11三月2024第二章口服藥物的吸收口服吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收1影響藥物吸收的因素2口服藥物吸收與制劑設(shè)計3口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)4藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收

生物膜結(jié)構(gòu)膜的組成膜的基本骨架膜的性質(zhì)膜的組成膜的基本骨架由流動的液態(tài)類脂雙分子層所組成，脂質(zhì)分子的極性部分向外，非極性部分向內(nèi)，外側(cè)為蛋白質(zhì)覆蓋，膜上含有細孔，水分子能自由通過

膜上的蛋白質(zhì)，具有生理功能，根據(jù)其在脂質(zhì)雙分子層的不同位置可分為：外在性蛋白，如ATP酶、己糖激酶等內(nèi)在性蛋白,如細胞色素C、藥物的受體、特異性載體等膜的性質(zhì)選擇性的屏障，生命所需要的物質(zhì)如，氨基酸、糖類、脂肪酸等易通過細胞膜的分子間及蛋白質(zhì)的分子內(nèi)存在細微含水孔道為半滲透性膜，具有半透膜和雙電層的性質(zhì)，水和脂溶性物質(zhì)可通過，高度解離的分子和大分子如蛋白質(zhì)和蛋白結(jié)合的藥物不能通過+-CellDiffusionNeutralMoleculesChargedMolecules+--+-++-BulkFlowIonPairEndocytosisCarrierMediated(activeandfacilitated)+-藥物轉(zhuǎn)運通路藥物的轉(zhuǎn)運機制

PassiveDiffusion（被動擴散）

被動轉(zhuǎn)運使指存在于膜兩側(cè)的藥物服從濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程，分為單純擴散和膜孔轉(zhuǎn)運兩種形式。

MembranePoreTransport（膜孔轉(zhuǎn)運）

Fick’slawofdiffusiondC/dt=DAK(CGI-CP)/hdC/dt=rateofdiffusion（擴散速度）D=diffusioncoefficient（擴散系數(shù)）K=partitioncoefficient（分配系數(shù)）A=surfaceareaofmembrane（膜的表面積）h=membranethickness（膜的厚度）CGI-CP=differencebetweentheconc.ofdruginthegastrointestinaltractandintheplasma（藥物在胃腸道與血液之間的差異）Fick定律

ActiveTransport（主動轉(zhuǎn)運）

主動轉(zhuǎn)運借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜的低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運（ATP驅(qū)動泵和協(xié)同轉(zhuǎn)運）Characteristics

Facilitateddiffusion（促進擴散或易化擴散）CharacteristicsMembraneMobileTransport（膜動轉(zhuǎn)運）膜動轉(zhuǎn)運是指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)（胞飲和胞吞）或從細胞內(nèi)釋放到細胞外（胞吐）的轉(zhuǎn)運過程。被動轉(zhuǎn)運與主動轉(zhuǎn)運比和膜動轉(zhuǎn)運的比較藥物轉(zhuǎn)運器:通常將具有特定轉(zhuǎn)運功能的一類轉(zhuǎn)運蛋白稱為轉(zhuǎn)運器三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能

人體胃腸道解剖圖胃腸道生理和藥物吸收（一）胃（二）小腸小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約2~3ｍ，直徑約4mm。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁(kerckring)，并擁有大量指狀突起的絨毛(villi)。絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長度約0.5~1.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位。小腸黏膜固有層疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體--派伊爾氏結(jié)（Peyer’spatches，PPs），與微粒吸收密切相關(guān)。小腸絨毛示意圖小腸微絨毛示意圖（二）小腸（三）大腸一、消化系統(tǒng)因素-1.胃腸液的成分與性質(zhì)-2.胃排空和胃空速率-3.腸內(nèi)運行-4.食物的影響-5.胃腸道代謝作用的影響二、循環(huán)系統(tǒng)因素三、疾病因素第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素（一）胃腸液的成分與性質(zhì)(二）胃排空和胃空速率胃空速率與內(nèi)容物的關(guān)系：

