./臨床試驗(yàn)管理規(guī)X指導(dǎo)原則前言臨床試驗(yàn)管理規(guī)X〔GCP〕是設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄和報(bào)告設(shè)計(jì)人類(lèi)對(duì)象參加的試驗(yàn)國(guó)際性倫理和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。遵循這一標(biāo)準(zhǔn)為保護(hù)對(duì)象的權(quán)利、安全性和健康,為與源于赫爾辛基宣言的原則保持一致以與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性提供了公眾保證。ICH-GCP指導(dǎo)原則的目的是為歐盟、日本和美國(guó)提供統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),以促進(jìn)這些管理當(dāng)局在其權(quán)限內(nèi)相互接受臨床數(shù)據(jù)。本指導(dǎo)原則的發(fā)展考慮了歐盟、日本、美國(guó),以與澳大利亞、加拿大、北歐國(guó)家和世界衛(wèi)生組織〔GCP〕的現(xiàn)行GCP。在產(chǎn)生打算提交給管理當(dāng)局的臨床數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則中確立的原則也可應(yīng)用于可能影響人類(lèi)對(duì)象安全和健康的其他臨床研究。1.術(shù)語(yǔ)1.1藥品不良反應(yīng)〔ADR〕在一個(gè)新的藥品或藥品的新用途在批準(zhǔn)之前的臨床實(shí)踐,尤其是治療劑量尚未確定前,ADR是指與藥物任何劑量有關(guān)的所有有害的和非意求的反應(yīng)都應(yīng)被考慮為藥物不良反應(yīng)。該術(shù)語(yǔ)用于藥品是指在藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性,即不能排除這種關(guān)系。對(duì)已上市藥品,ADR指人對(duì)用于預(yù)防、診斷或治療疾病或改善生理功能的藥物在常用劑量出現(xiàn)的有害和非意求反應(yīng)〔參見(jiàn)ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)〕。1.2不良事件〔AE〕在用藥病人或臨床研究對(duì)象中發(fā)生的任何不幸醫(yī)療事件,他不一定要與治療有因果關(guān)系。因此,一個(gè)不良事件〔AE〕可以是與使用〔研究〕藥物在時(shí)間上相關(guān)的任何不利的和非意求的征兆〔包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)〕、癥狀或疾病,而不管其是否與藥物有關(guān)〔參見(jiàn)ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)〕。1.3修改〔試驗(yàn)方案〕見(jiàn)試驗(yàn)方案修改。1.4適用的管理要求有關(guān)實(shí)施試驗(yàn)用藥品臨床試驗(yàn)的任何法律和法規(guī)。1.5批準(zhǔn)〔機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì)〕IRB表示贊成的決定：指對(duì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行審評(píng),并可在IRB、研究機(jī)構(gòu)、GCP和適用管理要求的約束下由研究機(jī)構(gòu)方實(shí)施。1.6稽查對(duì)試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)和文件進(jìn)行系統(tǒng)和獨(dú)立的監(jiān)察,以判定試驗(yàn)的實(shí)施和數(shù)據(jù)的記錄、分析與報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案、申辦者的標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔SOP〕、臨床試驗(yàn)管理規(guī)X〔GCP〕以與適用的管理要求。1.7稽查證書(shū)稽查員確認(rèn)已進(jìn)行稽查的聲明。1.8稽查報(bào)告申辦者方稽查關(guān)于稽查結(jié)果的書(shū)面評(píng)價(jià)。1.9稽查軌跡允許重復(fù)出現(xiàn)事件過(guò)程的文件。