于核酸原理的藥物設計2

7第六章基于代謝原理的藥物設計2

8第七章基于生物電子等排原理的藥物設計4

9第十一章基于靶點結構的藥物分子設計4

10第十二章基于配體結構的藥物設計4

11第十三章類藥性及其在藥物設計中的應用4

12復習和討論2

13藥物設計實踐課80

合計112

7.課程教學實施

7.1.1一單元教學

7.1.2一單元教學目標

1.掌握新藥的定義，熟悉新藥的研發(fā)的歷程和特點。2.了解經(jīng)典藥物發(fā)

現(xiàn)的方法。3.熟悉藥物設計的方法。

7.1.3一單元教學內容（含重點、難點）

重點：新藥定義，新藥研發(fā)階段，新藥研發(fā)特點，傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的例子，藥

物設計提出的背景，藥物合理設計與傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的區(qū)別，組合化學，高通量篩

選。

難點：新藥研發(fā)階段，新藥研發(fā)特點，傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的例子，藥物設計提出

的背景，藥物合理設計與傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的區(qū)別。

7.1.4一單元教學過程（講授為主，加入案例分析）

緒論

教學具體過程（90分鐘，學生出勤登記冊下發(fā)簽到作為平時上課考勤，下

同不再列出）：

課程選用教材《藥物設計學》第三版，人民衛(wèi)生出版社

藥物設計學

基于結構的藥物

及其他生物活性分子設計:

工具和黃晤

方法.極念和

tai

藥物設計的發(fā)展：傳統(tǒng)藥物設計到合理藥物設計

當代藥物設計（教材）的研究內容

藥物發(fā)現(xiàn)藥物設計藥物開發(fā)

生

篩

選隨機

物

途Me-too

篩選r

徑

床

高通量臨

4研

究

先

—

新I

市

化

導

±銷1

藥

一

售

學

化

虛擬篩選藥物化學’優(yōu)

物

實

一

一

合

構效關系化￡

回

凰

物

合

基于結構和性質察

觀

一

非

理合成［藥理

臨

藥儀器技術

床

模

型

計算機輔助開

物

活

性

生命科學發(fā)

分

子

設

計

基于機理

緒論主要內容：

一1、新藥的研發(fā)R&DofNewDrugs

■新藥

■新藥研發(fā)過程

■新藥研發(fā)特點

二、藥物發(fā)現(xiàn)DrugDiscovery

三、藥物的設計DrugDesign

首先介紹新藥研發(fā)

新藥系指未曾在中國境內外上市銷售的藥品。按審批管理的要求，新藥分為

中藥、化學藥品和生物藥品（新藥審批辦法）

新化學實體NCE：（NewChemicalEntities）

——首次成為藥品的新化學結構（具有全新化學結構的分子）

新分子實體NME：（NewMolecularEntity）

一一包括了鹽，絡合，螯合，超分子等已知分子的其他形態(tài)。

無論是新藥研究開發(fā)的資金投入、研究水平、研究條件，還是研究人員數(shù)量,

我國與西方國家都存在很大差距。就整體而言，我國新藥創(chuàng)制尚未進入以技術領

先性創(chuàng)新為主的創(chuàng)新階段，必須經(jīng)歷模仿性創(chuàng)新階段，先易后難，逐步過渡到技

術領先性創(chuàng)新階段。

中國現(xiàn)在新藥研究的狀況跟國外新藥的研究狀況比，差的比較大，差了幾十

年，我們國內的新藥研究和國外的新藥研究概念是不一樣的。國外的新藥的研究

是新化學實體NCE,這個在國外研發(fā)的時間是比較長的。

2007《藥品注冊管理辦法》在中國新藥的概念只不過是未曾在中國境內上

市銷售的藥品，2015年對新藥的概念進行了更改，新藥系指未曾在中國境內外

上市銷售的藥品。

藥物研究和開發(fā)是一個艱辛而漫長的過程，需耗費大量的人力和物力。據(jù)統(tǒng)

