胰島素的發(fā)現(xiàn)和研討進(jìn)展胰島素與糖尿病胰島素與糖尿病糖尿病是個(gè)歷史悠久的慢性代謝性疾病，有文字記載的歷史已有上千年。但對(duì)糖尿病病因的了解和治療上有本質(zhì)上的進(jìn)展還不到一百年。胰島素的發(fā)現(xiàn)對(duì)改動(dòng)糖尿病患者的命運(yùn)及提示糖尿病的病因及相關(guān)影響要素意義艱苦。胰島素與糖尿病——按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀念評(píng)述：糖尿病是以血糖升高為特征、以胰島素缺乏和/或利用妨礙〔胰島素抵抗〕引起的糖代謝異常性疾?。粐?yán)重高血糖引起的急性并發(fā)癥為酮癥酸中毒及非酮癥性高滲昏迷，如缺乏胰島素治療可導(dǎo)致死亡；長(zhǎng)期血糖升高引起廣泛性大、小血管病變可致人體多器官、組織功能妨礙，甚至功能衰竭。胰島素與糖尿病直至20世紀(jì)的前兩個(gè)十年，那些因胰島素嚴(yán)重缺乏的１型糖尿病患者的命運(yùn)就向現(xiàn)代人們患上惡性腫瘤或艾滋病一樣，生命岌岌可危。其后，得于胰島素的發(fā)現(xiàn)和用于臨床治療，不僅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢復(fù)原有的壽命，得到與正常人一樣的享用生活的權(quán)益。胰島素的來(lái)源胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細(xì)胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)分泌細(xì)胞組成的胰島。胰島素是由胰島中?細(xì)胞分泌的肽類激素，分子構(gòu)造為51個(gè)氨基酸組成有兩個(gè)二硫鍵銜接的2條肽鏈。胰島素單體胰島胰腺胰島素的合成與分泌?細(xì)胞最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運(yùn)送到細(xì)胞膜，由胞吐作用經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血。釋放過(guò)程中脫去一段C肽，構(gòu)成A、B鏈構(gòu)造的胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和C肽的比例是對(duì)等的。胰島素原C肽B鏈A鏈C肽B鏈胰島素的構(gòu)造胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和30個(gè)氨基酸組成的B鏈，氨基酸陳列有種屬差別。豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個(gè)氨基酸不同。人胰島素的一級(jí)構(gòu)造胰島素的作用受血糖濃度添加及體內(nèi)其他要素調(diào)理釋放入血液，運(yùn)送到全身各組織、臟器；與臟器內(nèi)細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)一系列的生物化學(xué)反響，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、儲(chǔ)存和利用，也有利于脂肪、蛋白質(zhì)的合成代謝。胰島素是人體能量代謝不可短少的激素之一。胰島素與胰島素受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)胰島素胰島素受體細(xì)胞膜胰島素的研發(fā)史自18世紀(jì)至今，在諸多研討者不斷進(jìn)取的努力下，胰島素的研討閱歷了五個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)胰島素得到胰島素了解胰島素合成胰島素改造胰島素與胰島素研討相關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)斯德哥爾摩-諾貝爾頒獎(jiǎng)大廳1923--F.G.Banting醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)J.J.R.Macleod生理學(xué)獎(jiǎng)1958--FrederickSanger化學(xué)獎(jiǎng)1977--RosalynYalow生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)TheNobelPrize1788年ThomasCanley(英)——證明胰腺損傷可導(dǎo)致糖尿病1869年Langerhans(德)——發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)具有分泌功能的細(xì)胞團(tuán)1889-1893年Vonmering和Minkowski(德)——證明胰腺細(xì)胞團(tuán)產(chǎn)生降血糖物質(zhì)1893年EdouardLaguesse(法)——將胰腺細(xì)胞團(tuán)命名為胰島1909年JeandeMeyer(比利時(shí))——將胰島分泌的降糖物質(zhì)命名為胰島素胰島素研討開(kāi)展史—發(fā)現(xiàn)胰島素胰島素的研討開(kāi)展史—得到胰島素1921年——從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床JamesBCollip(化學(xué)家)FrederickG.Banting(醫(yī)生)獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)ChariesHBest(學(xué)生助理)J.J.RMacleod(生理學(xué)家)獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)為留念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的出色奉獻(xiàn)將班丁〔Banting〕醫(yī)生的生日〔11月14日〕定為世界糖尿病日胰島素的研討開(kāi)展史—得到胰島素1926年JohnJ.Abel——得到結(jié)晶胰島素1935年ScottandFiacher——獲得高純度結(jié)晶胰島素胰島素的研討開(kāi)展史—得到胰島素1936年HansChristanHagedorn,etal——合成魚(yú)精蛋白鋅胰島素(PZI)1946年HansChristanHagedorn,etal——合成中效胰島素制劑〔NPH〕Hagedorn，是PZI、NPH的主要發(fā)明者，內(nèi)科醫(yī)師，博士，丹麥Steno糖尿病中心開(kāi)創(chuàng)人，兼任主任26年胰島素的研討開(kāi)展史—得到胰島素1951年——鋅胰島素1961年——中性可溶性胰島素1964年——預(yù)混胰島素1972年——單峰胰島素1973年——單組分胰島素〔純度到達(dá)99%〕胰島素的研討開(kāi)展史—了解胰島素1955年——FrederickSanger(英國(guó))——闡明牛胰島素的氨基酸陳列順序獲得1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)1965年王應(yīng)睞，鄒承魯，龔岳亭等(中)KatsoyannisPG(美)Meienhorer(德)——人工合成牛胰島素1967年DonaldF.Steiner(美)——發(fā)現(xiàn)胰島素原1969年DorothyHodgkin(英)——確定胰島素氨基酸陳列的三維空間構(gòu)造1971年P(guān)ierreFreychet(美)——確認(rèn)胰島素受體胰島素的研討開(kāi)展史—了解胰島素胰島素的研討開(kāi)展史—了解胰島素1958年，由中科院上海生物化學(xué)所、有機(jī)化學(xué)所和北京大學(xué)結(jié)合進(jìn)展人工合成胰島素研討，1965年獲得人工合成牛胰島素。牛胰島素晶體構(gòu)造模型胰島素的研討開(kāi)展史—了解胰島素RosalynYalow(andSolomonBerson)〔美國(guó)〕1959年開(kāi)場(chǎng)用放射免疫方法測(cè)定血液中胰島素含量1977年，獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)胰島素的研討開(kāi)展史—合成胰島素1979年Ullrich和Itakura——闡明了胰島素質(zhì)粒的分子序列1979-1981年Goeddel和Chance——開(kāi)場(chǎng)用DNA技術(shù)生物合成人胰島素1981年-——基因合成重組人胰島素系列制劑胰島素的研討開(kāi)展史—了解胰島素用X線衍射法測(cè)出豬胰島素晶體的立體構(gòu)造為(中國(guó)，1971)：六個(gè)胰島素分子和兩個(gè)鋅離子的胰島素六聚體。兩個(gè)胰島素分子構(gòu)成二聚體，三個(gè)二聚體圍繞著三重軸構(gòu)成對(duì)稱陳列的六聚體。作為胰島素的儲(chǔ)存方式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需求經(jīng)過(guò)由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過(guò)程。胰島素六聚體的三維構(gòu)造圖20世紀(jì)末——人胰島素類似物研制勝利胰島素的研討開(kāi)展史——改造胰島素胰島素的蛋白質(zhì)空間構(gòu)造對(duì)維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時(shí)間才干發(fā)揚(yáng)效能，故治療時(shí)需提早20-30分鐘注射胰島素。糖尿病人需求更接近生理形狀、運(yùn)用方便的胰島素制劑。利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合：A1B1213028272728lispro基因合成的人胰島素類似物優(yōu)泌樂(lè)賴脯胰島素速效胰島素A1B12130天門(mén)冬氨酸賴氨酸glulisine谷氨酸賴氨酸谷賴胰島素基因重組的速效人胰島素類似物，直接以單體胰島素的方式入血，可以在注射后被迅速吸收，注射10分鐘后即可起效。與長(zhǎng)效胰島素結(jié)合運(yùn)用，模擬根底、餐時(shí)胰島素治療，血糖更易控制，低血糖發(fā)生率低。人胰島素類似物基因重組的速效人胰島素類似物的預(yù)混制劑，具有餐時(shí)注射起效快，靈敏方便的特性。A1B12130天門(mén)冬氨酸脯氨酸aspart諾和銳門(mén)冬胰島素諾和銳30特充速效胰島素基因合成的人胰島素類似物超長(zhǎng)效人胰島素類似物,比常規(guī)長(zhǎng)效胰島素作用時(shí)間更長(zhǎng),主要用于24小時(shí)長(zhǎng)期控制根底血糖。可以與速效類似物結(jié)合運(yùn)用,能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌,使糖尿病患者的血糖程度得到24小時(shí)理想控制。A1B12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天門(mén)冬氨酸來(lái)得時(shí)甘精胰島素中、長(zhǎng)效胰島素地特胰島素諾和平胰島素注射方式的改良幾十年來(lái),胰島素注射器曾經(jīng)有了很大的改良。許多品牌廠商制造胰島素公用注射器,針頭經(jīng)過(guò)特殊處置,因此注射時(shí)不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標(biāo)有胰島素單位(IU)，注射幾個(gè)單位胰島素只需按標(biāo)志抽取,不需換算。一次性注射器胰島素注射方式的改良一種利用高壓將胰島素“噴〞入皮下的安裝，無(wú)需針頭，加之其經(jīng)久耐用，常給懼怕針頭的兒童運(yùn)用。但此安裝價(jià)錢較貴，拆洗安裝過(guò)程較繁瑣，放射時(shí)部分壓力較大，尚未廣泛推行運(yùn)用。目前高壓注射器多用于人群方案免疫和多人集中注射的情況。高壓無(wú)針注射儀胰島素注射方式的改良胰島素筆是一種形如鋼筆的公用注射安裝,將胰島素液儲(chǔ)存于筆中,運(yùn)用前調(diào)好劑量旋鈕,患者本人注射方便易行。胰島素筆配有公用筆盒,可隨身攜帶,更方便于游覽出差時(shí)運(yùn)用。筆上配有觸感式劑量調(diào)整旋紐，也能適用于眼睛不方便的患者。胰島素筆胰島素注射方式的改良