1.10設(shè)盲一種使試驗(yàn)的一個(gè)或幾個(gè)部分的人員不知道治療分配的程序。單盲通常指對(duì)象不知道；雙盲通常指對(duì)象、研究人員、監(jiān)察員以與在某些情況下數(shù)據(jù)分析人員也不知道治療分配。1.11病例報(bào)告表〔CRF〕設(shè)計(jì)用來(lái)記錄試驗(yàn)方案要求向申辦者報(bào)告的有關(guān)每一例對(duì)象的全部信息的印刷的、光學(xué)的或電子的文件。1.12臨床試驗(yàn)/研究在人類(lèi)對(duì)象進(jìn)行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實(shí)一種試驗(yàn)用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定一種試驗(yàn)用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究一種試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄,以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。術(shù)語(yǔ)臨床試驗(yàn)和臨床研究同義。1.13臨床試驗(yàn)/研究報(bào)告在人類(lèi)對(duì)象進(jìn)行的任何治療、預(yù)防或診斷劑的試驗(yàn)/研究的書(shū)面描述。臨床和統(tǒng)計(jì)描述、陳述和分析全部列入該單份報(bào)告〔見(jiàn)ICH臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則〕。1.14對(duì)照〔藥物〕臨床試驗(yàn)中用做對(duì)照的試驗(yàn)用藥品或市售藥物〔即陽(yáng)性對(duì)照〕或安慰劑。1.15依從性〔關(guān)于試驗(yàn)的〕遵循與試驗(yàn)有關(guān)的所有要求、臨床試驗(yàn)管理規(guī)X〔GCP〕要求和適用的管理要求。1.16XX性不得向未經(jīng)授權(quán)的個(gè)人泄漏申辦者所有的資料或?qū)ο蟮纳矸荨?.17合同在兩個(gè)或幾個(gè)有關(guān)方之間的一份書(shū)面的、有日期和簽字的協(xié)議,其中陳述了關(guān)于工作和責(zé)任和分派的安排,以與關(guān)于財(cái)務(wù)問(wèn)題的安排。試驗(yàn)方案可以作為合同的基礎(chǔ)。1.18協(xié)調(diào)委員會(huì)申辦者組織的協(xié)調(diào)實(shí)施多中心試驗(yàn)的委員會(huì)。1.19協(xié)調(diào)研究者受指派負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)參加一項(xiàng)多中心試驗(yàn)的各中心研究者的一名研究者。1.20合同研究組織〔CRO〕與申辦者訂立契約完成一個(gè)或多個(gè)有關(guān)申辦者方的試驗(yàn)任務(wù)和功能的個(gè)人或組織〔商業(yè)性的,學(xué)術(shù)的或其他〕。1.21直接訪問(wèn)允許監(jiān)察、分析、核對(duì)和復(fù)制任何對(duì)于評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)有重要意義的記錄和報(bào)告。直接訪問(wèn)的任何一方〔如國(guó)內(nèi)和國(guó)外的管理當(dāng)局,申辦者方的監(jiān)察員和稽查員〕應(yīng)當(dāng)受適用管理要求的缺書(shū),采取一切合理的預(yù)防措施維護(hù)對(duì)象身份和申辦者資料的XX性。1.22文件描述或記錄試驗(yàn)的方法、實(shí)施和/或結(jié)果,影響試驗(yàn)的因素,以與采取的措施等的任何形式的記錄〔包括但不限于書(shū)面、電子、磁性和光學(xué)的記錄,以與掃描、X射線和心電圖〕。1.23必需文件指各自和合在一起允許評(píng)價(jià)一個(gè)研究的執(zhí)行情況和所得數(shù)據(jù)的質(zhì)量文件〔見(jiàn)8.實(shí)施臨床試驗(yàn)的必需文件〕。1.24臨床試驗(yàn)管理規(guī)X〔GCP〕是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、執(zhí)行、監(jiān)察、稽查、記錄、分析和報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn),它為數(shù)據(jù)和所報(bào)告結(jié)果的可信性和準(zhǔn)確性提供了保證,并保護(hù)試驗(yàn)對(duì)象的權(quán)利、完整性和XX性。