計，一個藥物從概念到上市，平均需要合成1萬個化合物，花費8億美元和10-15

年時間（圖1）。因此為了降低藥物研究的費用，縮短藥物開發(fā)的周期，人們正

在嘗試各種各樣的努力，包括采用計算機輔助手段進行藥物設計。

看過電影《我不是藥神》嗎？故事描述了神油店老板程勇從一個交不起房租

的男性保健品商販，一躍成為印度仿制藥“格列寧”獨家代理商的故事。那么格

列寧是什么藥？為什么要到印度去買呢？中國沒有嗎？格列寧真實名字格列衛(wèi)

（甲磺酸伊馬替尼），由瑞士諾華公司研發(fā)，2001年美國上市，化合物專利2013

年到期，意味著13年后才能在國內上市仿制藥，而這期間只能買中國2002年才

進口得原研藥，但價格昂貴每月花費2.3萬多，且銷量太好，導致無藥可買，促

使主人翁到印度買便宜藥200元，印度仿制藥沒有在中國做臨床研究，屬于禁藥,

屬于違法行為而被抓，但老百姓受惠為他求情。而印度仿制藥為什么可以生產(chǎn)呢,

這跟印度專利法相關，印度政府根本就不承認西方國家藥品專利。直到2005年,

恢復了藥品專利保護。但是只對1995年以后發(fā)明的新藥專利保護。同時，印度

政府可根據(jù)需要實施“強制許可”。所以印度可以生產(chǎn)伊馬替尼。

伊馬替尼可以治療慢性粒細胞白血病(酪氨酸激酶抑制劑)，是救命藥，在

11年創(chuàng)新高，銷售46億美元，這個重磅藥是怎么研發(fā)出來的，藥物怎么設計的

呢？我們將陸續(xù)給大家介紹。

NatureReviewsDrugDiscoveryvolumel,pages493-502(2002)

前面提到的伊馬替尼就是通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物a然后優(yōu)化先導

化合物最終獲得。那么什么是先導化合物呢？先導化合物簡稱先導物，又稱原型

物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學物質。先導化合物存在著

某些缺陷：如活性不夠高，化學結構不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力

學性質不合理等等，需要對其進行化學修飾，進一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物,

這一過程稱為先導化合物的優(yōu)化。

新藥研發(fā)過程

現(xiàn)代新藥開發(fā)，一條漫長的通路

臨床數(shù)

.人nt正據(jù)分析孑

充分研究

）候選藥物測試30a

10,000息者（m期）

申請IND（investigationalnewdrug）

大量候選藥物的合成

健康志癌者研究

候選化

20-100（I期）

合物

探索研制劑開發(fā)

物

動

全

安

研

桂

憲

發(fā)現(xiàn)沃

療目組苗頭化合物合成彝選優(yōu)化

與計劃

先導化合物

-100開發(fā)方法HR&D之路，有多少能走到最后?

1-2

臨床藥理學與安全性產(chǎn)品

,n~...

I■II

-iiiii_iiirniwjirnnffliiiiI

0s1015

想法而福*藥物

1075年，10億美元

新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學科：生物學

化學信息學、生物信息學、藥物化學、計算機科學、藥物分析化學、

藥理學、毒理學、藥劑學、制藥工藝學

接下來進行新藥研發(fā)的特點介紹

--已有近4000個化學藥物。（2000萬化合物）一-每年以30個左右的速

率增加。

--新藥研發(fā)費用正逐年增加，上市新藥數(shù)量卻沒有增多，新藥研發(fā)效率穩(wěn)

定。

—2017-2018有新突破：2018年FDA共計批準了56個新分子實體（new

molecularentity,NME)

70

0步y(tǒng)步步校校研校君耕耕祈校校耕祈21■耕君耕耕應耕

2018年FDA批準的藥

感覺系統(tǒng)藥物,「皮膚病用雜類,i

齒mE3充而商和法而?&藥.1

■周期長：10-12年

■耗資大：＞5.50億美元，年增長率＞20%

■風險高:7個上市新藥僅1個盈利

■創(chuàng)新藥物研究是最激動人心的挑戰(zhàn)！

新藥中還存在風險:

總之，其特點為“五高一長”

