ICS

03.120.10CCS

C

00 T/SHPPA

009－2021生物工藝中一次性使用系統(tǒng)生產(chǎn)技術規(guī)范

2021-01-06

發(fā)布 2021-02-08

實施上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會 發(fā)

布T/SHPPA

－ 前言

.................................................................................. Ⅱ1

...............................................................................12 規(guī)范性引用文件

.....................................................................13 術語和定義

.........................................................................14 生產(chǎn)要求

...........................................................................24.1 人員

...........................................................................24.2廠房與設施

.....................................................................24.3 物料控制

.......................................................................24.4 文件管理

.......................................................................24.5 過程控制

.......................................................................24.6 變更管理

.......................................................................34.7 驗證管理

.......................................................................34.8 供應商管理

.....................................................................45 技術要求

...........................................................................45.1 材料要求

.......................................................................45.2 物理性能

.......................................................................45.3 化學性能

.......................................................................55.4 生物性能

.......................................................................6附錄

A（規(guī)范性）

檢驗方法

.............................................................. 7參考文獻

............................................................................. 10T/SHPPA

－ 本文件按照

GB/T

1.1－2020《標準化工作導則

第

1

部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。本文件由上海藥品審評核查中心提出。本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會歸口。本文件起草單位：上海藥品審評核查中心、上海市食品藥品包裝材料測試所、上海樂純生物技術有限公司、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會。本文件主要起草人：李香玉、吳浩、張景辰、王沖、成殷、曹萌、劉芬、蔡榮、張芳芳、丁豪、秦孫星、楊雄、夷征宇、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。本文件為首次發(fā)布。本文件首批執(zhí)行單位：上海樂純生物技術有限公司、上海澤潤生物科技有限公司、科濟生物醫(yī)藥（上海）有限公司、上海復宏漢霖生物醫(yī)藥有限公司、上海君實生物工程有限公司。IIT/SHPPA

－1 制、攪拌等部件的技術要求。本文件適用于生物工藝中一次性使用系統(tǒng)的生產(chǎn)及質(zhì)量控制。2 規(guī)范性引用文件文件。GB/T

6682 分析實驗室用水規(guī)格和實驗方法GB/T

18280（所有部分） 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌

輻射GB/T

16886（所有部分） 醫(yī)療器械生物學評價YBB

00012003-2015 國家藥包材標準 細胞毒性檢查法YBB

國家藥包材標準 五層共擠輸液用膜（I）、袋YBB

00122003-2015 國家藥包材標準 熱合強度測定法YBB

00262004-2015 國家藥包材標準 包裝材料紅外光譜測定法YBB

00272004-2015 國家藥包材標準 包裝材料不溶性微粒測定法T/CNPPA

3005-2019 藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南ISO

9001

質(zhì)量管理體系要求USP<87> 生物體外反應測定法（Biological

Tests,

Vitro）USP<88> 生物體內(nèi)反應測定法（Biological

Tests,

Vivo）3 術語和定義下列術語和定義適用于本文件。3.1生物工藝中一次性使用系統(tǒng)

single-use

system

bioprocess生物工藝中一次性使用系統(tǒng)，同時也稱作藥用一次性使用技術（Single

Use

Technologies,

是一種工藝耗材解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個系統(tǒng)或單元操作，用于單次或一個階段性生物工藝或制藥生產(chǎn)活動。3.2可提取物extractables通過提取試驗獲得的從包裝材料中溶出的物質(zhì)。用浸提溶劑在一定條件下對某種材料或接觸系統(tǒng)進行提取而能夠被提取出的物質(zhì)，使用的溶劑和浸提條件模擬藥物活性成分與材料實際接觸情況。T/SHPPA

－4

生產(chǎn)要求4.1 人員企業(yè)應當配備具有生物工藝中一次性使用系統(tǒng)相應專業(yè)知識的生產(chǎn)、質(zhì)量、管理人員和技術人員，

質(zhì)要求，并具有相關專業(yè)知識和工作經(jīng)驗，能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責。4.2 廠房與設施4.2.1

生物工藝中一次性使用系統(tǒng)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別應不低于藥品生產(chǎn)過程中應用一次性使用系統(tǒng)的空氣潔凈度級別。4.2.2 廠房與設施標準應符合T/CNPPA

3005-20196章中對廠房和設施的要求。4.3 物料控制價，符合

VI級，不使用動物源性的原材料，并且所有原材料和輔料都能夠溯源。4.4 文件管理4.4.1工藝規(guī)程程的制/修訂、審核和批準流程。4.4.2 批生產(chǎn)記錄品質(zhì)量相關的情況，填寫要求應符合ISO9001《質(zhì)量管理體系要求》相關規(guī)定。4.5過程控制4.5.1 4.5.1.1