1.25獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)〔IDMC〕〔數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì),監(jiān)察委員會(huì),數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)〕由申辦者設(shè)立一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì),它定期對(duì)研究進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和有效性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估,向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或停止試驗(yàn)。1.26公平的見(jiàn)證人獨(dú)立與臨床試驗(yàn)、不受與試驗(yàn)有關(guān)人員的不公正影響的個(gè)人。如果對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏ń邮艽砣瞬荒荛喿x,他/她將參與知情同意過(guò)程,并向?qū)ο箝喿x提供給她們的知情同意書(shū)和其他書(shū)面資料。1.27獨(dú)立的倫理委員會(huì)〔IEC〕一個(gè)由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員和非醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員組成的獨(dú)立機(jī)構(gòu)〔研究機(jī)構(gòu)的、地區(qū)的、國(guó)家的或超國(guó)家的審評(píng)機(jī)構(gòu)或委員會(huì)〕,其職責(zé)是保證參加試驗(yàn)對(duì)象的權(quán)益、安全性和健康；并通過(guò)對(duì)試驗(yàn)方案、研究人員、設(shè)施以與用于獲得和記錄試驗(yàn)對(duì)象知情同意的方法和材料的合理性進(jìn)行審評(píng)和批準(zhǔn)/提供起促進(jìn)作用的意見(jiàn)以對(duì)這種保護(hù)提供公眾保證。在不同的國(guó)家,獨(dú)立的倫理委員會(huì)的法律地位、組成、職責(zé)、操作和適用的管理要求可能不用,但是應(yīng)當(dāng)如本指導(dǎo)原則所述,允許獨(dú)立的倫理委員會(huì)按GCP進(jìn)行工作。1.28知情同意一個(gè)對(duì)象在被告知與其作出決定有關(guān)的所有試驗(yàn)信息后,資源確認(rèn)他或她參加一個(gè)特定試驗(yàn)的意愿過(guò)程。知情同意采用書(shū)面的、簽字并注明日期的知情同意書(shū)。1.29視察管理當(dāng)局在試驗(yàn)單位、申辦者和/或合同研究組織或管理當(dāng)局認(rèn)為何時(shí)的其他機(jī)構(gòu)對(duì)其認(rèn)為與臨床試驗(yàn)有關(guān)的文件、設(shè)備、記錄和其他資源進(jìn)行的官方審查的活動(dòng)。1.30〔醫(yī)學(xué)〕研究機(jī)構(gòu)實(shí)施臨床試驗(yàn)任何或私人的實(shí)體、代理機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)或齒科設(shè)施。1.31機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì)〔IRB〕由醫(yī)學(xué)、科學(xué)和非科學(xué)成員組成的一個(gè)獨(dú)立機(jī)構(gòu),其職責(zé)是通過(guò)對(duì)試驗(yàn)方案與其修訂本,獲得受試對(duì)象知情同意所用的方法和資料進(jìn)行審評(píng)、批準(zhǔn)和繼續(xù)審評(píng),確保一項(xiàng)試驗(yàn)的受試對(duì)象的權(quán)利、安全和健康得到保護(hù)。1.32臨床試驗(yàn)/研究中期報(bào)告根據(jù)試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中所做的分析寫(xiě)出的中期結(jié)果和評(píng)價(jià)的報(bào)告1.33試驗(yàn)用藥品一種在臨床試驗(yàn)中供試驗(yàn)的或作為對(duì)照的活性成分或安慰劑的藥物制劑。