?高投入

?高科技

,高風險

?高回報

?高度競爭

?長周期

二、藥物發(fā)現(xiàn)DrugDiscovery

十九世紀末——二十世紀六十年代，藥物發(fā)現(xiàn)領域中最激動人心的部分。一

直到20世紀60年代，最主要的先導發(fā)現(xiàn)方式；至今仍然是藥物發(fā)現(xiàn)的主要方

式之一，包括：

天然產(chǎn)物提取分離與結構鑒定

隨機途徑/偶然發(fā)現(xiàn)

合成化學的意外發(fā)現(xiàn)

藥理活性研究的意外發(fā)現(xiàn)

組合化學

給同學們介紹阿片的背景，大家都知道鴉片戰(zhàn)爭，但是英國向中國走私毒品

鴉片，獲取暴利，林則徐虎門銷煙，英國政府以此為借口，發(fā)動戰(zhàn)爭。鴉片到底

是什么？鴉片就是罌粟殼，通過提取發(fā)現(xiàn)鴉片主要含就嗎啡，嗎啡實際上就是鎮(zhèn)

痛藥，但有耐受性和成癮性。食用過多就會有欣快感，同時也會呼吸抑制而死亡。

通過對先導化合物嗎啡進行修飾，獲得一系列成癮性較弱的鎮(zhèn)痛藥。當然依

然有成癮性，屬于管制品。

給學生普及下陣痛作用：臨終關懷

嗎啡是衡量一個國家或地區(qū)鎮(zhèn)痛水平的金標準，占到全世界人口不到5%的

美國用了全世界嗎啡用量的60%,我們中國占了全世界人口五分之一，只占到

全世界用量不到2%,這說明中國的鎮(zhèn)痛水平遠遠達不到滿意的程度。

嗎啡在臨床中不可替代WHO(2000)

?中度和嚴重癌癥疼痛，至今尚未有能夠替代阿片類藥物的

療法；建議各國制定保證醫(yī)療和科研用麻醉品充足供應的

計劃。

?《柳葉刀》雜志(2007)社論

?醫(yī)源成癮性＜0.01%;日劑量超過1.8g產(chǎn)生的呼吸抑制作用

也不影響患者存活率；應該鼓勵內科醫(yī)生有效使用阿片緩

解患者臨終前的病痛。

?世界范圍嗎啡醫(yī)用消耗量28.7噸/年

?(中國法律：販賣阿片10Og/DeathPenalty)

通過植物罌粟還可以發(fā)現(xiàn)新的物質：

發(fā)現(xiàn)新適應癥:

新適應癥

費里克（德國格蘭泰制藥公司，1962）

智遛鎮(zhèn)咳藥⑤睡）”

Codeine

Tramadol

可待因

強鎮(zhèn)痛，低成癮消旋體上市，三重作用機制：

曲馬多是當今世1.右旋體：激動。阿片受體（弱）

界上最重要的中2.右旋體：5-HT重攝取抑制劑

左旋體：重攝取抑制劑

樞鎮(zhèn)痛藥物之一3.NA

強生+法瑪西亞+格蘭泰公司

有成癮性!【精II】

銷售10億美元/年

Ph^er,9

“我們知道西地那非

I型己酮可可堿血管擴張藥的藥理作用是使肌

III型米力農心衰治療藥肉松弛，擴張血

IV型羅利普蘭抗炎抗哮喘「OH管，加快血液流

IXa型BAY73-6691老年癡呆動，但這種作用卻

糖尿病

CH3發(fā)生在了不該發(fā)生

10A型PF-2545920抗精神病

西地那非的地方，看來西地

PDE-Vinhibitors那非作用的器官不

——松弛血管平滑肌偉哥（萬艾可?）是心臟動脈，而是

陰莖海綿體。〃

高血壓/心絞痛臨床I期研究IanOsterloh

（1991年）失敗

FDA1998年批準上市（專利到期201L2013）

給學生介紹：通過代謝產(chǎn)物獲得新化合物。

組合化學（combinatorialchemistry）

1988年Furda等首先提出了組合化學的概念，采用自動化固相合成方法小規(guī)