胰島素泵是目前最方便、最現(xiàn)代化的注射方式，可以自動(dòng)定時(shí)定量地注射胰島素，能較好模擬生理性胰島素分泌，可以準(zhǔn)確控制胰島素的輸入劑量，并能經(jīng)導(dǎo)管延續(xù)不斷按需求將胰島素輸入患者皮下。隨著技術(shù)的開(kāi)展，胰島素泵越發(fā)小巧，功能亦不斷完善，目前的胰島素泵僅重約100克,如一臺(tái)尋呼機(jī)大小，攜帶方便。

胰島素泵非注射用胰島素正在研討中的其它非注射胰島素給藥途徑包括:

口腔噴霧

鼻腔給藥

直腸栓劑給藥均還在研討階段

滴眼劑

透皮或口腔粘膜給藥

致謝贊賞諾和諾德公司提供的相關(guān)資料贊賞以下各公司無(wú)償提供的胰島素制劑樣品諾和諾德〔中國(guó)〕制藥江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份賽諾菲-安萬(wàn)特中國(guó)制藥美國(guó)禮來(lái)亞洲公司通化東寶藥業(yè)股份甘李藥業(yè)解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科制造1788年ThomasCanley(英)——證明胰腺損傷可導(dǎo)致糖尿病1869年Langerhans(德)——發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)具有分泌功能的細(xì)胞團(tuán)1889-1893年Vonmering和Minkowski(德)——證明胰腺細(xì)胞團(tuán)產(chǎn)生降血糖物質(zhì)1893年EdouardLaguesse(法)——將胰腺細(xì)胞團(tuán)命名為胰島1909年JeandeMeyer(比利時(shí))——將胰島分泌的降糖物質(zhì)命名為胰島素1921年FrederickGBantingChariesHBest——從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床1936年ChristanHagedorn,etal——合成魚(yú)精蛋白鋅胰島素(PZI)1955年FrederickSanger