包括一個(gè)已上市藥品以不同于所批準(zhǔn)的方式適用或組合〔制劑或包裝〕,或用于一個(gè)未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證,或用于收集一個(gè)已批準(zhǔn)用法的更多資料。1.34研究者負(fù)責(zé)在一個(gè)試驗(yàn)單位實(shí)施臨床試驗(yàn)的人。如果在一個(gè)試驗(yàn)單位是由一組人員實(shí)施試驗(yàn),研究者指這個(gè)組的負(fù)責(zé)人,也稱(chēng)為主要研究者。見(jiàn)次級(jí)研究人員。1.35研究者/研究機(jī)構(gòu)表示"符合適用管理要求的研究者和/或研究機(jī)構(gòu)"1.36研究者手冊(cè)與試驗(yàn)藥品在人類(lèi)對(duì)象中的研究有關(guān)的臨床和非臨床資料的匯編〔見(jiàn)7.研究者手冊(cè)〕1.37法律上可接受的代表在適用法律下被授權(quán)代表一位未來(lái)的對(duì)象同意參加臨床試驗(yàn)的個(gè)人,或司法人員或其他機(jī)關(guān)。1.38監(jiān)察監(jiān)督一個(gè)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展,保證臨床試驗(yàn)按照試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔SOP〕、臨床試驗(yàn)管理規(guī)X〔GCP〕和適用的管理要XX施、記錄和報(bào)告的活動(dòng)。1.39監(jiān)察報(bào)告監(jiān)察員在每一次現(xiàn)場(chǎng)訪問(wèn)和/或其他與試驗(yàn)有關(guān)的交流后,根據(jù)申辦者的SOP寫(xiě)給申辦者的書(shū)面報(bào)告。1.40多中心試驗(yàn)按照一個(gè)試驗(yàn)方案,在一個(gè)以上試驗(yàn)單位實(shí)施,因此由一名以上研究者完成的臨床試驗(yàn)。1.41非臨床試驗(yàn)不是在人類(lèi)對(duì)象進(jìn)行的生物醫(yī)學(xué)研究。1.42意見(jiàn)〔與獨(dú)立的倫理委員會(huì)相關(guān)〕由獨(dú)立的倫理委員會(huì)〔IEC〕給出的評(píng)價(jià)和/或建議1.43原始醫(yī)學(xué)記錄見(jiàn)源文件。1.44試驗(yàn)方案一個(gè)闡明試驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織的文件。試驗(yàn)方案通常也給出試驗(yàn)的背景和理論基礎(chǔ),但者這可以寫(xiě)在與方案有關(guān)的其他參考文件中。在ICH指導(dǎo)原則中,試驗(yàn)方案這一術(shù)語(yǔ)指試驗(yàn)方案和方案的修改。1.45試驗(yàn)方案的修改對(duì)試驗(yàn)方案的改變或澄清的書(shū)面描述。1.46質(zhì)量保證〔QA〕為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、記錄以與報(bào)告都符合臨床試驗(yàn)管理規(guī)X〔GCP〕和適用管理要求所建立的有計(jì)劃的系統(tǒng)活動(dòng)。1.47質(zhì)量控制〔QC〕在質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動(dòng),以查證與試驗(yàn)相關(guān)的活動(dòng)都符合質(zhì)量要求。1.48隨機(jī)化為了減少偏倚,采用機(jī)遇決定分配的原理將試驗(yàn)對(duì)象分配倒治療組或?qū)φ战M的過(guò)程。1.49管理當(dāng)局有權(quán)進(jìn)行管理的基構(gòu)。在ICHGCP指導(dǎo)原則中,管理當(dāng)局一詞包括審評(píng)所提交的臨床數(shù)據(jù)和實(shí)施視察的機(jī)構(gòu)〔見(jiàn)1.29〕。這些機(jī)構(gòu)有時(shí)指主管當(dāng)局。1.50嚴(yán)重不良事件〔SAE〕或嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)發(fā)生在任何劑量的任何不幸醫(yī)學(xué)事件：－導(dǎo)致死亡－危與生命－需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間－導(dǎo)致永久或嚴(yán)重的殘疾/能力喪失,或－先天性異常/出生缺陷〔見(jiàn)ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則,快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)〕1.51源數(shù)據(jù)臨床試驗(yàn)中的臨床發(fā)現(xiàn)、觀察或其他活動(dòng)的原始記錄與其可靠副本中的全部資料,他們對(duì)于重建和評(píng)價(jià)試驗(yàn)是必要的。