模合成大量新結構類型的化合物。

高通量篩選:

一天可測量100,000個化合物

可能有幾萬個對蛋白質靶體表現(xiàn)出活性

)需篩選出2-3類最有可能成為藥物的化合物重點研究

高通量篩選技術

(HighThroughputScreening)

?快速進行數(shù)百萬個生化、遺傳和藥理試驗

(自動化技術、數(shù)據(jù)處理及控制軟件)

?化合物集群針對特定活性的篩選

DMSO水溶液

待篩選化合物

生物活性物質：蛋白、細胞、胚胎…

三、藥物設計DrugDesign

介紹“經(jīng)驗設計”理念：

rXH,

\COOCH,H\CH,

1。QHs_____\^OOCC4H,嚴CH皿N(C,H,

：飛

CH，H

H0

優(yōu)卡因普咎卡因

可卡因p

南美洲古柯

可卡因普魯卡因

介紹合理藥物設計(RationalDrugDesign)：

基于靶點的藥物設計(TargetBasedDrugDesign)

基于性質的藥物設計(PropertiesBasedDrugDesign)

基于結構的藥物設計(StructureBasedDrugDesign)(相似性與互補性原理

的合理運用）

RDD=TBDD+PBDD+SBDD

基于靶點的藥物設計TBDD:

尋找和確定藥物靶點（前提）

基于結構的藥物設計SBDD:

根據(jù)相似性（間接）、互補性（直接）原理設計藥物（主體）“Pharmacophore”

"QSAR""VirtualScreening''

基于性質的藥物設計PBDD:

到達靶點（保證）“DrugLikeness”，“ScaffoldHopping”

基于性質的藥物設計：

Hec%Q

P.,TiBC

服怨母港

HO；AcOHO；AcO

BzOBzO

紫杉醇多西他賽

TaxolDocetaxel

水溶性比紫杉醇好，抗

腫瘤譜更廣；同等情況

下活性優(yōu)于紫杉醇

改善HERG毒性

國降低堿性剪除芳環(huán)

H

3X01S-N30小>=N

生物電子等排

astemizole

阿司咪哇mizolastine

（息斯敏，Hismanal）咪哇斯汀

無HERG毒性

1977楊森公司開發(fā)上市

1998因HERG毒性退市雙重作用抗過敏藥物

乩受體拮抗劑

5.脂氧合甑抑制作用

介紹合理藥物設計提出背景：

二十世紀六十年代藥物研發(fā)的困難：

>傳統(tǒng)藥物研究命中率低，花費巨大，成效并不令人滿意;

>藥物安全性要求評價提高客觀上加重了研究周期和經(jīng)費；

>醫(yī)藥市場的巨大需求

沙利度胺(Thaldomide)——又名反應停事件

合理藥物設計思路的提出

□客觀上需要改進藥物研究的方法，將藥物的研究建立在科學合理

的基礎之上；

□物質知識基礎：

計算化學，分子生物學，結構生物學及生物化學的發(fā)展；

□里程碑：

1964年，Hansch和藤田以及FreeWilson提出定量構效關系

(Quantitativestructure-activityrelationship,QSAR),標志著合理藥物設計的開

始，成為藥物化學發(fā)展史的里程碑。

基因組研究開啟了藥物研究的新時代！

(TRENDSinPharmaco/ogica/Sciences)

計算機輔助藥物設計

|小分子數(shù)據(jù)昨準備|蛋白質結構準各

二維分子數(shù)據(jù)庫蛋白質結構

尿十/比央門履

三椎結構轉化

構望產(chǎn)生

數(shù)據(jù)歸屬ILE222

打分

評價/選分子

后續(xù)分析類藥性判斷

介紹計算機輔助與傳統(tǒng)方法的區(qū)別:

2000年后基因組時代

?嘗試法?針對基因與蛋白質的

一萬分之一到十萬分之藥物設計

一的成功率-計算機輔助方法

?低效率—高成功率

?高副作用

-6-8年推向市場

-8-12年推向市場

-將有5.000-10.000

-少于500個藥物作用藥物作用靶標

靶標

-降低費用40%左右

-需5億美元作用才能

投入市場

據(jù)統(tǒng)計，由于藥物分子設計技術的廣泛應用，新藥研發(fā)的周期縮

短了0.9年，直接研發(fā)費用降低了1.3億美元。應用理論方法設計并最終

進入臨床研究的化合物已有40余個，并有若干成功上市的案例。

考核方式：

10頁左右PPT,關于某個小分子藥物的研發(fā)歷程

要求：

1）選取歷年FDA獲批上市的某個藥物

2）闡述其研發(fā)歷程，研發(fā)歷程的內容來自英文文獻

3）有漂亮的文獻截圖，包括結構式，結構的優(yōu)化歷程，與靶點的作用圖

4）有自己的觀點，需要進行分析討論和總結

5）最后2節(jié)同學們授課講解

（到此課程進行90分鐘）。

7.1.5一單元教學方法（課堂講授、案例分析、討論與探究法、自主學習法、

實驗與演示法等）

一單元的教學方法采用課堂講授和案例分析的形式進行，為了提高同學

們對藥物設計學課程的興趣，因此，在本單元的案例分析安排得相對多一些。

7.1.6一單元作業(yè)安排及課后反思

一單元作業(yè)：預習第一章。

7.1.7（一單元）課前準備情況及其他相關特殊要求（教師、學生）

教師認真?zhèn)湔n；學生上課前對參考教材進行預習。

7.1.8一教學單元的參考資料

?[1]姜鳳超，藥物設計[M],中國醫(yī)藥科技出版社，2016

?[2]格哈德?克勒貝（GerhardKlebe）,藥物設計：方法、概念和作

用模式[M],科學出版社，2019

?[3]Arun,K.Ghosh,基于結構的藥物及其他生物活性分子設計:

工具和策略[M],科學出版社，2017

7.2.1二單元教學

第一章藥物設計的生命科學基礎

7.2.2二單元教學目標

1.掌握生物靶點的分類及藥物與生物靶點相互作用的化學本質。2.熟悉

生物膜的基本結構與功能及物質轉運機制與調節(jié)。3.了解生物大分子的結構與

功能。

7.2.3二單元教學內容（含重點、難點）

藥物作用的生物靶點：以受體為靶點、以酶為靶點、以離子通道為靶點、以

核酸為靶點。生物大分子結構方面的特征與共性：具有多種單體的共聚物、具有

多層次結構、生物高分子結構的可變性、生物大分子功能方面的特征與共性。藥

物與生物大分子靶點的相互作用：藥物-靶點復合物、藥物與靶點的互補性。生

物膜與藥物的跨膜轉運：生物膜的基本結構、生物膜的液晶態(tài)。

重點：藥物與生物大分子靶點的相互作用。

難點：藥物與靶點相互作用的基本理論。

7.2.4二單元教學過程（請詳細描述教學實施過程）

介紹當前藥物作用的生物靶點

人類基因序列隱藏著大約5000-10000個潛在的藥物作用靶點。

已知治療性藥物靶標的分類預測

NatureBiotechnology,2001

靶點分類:

一、藥物作用的生物靶點

1.以受體為靶點

舉例：

國受體晶體結構

Gs-biasedp2ARagonists

Fenoterol

NobelPrize2012現(xiàn)已問世的幾百

種作用于受體的

新藥當中，絕大

多數(shù)是GPCR激

動劑或拮抗劑。

Nature2011;477(7366):549-55

現(xiàn)已問世的幾百種作用于受體的新藥當中，絕大多數(shù)是GPCR激動劑或拮

抗劑。

血管緊張素U受體拮抗劑氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)。

中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡(buprenorphine)＞布托啡諾

(butorphanol)。

抗過敏性哮喘的白三烯(leukotriene,LT)受體拮抗劑普侖司特(pranlukast)

和扎魯司特(zafirlukast)o

抗胃潰瘍的組胺H2受體拮抗劑西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)

等。

2.以酶為靶點：

由于酶是催化生成或滅活一些生理反應的介質和調控劑，因此，酶構成了一

類重要的藥物作用靶點。

酶抑制劑通過抑制某些代謝過程