（三）腸內(nèi)運行小腸的固有運動有節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和黏膜與絨毛的運動三種分節(jié)運動以腸環(huán)型肌的舒張與收縮運動為主，常在一段小腸內(nèi)進行較長時間（20min），很少向前推進，使小腸內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，并反復(fù)與吸收黏膜接觸蠕動運動使內(nèi)容物分段向前推進，速度較慢，通常是到達一個新的腸段，再開始分節(jié)運動黏膜與絨毛的運動是由局部刺激而發(fā)生的黏膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收--腸內(nèi)運行受到：藥物、生理、病理因素的影響

（四）食物的影響延緩或減少藥物的吸收-固體制劑崩解、溶出↓，擴散↓,-藥物溶解度↓等-胃排空↓促進藥物的吸收-膽汁分泌↑：增加了難溶性藥物的溶解度而促進其吸收；-胃排空↓：可延長溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留；有部位特異性吸收的藥物可因食物減慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：藥物轉(zhuǎn)運加快，吸收增加，藥物的生物利用度增大；-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓類藥物、鈣結(jié)抗劑和抗組胺藥特非那汀的吸收總量增加3~6倍以上。

（五）胃腸道代謝作用的影響消化道黏膜內(nèi)存在著多種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶腸道代謝可在腸腔進行，也可在腸壁發(fā)生，既可在細胞內(nèi)產(chǎn)生，也可在細胞外進行。主要有水解反應(yīng)、結(jié)合反應(yīng)等

二、循環(huán)系統(tǒng)因素（一）胃腸血流速度-當藥物的透膜速率小于血流速率時，透膜是吸收的限速過程；-當透膜速率大于血流速率時，血流是吸收的限速過程。-血流下降，吸收部位運走藥物的能力降低，不能維持漏槽狀態(tài)（sinkstate），藥物吸收降低。-在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運走，使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀態(tài)就稱為漏槽狀態(tài)

（二）肝首過作用（三）淋巴循環(huán)

淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1/500~1/1000。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響。大分子藥物、淋巴靶向藥物三、疾病因素第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素一、解離度和脂溶性pH－分配假說（二）脂溶性藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系藥物溶出原理示意圖

二、溶出速率定義：溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。

：

（一）Noyes-Whitney溶出方程（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)粒子直徑（μm）1克粒子的總表面積(cm2)100060100600106000160000

三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性第四節(jié)劑型及劑型因素對藥物吸收的影響

（一）口服制劑的崩解和溶出崩解1.溶出

1、溶出度的測定溶出度(dissolution)是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。-測定方法溶出度測定有轉(zhuǎn)籃法、槳法、循環(huán)法及崩解儀法等。2005年版中國藥典二部附錄規(guī)定溶出度測定法第一法（轉(zhuǎn)籃法）、第二、三法（槳法）。-溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)有人工胃液，人工腸液，蒸餾水等，有時還需加入適量的表面活性劑，有機溶劑等，滿足漏槽條件。

2.溶出度參數(shù)進行固體制劑溶出度研究及計算溶出度參數(shù)的目的主要有:

-由體外實驗求測出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；

-以體外若干參數(shù)為指標，比較不同原料（粒度、晶型等的不同）、處方、工藝過程、劑型等對制劑質(zhì)量的影響關(guān)系；

-尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標準。

三種不同片劑（A、B、C）和糖衣片D的累積溶出百分率示意圖

理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。溶出試驗的實驗設(shè)計要盡可能根據(jù)體外－體內(nèi)的相關(guān)性來制定中國藥典2010版二部附錄中規(guī)定，普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達到70%以上。緩控釋制劑通?？砂匆韵乱?guī)律設(shè)計釋放度標準：釋放度測定至少需三個時間點，第一個取樣時間為四分之一給藥間隔，釋放量為20%～50%；第二個取樣時間為二分之一給藥間隔，釋放量為45%～75%；第三個取樣時間在二分之一至一個給藥間隔之間，釋放量應(yīng)不少于75%。3.固體制劑溶出標準的制訂

二、劑型對藥物吸收的影響劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。一般認為，口服劑型生物利用度高低的順序為：

溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片

（一）液體制劑1.溶液劑-吸收是口服劑型中最快、且較完全的，生物利用度高。2．乳劑-口服乳劑生物利用度較高。-乳劑在胃腸道提供較大的油相表面積-乳劑中的乳化劑對胃腸道黏膜的作用-油相促進膽汁分泌，有利于難溶性藥物吸收-油脂性藥物在油相有利于向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運3．混懸劑-溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度。

（二）固體制劑

1．散劑-吸收較快，生物利用度較高。2．膠囊劑-服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆?？裳杆俜稚?吸收較好。-明膠膠囊殼對藥物的溶出有阻礙作用，通常有10～20min的滯后現(xiàn)象，除需要快速起效的藥物外，對大多數(shù)藥物并不重要。3．片劑三、制劑處方對藥物吸收的影響

（一）輔料的影響1.粘合劑過量能延緩片劑的崩解。2.稀釋劑對難溶性、小劑量藥物具吸附和分散作用：如吸附作用強，藥物很難釋放出來，生物利用度會顯著降低。親水性分散劑加到疏水性藥物中能夠減少粉末與液體接觸時的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于吸收。3.崩解劑4.潤滑劑疏水性潤滑劑可使藥物與溶媒接觸不良,影響片劑的崩解與溶出；親水性潤滑劑能夠促進藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。5.增粘劑溶出度和擴散速度與粘度呈反比關(guān)系。6.表面活性劑增加藥物表面的濕潤性，增加溶出和吸收。四、制劑處方對藥物吸收的影響

（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用1.胃酸調(diào)節(jié)若同時服用酸性藥物和堿性藥物，則藥物吸收就會受到影響。2.絡(luò)合作用藥物在制劑中可能與輔料形成絡(luò)合物，藥物絡(luò)合物的性質(zhì)，可能與原來的藥物有很大的差別。3.吸附作用若吸附物的解離趨勢大，可能不影響藥物的吸收，有的可能只是影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量；吸附解離趨勢小的吸附劑如活性炭，可使藥物的生物利用度減少。4.固體分散作用5.包合作用五、制劑制備工藝對藥物吸收的影響

（一）混合與制粒1.混合2.制粒（二）壓片與包衣1.壓片壓力的大小影響片劑的孔隙率，進而影響片劑的崩解與藥物的溶出。2.包衣包衣材料和衣層的厚度影響藥物吸收的快慢及血藥濃度的高低。第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（一）分類1.分類依據(jù)BCS是依據(jù)藥物的滲透性(permeability)和溶解度(solubility)，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個特征參數(shù)預(yù)測藥物在體內(nèi)－體外的相關(guān)性。藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測類型溶解度滲透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測Ⅰ高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無Ⅱ低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時就難以預(yù)測Ⅲ高低透膜是吸收的限速過程，溶出速率沒有體內(nèi)外相關(guān)性Ⅳ低低溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預(yù)測其體內(nèi)外相關(guān)性2．分類標準的定義-劑量值在BCS中，劑量除以溶解度的比得到的劑量值是WHO推薦的最大劑量（以mg計）。-溶解性高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1～7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的藥物。在pH1～7.5范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則該藥物認為是高溶解性的。-滲透性高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90％以上的藥物被吸收（指相對于給藥劑量的藥物被吸收部分，而不是指整個人體系統(tǒng)的生物利用度）。3．分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計-Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大。依據(jù)FDA《依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)對口服速釋型固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實驗》的指導(dǎo)原則，生物學(xué)實驗免做（biowaiver）目前只限于I型藥物，制劑還必須滿足以下條件：①為速釋型口服固體制劑（30min內(nèi)釋放85％以上）；②輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應(yīng)用于口腔的藥物不適用于生物學(xué)實驗免做原則。-Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達到促進吸收的目的。-Ⅲ型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是藥物吸收的限速過程，可能存在主動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運過程。可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。-Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動轉(zhuǎn)運和P-gp藥泵機制可能也是影響因素之一。對于Ⅳ型藥物通?？紤]采用靜脈途徑給藥。（二）分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)可用三個參數(shù)來描述藥物吸收特征。-吸收數(shù)（absorptionnumber,An）-劑量數(shù)（dosenumber,Do）-溶出數(shù)（dissolutionnumber,Dn）對這三個數(shù)進行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計算出藥物的吸收分數(shù)F值，這對藥物在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的類別劃分有重要指導(dǎo)意義。