源數(shù)據(jù)包含在源文件中〔原始記錄或可靠副本〕。1.52源文件原始文件、數(shù)據(jù)和記錄〔如醫(yī)院記錄,臨床和辦公室圖標(biāo),實(shí)驗(yàn)室筆記,備忘錄,對(duì)象日記卡或評(píng)價(jià)表,藥房發(fā)藥記錄,自動(dòng)儀器的記錄數(shù)據(jù),在核對(duì)后做為準(zhǔn)確副本的可靠復(fù)印件或抄件,顯微膠片,攝影負(fù)片,縮微膠卷或磁介質(zhì),X線,對(duì)象文件,以與保存在藥房、實(shí)驗(yàn)室和與參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)技術(shù)部門(mén)中的記錄。1.53申辦者對(duì)一個(gè)臨床試驗(yàn)的發(fā)起、管理和/或財(cái)務(wù)負(fù)責(zé)的個(gè)人、公用、機(jī)構(gòu)或組織。1.54申辦者－研究者單獨(dú)與其他人一起,發(fā)起并實(shí)施一個(gè)臨床試驗(yàn)的個(gè)人。在他〔們〕的直接指示下,給對(duì)象服用、發(fā)給對(duì)象或由對(duì)象使用試驗(yàn)藥品。該術(shù)語(yǔ)并不包括除了個(gè)人以外的任何人〔如不包括一個(gè)公司或一個(gè)機(jī)構(gòu)〕。一個(gè)申辦者－研究者的義務(wù)包括一個(gè)申辦者和一個(gè)研究者兩者的義務(wù)。1.55標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔SOP〕為達(dá)到均一性完成一個(gè)特定職責(zé)指定的詳細(xì)書(shū)面說(shuō)明。1.56次級(jí)研究人員在一個(gè)試驗(yàn)單位,在主要研究者指定和監(jiān)督下的臨床試驗(yàn)組中完成與試驗(yàn)有關(guān)的重要程序和/或作出與有關(guān)試驗(yàn)的重大決定的成員〔如同事,住院醫(yī)生,特別是研究生〕。見(jiàn)研究者。1.57對(duì)象/試驗(yàn)對(duì)象參加一個(gè)臨床試驗(yàn)作為試驗(yàn)藥品的接受者或作為對(duì)照的個(gè)人。1.58對(duì)象識(shí)別編碼研究者為每一名受試對(duì)象指定的獨(dú)特識(shí)別,以保護(hù)對(duì)象的身份并在研究者報(bào)告不良事件和/或其他與試驗(yàn)有關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)代替對(duì)象XX。1.59試驗(yàn)單位真正開(kāi)展與臨床試驗(yàn)有關(guān)活動(dòng)的地方。1.60非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)一種不良反應(yīng),其性質(zhì)或嚴(yán)重程度與現(xiàn)有的產(chǎn)品資料〔如一種未批準(zhǔn)試驗(yàn)用藥品的研究者手冊(cè),或包裝插入頁(yè)/一個(gè)已經(jīng)批準(zhǔn)藥物的產(chǎn)品性能摘要〕不符的不良反應(yīng)〔見(jiàn)ICH臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)〕。1.61弱勢(shì)對(duì)象指受到不正當(dāng)?shù)挠绊懚Q(chēng)為一個(gè)臨床志愿者的人,他們可能由于期望〔無(wú)論正當(dāng)與否〕參加試驗(yàn)而伴隨的利益,或者拒絕參加會(huì)受到等級(jí)中資深成員的報(bào)復(fù)。有等級(jí)結(jié)構(gòu)的團(tuán)體的成員,如醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、齒科或護(hù)理專(zhuān)業(yè)的學(xué)生,附屬醫(yī)院和實(shí)驗(yàn)室人員,制藥公司的雇員,軍人,以與被監(jiān)禁的人。其他弱勢(shì)對(duì)象包括無(wú)可救藥的患者,住在福利院利的人,失業(yè)者或窮人,處于危急狀況的病人,少數(shù)民族,無(wú)家可歸者,流浪者,未成年者,和那些無(wú)能力給出知情同意的人。