應建立劃分產(chǎn)品批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性和一致性。4.5.1.2

應建立編制生物工藝中一次性使用系統(tǒng)批號和生產(chǎn)日期的操作規(guī)程，每批產(chǎn)品應編制唯一的確批量的制定原則。T/SHPPA

－4.5.2標識和可追溯性式標明生產(chǎn)中的物料名稱、規(guī)格和批號，應能追溯產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程。4.5.3 潔凈生產(chǎn)管理潔凈生產(chǎn)管理應符合T/CNPPA3005-2019《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》中10.3的要求。4.5.4產(chǎn)品滅菌生物工藝中一次性使用系統(tǒng)應經(jīng)過一個驗證過的滅菌過程輻射滅菌方式滅菌，應達到水平，輻照滅菌過程管理應符合GB/T

18280（所有部分）《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌

輻射》規(guī)定。4.6 變更管理生產(chǎn)企業(yè)應4.7 驗證管理4.7.1 驗證內(nèi)容于：生物相容性驗證、可提取物驗證、輻照滅菌驗證、完整性驗證。4.7.2 生物相容性驗證4.7.2.1 生物工藝中一次性使用系統(tǒng)生物相容性測試分為體外生物測試和體內(nèi)生物測試。體外生物測試包括溶血、細胞毒性、細菌內(nèi)毒素；體內(nèi)生物測試包括生物活性體內(nèi)測定法、皮膚致敏、皮內(nèi)刺激、急性全身毒性。4.7.2.2 生物工藝中一次性使用系統(tǒng)中所有與物料接觸的材料需進行生物相容性驗證，應符合生物安GB16886《生物體外反應測定法》、《生物體內(nèi)反應測定法》進行產(chǎn)品生物相容性等級驗證試驗。4.7.3 提取研究4.7.3.1

為了確保生物工藝中一次性使用系統(tǒng)其化學溶出的成分不會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不可預測的風有機提取物檢測結(jié)果的分析及評估可參考《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則適當?shù)姆治龇椒ǎO置合理的報告限度，關注提取物的全面分析。4.7.3.2 元素測試結(jié)果分析和評估可參考

Q3D（R1）《元素雜質(zhì)指導原則》。T/SHPPA

－4.7.4 輻照滅菌驗證應按照GB/T

18280（所有部分）《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌

輻射》進行產(chǎn)品定義、過程定義及劑量場分布測試，確認最小滅菌劑量和最大可接受滅菌劑量，并對過程和結(jié)果進行記錄。4.7.5 密封性驗證樣品，且還應考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。4.8

供應商管理應根據(jù)一次性使用系統(tǒng)特點，建立對供應商的選擇標準、流程以及管理（包括審計）規(guī)范。5

技術要求5.1 材料要求5.1.1 按照附錄A.1.1測定，袋體表面應光潔平整、無破損、無明顯可見異物；袋體的熱封部位應平整、無虛封。5.1.2 按照附錄A.1.2測定，材質(zhì)顏色均一，無雜質(zhì)，無破損，無毛刺，內(nèi)外表面平整無凹槽和凸起及氣泡，無連續(xù)氣泡帶。5.1.3 連接件外觀按照附錄A.1.3測定，袋口應無破損，與薄膜熱合完全封閉、牢固、平整，焊接圈不可偏出袋口邊緣；連接器及其它塑料配件無破損，無毛刺，無明顯可見異物。5.1.4 按照附錄A.1.4測定，一次性使用系統(tǒng)用袋每一層紅外光譜應分別與對照圖譜一致。5.2物理性能5.2.1 截流夾性能kPa最大允許壓降（[010030(31510(10001510T/SHPPA

－按照附錄A.2.1測定，經(jīng)輻照后掰直無裂紋出現(xiàn)，關閉后應不能自行彈開。5.2.2 完整性按照附錄A.2.2測定，一定壓力條件下，保持特定壓力，在一定時間內(nèi)壓力衰減。各規(guī)格產(chǎn)品最大允許壓降及測試時間見表表

A.1 不同體積產(chǎn)品最大允許壓降表5.2.3連接牢固度按照附錄A.2.3測定，各連接件之間應能承受15N的靜態(tài)軸向拉力持續(xù)15s，應不脫落或斷裂。5.2.4 不溶性微粒按照附錄A.2.4測定，每毫升供試品中粒子直徑≥5、10μm、25μm的微粒數(shù)分別不應超過100、20、2個。5.2.5 熱合強度按照附錄A.2.5測定，每個熱合部位的強度應不低于20N/15mm。5.3 化學性能5.3.1 變化值按照附錄A.3.3測定，供試液值與空白溶液值，二者之差不應超過。5.3.2 紫外吸收度按照附錄A.3.4220～350nm范圍內(nèi)進行掃描，～nm范圍內(nèi)最大吸收值不應超過0.08，241～350nm范圍內(nèi)最大吸收值不應超過0.05。5.3.3 還原物質(zhì)