二、促進藥物吸收的方法（一）提高藥物溶出速度1．增加藥物的溶解度-(1)制成鹽類-(2)制成無定型藥物-(3)加入表面活性劑-(4)用親水性包合材料制成包合物2．增加藥物的表面積通常采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等來增加藥物的表面積。二、促進藥物吸收的方法（二）加入口服吸收促進劑-透過促進劑（permeationenhancer）或吸收促進劑（absorptionenhancer）能特異或非特異性地增強大分子或極性藥物胃腸道透過性的物質(zhì)-影響口服藥物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液層:延緩藥物的擴散不流動水層:限制藥物在絨毛間的擴散細胞間的緊密連接處:阻礙水溶性藥物的通過

生物膜:限制低脂溶性藥物的透過在制劑中加入吸收促進劑可改善上述特征，使藥物的吸收速度和吸收量增加。

改善跨細胞膜途徑吸收機制有：-改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性，如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉-提高膜的流動性：脂肪酸、短碳鏈脂肪酸鈉-膜成分的溶解作用：膽酸鹽-與膜蛋白的相互作用：使蛋白質(zhì)變性、析出或蛋白質(zhì)螺環(huán)延伸、展開，細胞間的空隙增大，開放極性通道。促進細胞旁路轉(zhuǎn)運機制有：-溶解拖動能力的增加：葡萄糖和氨基酸增強胰島素擴散-肌動蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖、氨基酸-此外，細胞外Ca2+的螯合作用、上皮細胞ATP的消耗、對磷脂酶C介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié)及NO對緊密連接處的膨脹作用等都與細胞旁路吸收有關(guān)。藥物口服吸收促進劑一覽表膽鹽膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、硫磺膽酸鈉、甘膽酸鈉表面活性劑聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、脂肪酸癸酸鈉、油酸環(huán)糊精羥丙基β-環(huán)糊精、甲基β-環(huán)糊精甘油酯植物油、中鏈甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水楊酸鹽水楊酸鈉、甲氧水楊酸鈉螯合劑EDTA、皂角苷可溶脹性聚合物淀粉、殼聚糖、polycarbophil其他檸檬酸、CO2泡騰劑、NO供體類別物質(zhì)三、控制藥物釋放劑型設(shè)計速釋制劑（immediate-releasepreparation）

-相對于緩控釋制劑的普通制劑-采用特殊的輔料和方法制備的比普通制劑釋藥速率還要快的制劑

口崩片和口溶片

分散片和泡騰片緩、控釋制劑(sustained-releasepreparationandcontrolled-releasepreparation)-通過延緩或控制藥物的釋放來控制藥物的吸收，藥物能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放以達到長效作用。設(shè)計緩、控釋系統(tǒng)時主要應(yīng)考慮以下因素藥物的油水分配系數(shù)

-藥物的透膜能力取決于油/水分配系數(shù)藥物的穩(wěn)定性

-在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝的藥物則不適于設(shè)計成口服緩、控釋給藥系統(tǒng)藥物體內(nèi)吸收特征

-根據(jù)藥物的吸收特性來決定某藥是否適合制成緩、控釋制劑晝夜節(jié)律藥物的運行狀態(tài)遲釋制劑（定位釋藥制劑）

1.口服胃滯留制劑-①胃內(nèi)漂浮型：服藥后在胃內(nèi)環(huán)境作用下體積膨脹，導(dǎo)致其相對密度小于胃內(nèi)容物而在胃液中呈漂浮狀態(tài)，延長其在胃內(nèi)停留時間-②胃內(nèi)膨脹型：可在胃內(nèi)迅