1.62〔試驗(yàn)對(duì)象的〕健康參加臨床試驗(yàn)對(duì)象的體格和精神的完整性。2.ICHGCP的原則2.1臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)符合源自赫爾辛基宣言的倫理原則,與ＧＣＰ和適用管理要求一致。2.2在開(kāi)始一個(gè)試驗(yàn)之前,應(yīng)當(dāng)權(quán)衡個(gè)體試驗(yàn)對(duì)象和社會(huì)的可預(yù)見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)、不方便和預(yù)期的受益。只有當(dāng)預(yù)期的受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí),才開(kāi)始和繼續(xù)一個(gè)臨床試驗(yàn)。2.3試驗(yàn)對(duì)象的權(quán)利、安全和健康是最重要的考慮,應(yīng)當(dāng)勝過(guò)科學(xué)和社會(huì)的利益。2.4關(guān)于試驗(yàn)用藥品可得到的非臨床和臨床資料應(yīng)足以支持所提議的臨床試驗(yàn)。2.5臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ),有明確、詳細(xì)描述的試驗(yàn)方案。2.6臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)當(dāng)遵循事先已經(jīng)得到研究機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)〔ＩＲＢ〕/獨(dú)立的倫理委員會(huì)〔ＩＥＣ〕批準(zhǔn)/贊成的試驗(yàn)方案。2.7一名合格醫(yī)生或合格牙醫(yī)的職責(zé)永遠(yuǎn)是給予對(duì)象醫(yī)療保健,代表對(duì)象作出醫(yī)學(xué)決定。2.8參與實(shí)施臨床試驗(yàn)個(gè)每一個(gè)人應(yīng)當(dāng)在受教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)方面都有資格完成他或她的預(yù)期任務(wù)。2.9應(yīng)當(dāng)在參加臨床試驗(yàn)前每一個(gè)對(duì)象獲得自由給出的知情同意書(shū)。2.10所有臨床試驗(yàn)資料被記錄、處理和儲(chǔ)存的方式應(yīng)當(dāng)允許資料的準(zhǔn)確報(bào)告、解釋和核對(duì)。2.11可能鑒別對(duì)象身份的記錄的XX性應(yīng)當(dāng)?shù)玫奖Ｗo(hù),依照適用的管理要求尊重隱私和XX規(guī)定。2.12試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)按照適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)X〔ＧＭＰ〕生產(chǎn)、處理和儲(chǔ)存。試驗(yàn)用藥品應(yīng)按照已批準(zhǔn)的方案使用。2.13應(yīng)當(dāng)建立保證試驗(yàn)各方面質(zhì)量的程序系統(tǒng)。3.機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/獨(dú)立的倫理委員會(huì)〔IRB/IEC〕3.1職責(zé)3.1.1IRB/IEC應(yīng)當(dāng)保護(hù)所有試驗(yàn)對(duì)象的權(quán)利、安全和健康。應(yīng)當(dāng)特別注意那些可能包括有弱勢(shì)對(duì)象的試驗(yàn)。3.1.2IRB/IEC應(yīng)當(dāng)?shù)玫揭韵挛募涸囼?yàn)方案/修改,研究人員申請(qǐng)用于試驗(yàn)的書(shū)面知情同意書(shū)與其更新件,對(duì)象招募程序〔如廣告〕,提供給對(duì)象的書(shū)面材料,研究者手冊(cè)〔ＩＢ〕,可得到的安全性材料,對(duì)象可獲得的付款和補(bǔ)償,研究人員的最新簡(jiǎn)歷/或其他證明其資格的文件,以與IRB/IEC履行其職責(zé)所需要的任何其他文件。IRB/IEC應(yīng)當(dāng)在合理的時(shí)限內(nèi)審查所提議的臨床研究,提供書(shū)面審評(píng)意見(jiàn),明確的確認(rèn)試驗(yàn)、所審評(píng)的文件和日期如下：－批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)－在批準(zhǔn)/贊成之前所需要的修改－不批準(zhǔn)/負(fù)面的意見(jiàn)；和－中止/暫停先前的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)3.1.3IRB/IEC應(yīng)當(dāng)參照現(xiàn)行簡(jiǎn)歷和/或IRB/IEC要求的其他相關(guān)文件考慮所提議試驗(yàn)的研究人員的資格。