(易氧化物)按照附錄A.3.5測定，供試液與空白液消耗硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L）之差不應超過1.5ml。T/SHPPA

－5.3.4 重金屬按照附錄A.3.6測定，不得過百萬分之一。5.4 生物性能5.4.1細菌內(nèi)毒素按照附錄A.4.1測定，供試液細菌內(nèi)毒素應小于

0.25EU/ml。5.4.2 細胞毒性按照附錄A.4.2測定，應符合《國家藥包材標準》

00112005-2015五層共擠輸液用膜（I）、袋要求。T/SHPPA

－附錄A（規(guī)范性）檢驗方法A.1 材料要求A.1.1 將袋體置于自然光線處目測。A.1.2將管路置于自然光線處目測。A.1.3連接件外觀將連接件置于自然光線處目測。A.1.4 取薄膜適量，用切片器切成厚度適宜（小于）薄片，置于顯微紅外儀上觀察樣品橫截面，按照《國家藥包材標準》YBB

00262004-2015包裝材料紅外光譜測定法第五法測定。A.2 物理性能A.2.1 截流夾經(jīng)＞2的管路匹配，關閉后是否自行彈開。A.2.2 完整性采用壓力衰減法，將產(chǎn)品充氣至規(guī)定的壓力，保持一段時間，并測試該時間內(nèi)壓力衰減值。A.2.3 連接牢固度接部分是否脫落和斷裂。A.2.4 不溶性微粒T/SHPPA

－取一次性使用系統(tǒng)用袋加入注射用水，加液體積按照供試品內(nèi)表面積與浸提介質(zhì)比例為6cm計算。20家藥包材標準》

00272004-2015用水，作為空白對照液。500A.2.5 熱合強度按照《國家藥包材標準》YBB

00122003-2015熱合強度測定法進行取樣測定。A.3化學性能A.3.1供試液S1和空白液制備A.3.1.1供試液S1

00112005-2015取平整部分內(nèi)表面積6005cm*0.5cm重復操作兩次后，加水，密封，置高壓蒸汽滅菌器中，121℃、30min，放冷至室溫。A.3.1.2 空白液取上述同樣方法提取的不含薄膜的溶液作為空白液。A.3.2 供試液S2和空白液制備A.3.2.1 供試液S2取輻照滅菌的成品，按照比例加入符合GB/T

6682

《分析實驗室用水規(guī)格和實驗方法》的二級水，室溫下放置24h后，將供試品輕輕倒轉(zhuǎn)10次，將水倒出250ml至硼硅玻璃燒瓶內(nèi)。A.3.2.2 空白液將上述同批次二級水250ml倒至硼硅玻璃燒瓶內(nèi)，室溫下放置A.3.3 值取供試液及空白溶液各分別加入氯化鉀溶液(1→1000)1ml，按照值測定法測定，見《中華人民共和國藥典》通則0631。T/SHPPA

－A.3.4紫外吸收度取供試液，以空白液為對照，按照紫外-可見分光光度法，在220nm～nm波長范圍內(nèi)掃描，見《中華人民共和國藥典》通則0401。A.3.5 還原物質(zhì)

(易氧化物)精密量取供試液S2

，精密加入高錳酸鉀滴定液（0.002mol/L）和稀硫酸10ml，加熱微沸3分鐘，冷卻至室溫。加碘化鉀，在暗處放置5，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L）滴定至淺棕色，再加入5滴淀粉指示液后繼續(xù)滴定至無色。同時進行空白液試驗，對比供試液與空白液消耗的硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L）體積之差。A.3.6 重金屬精密量取供試液S2

，加醋酸鹽緩沖液（）2ml，按照重金屬檢查法第一法測定，見《中華人民共和國藥典》通則0821。A.4 生物性能A.4.1 細菌內(nèi)毒素A.4.1.1 供試液制備取一次性使用系統(tǒng)用袋加入注射用水，加液體積按照供試品內(nèi)表面積與浸提介質(zhì)比例為6cm計算。加液后，搖晃潤濕袋子的每一個角落，保證注射用水浸潤供試品，翻轉(zhuǎn)20次后開啟取樣。500ml

A.4.1.2 細菌內(nèi)毒素檢