3.1.4IRB/IEC應(yīng)當(dāng)根據(jù)人類(lèi)對(duì)象的危險(xiǎn)度,間隔一定事件對(duì)正在進(jìn)項(xiàng)的試驗(yàn)繼續(xù)審評(píng),但至少每年一次。3.1.5在IRB/IEC評(píng)價(jià)中,當(dāng)補(bǔ)充資料對(duì)于保護(hù)對(duì)象的權(quán)利、安全和/或健康有意義時(shí),IRB/IEC可能需要比4.8.10段概述的給予對(duì)象的更多資料。3.1.6當(dāng)一個(gè)將進(jìn)行的非治療試驗(yàn)是由對(duì)象的可接受的合法代表給出知情同意時(shí)〔見(jiàn)4.8.12.4.8.14〕,IRB/IEC應(yīng)當(dāng)確定,所建議的方案和/或其他文件已經(jīng)充分說(shuō)明了相關(guān)的倫理學(xué)考慮,并符合這一類(lèi)試驗(yàn)的適用管理要求。3.1.7試驗(yàn)方案指出試驗(yàn)對(duì)象或其合法的可接受的代表的不可能先給出知情同意時(shí)〔見(jiàn)4.8.15〕,IRB/IEC應(yīng)當(dāng)確定所提議的方案和/或其他文件充分說(shuō)明了相關(guān)的倫理學(xué)考慮,并符合這一類(lèi)試驗(yàn)的適用管理要求。3.1.8IRB/IEC應(yīng)當(dāng)審評(píng)支付給對(duì)象款項(xiàng)的數(shù)量和方式,以確認(rèn)沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)對(duì)象的脅迫問(wèn)題或不正當(dāng)影響。給對(duì)象的支付應(yīng)當(dāng)按比例分配,而不是完全以對(duì)象完成試驗(yàn)而定。IRB/IEC應(yīng)當(dāng)保證,關(guān)于支付給對(duì)象的資料,包括支付方式、數(shù)量和支付給試驗(yàn)對(duì)象的時(shí)間表已列于知情同意書(shū)和將提供給對(duì)象任何其他書(shū)面資料上,應(yīng)注明按比例支付的方式。3.2組成、職責(zé)和操作3.2.1IRB/IEC應(yīng)由合理數(shù)目的成員組成,他們?nèi)w都有審評(píng)和評(píng)價(jià)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和和所提議試驗(yàn)的倫理學(xué)方面的資料和經(jīng)驗(yàn)。建議IRB/IEC應(yīng)包括：〔ａ〕至少５名成員；〔ｂ〕至少一名成員關(guān)心的重要領(lǐng)域時(shí)非科學(xué)領(lǐng)域；〔ｃ〕至少一名成員獨(dú)立于研究機(jī)構(gòu)/試驗(yàn)單位。只有那些獨(dú)立于試驗(yàn)研究者和申辦者的IRB/IEC成員才能對(duì)一個(gè)試驗(yàn)的相關(guān)事項(xiàng)投票/提出建議。應(yīng)當(dāng)提供一份IRB/IEC成員的和他們的資格表。3.2.2IRB/IEC應(yīng)但按照書(shū)面的操作程序完成其職責(zé),應(yīng)當(dāng)保存其活動(dòng)的書(shū)面記錄和會(huì)議記錄,并應(yīng)當(dāng)遵守ＧＣＰ和適用的管理要求。3.2.3IRB/IEC應(yīng)當(dāng)在達(dá)到其書(shū)面操作程序中規(guī)定的法定人數(shù)的正式會(huì)議上作出決定。3.2.4只有參加IRB/IEC評(píng)審和討論的成員才可投票/提出他們的評(píng)價(jià)和/或意見(jiàn)。3.2.5研究者應(yīng)當(dāng)提供試驗(yàn)各方面的資料,但不應(yīng)當(dāng)參加IRB/IEC的審議或IRB/IEC的投票/意見(jiàn)。IRB/IEC可邀請(qǐng)?jiān)谔貏e領(lǐng)域有專(zhuān)門(mén)知識(shí)的非成員來(lái)幫助。3.3程序IRB/IEC應(yīng)當(dāng)建立書(shū)面文件和遵循其程序,程序應(yīng)包括：確定其組成〔成員單娥XX和資格〕和授權(quán)。安排時(shí)間,通知其成員,舉行會(huì)議。對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行初始審評(píng)和繼續(xù)審評(píng)。酌情確定繼續(xù)審評(píng)的頻度。依照適用的管理要求,為已經(jīng)獲得IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成的正在進(jìn)行的試驗(yàn)的較小修改提供快速審評(píng)和批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)。說(shuō)明在IRB/IEC書(shū)面簽署對(duì)試驗(yàn)的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)之前不得接納對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)。說(shuō)明在方案的適當(dāng)修改預(yù)先得到IRB/IEC的書(shū)面批準(zhǔn)/贊成之前,不能偏離或改變?cè)囼?yàn)方案,除非有必要排除對(duì)于對(duì)象的直接危害,或方案的改變只涉與試驗(yàn)的后勤或管理方面〔如更換監(jiān)察員,改變〕〔見(jiàn)〕。說(shuō)明研究人員應(yīng)當(dāng)立即報(bào)告IRB/IEC的事項(xiàng)：〔ａ〕偏離或改變方案以消除試驗(yàn)對(duì)象的直接危害〔見(jiàn),4.5.2,4.5.4〕；〔ｂ〕增加對(duì)象風(fēng)險(xiǎn)的改變和/或明顯影響試驗(yàn)實(shí)施的改變〔見(jiàn)〕；<ｃ>所有嚴(yán)重的和非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)〔ＡＤＲ〕；〔ｄ〕對(duì)試驗(yàn)的進(jìn)行或?qū)ο蟮耐耆赡懿焕绊懙男沦Y料。確保IRB/IEC迅速通知研究者/研究機(jī)構(gòu)的事項(xiàng)：〔ａ〕與試驗(yàn)有關(guān)的決定/建議；〔ｂ〕IRB/IEC決定/意見(jiàn)的理由；〔ｃ〕請(qǐng)求IRB/IEC決定/意見(jiàn)的程序。3.4記錄IRB/IEC應(yīng)當(dāng)保留全部有關(guān)記錄〔如書(shū)面的程序,成員,成員的職業(yè)/聯(lián)系表,提交的文件,會(huì)議記錄,以與往來(lái)信件〕至完成試驗(yàn)后至少3年,并在管理當(dāng)局需要時(shí)可以提供其書(shū)面程序和成員。4.研究者4.1研究者的資格和協(xié)議4.1.1研究者應(yīng)當(dāng)在受教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)方面有資格承擔(dān)實(shí)施試驗(yàn)的責(zé)任,應(yīng)當(dāng)符合適用的管理要求所說(shuō)明的所有條件,并應(yīng)當(dāng)通過(guò)現(xiàn)時(shí)的個(gè)人簡(jiǎn)歷/或申辦者、IRB/IEC和/或管理當(dāng)局要求的其他相關(guān)文件提供這種XX明。4.1.2研究者應(yīng)當(dāng)充分熟悉在試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)、產(chǎn)品自料以與申辦者提供的其他資料中所述的試驗(yàn)用藥品的合適用途。4.1.3研究者應(yīng)當(dāng)了解并遵循ＧＣＰ和適用的管理要求。4.1.4研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)允許申辦者的監(jiān)察和稽查,以與管理部門(mén)的視察。4.1.5研究者應(yīng)當(dāng)有一份合適資格、并已委派給他們與試驗(yàn)相關(guān)的和總要任務(wù)的人員。4.2足夠的資源4.2.1研究者應(yīng)能證明〔如根據(jù)遺忘的數(shù)據(jù)〕在協(xié)議的招募期內(nèi)接納所需要數(shù)目的合適對(duì)象的可能性。4.2.2研究者在協(xié)議的試驗(yàn)期內(nèi)應(yīng)當(dāng)有足夠的時(shí)間實(shí)施和完成試驗(yàn)。4.2.3在可預(yù)見(jiàn)的試驗(yàn)期內(nèi),研究者應(yīng)當(dāng)有足夠數(shù)量的合格職員和充足的設(shè)備來(lái)爭(zhēng)取、安全的實(shí)施試驗(yàn)。4.2.4研究者應(yīng)當(dāng)保證所有的試驗(yàn)輔助人員已充等了解試驗(yàn)方案,試驗(yàn)用藥品,與他們與試驗(yàn)相關(guān)的責(zé)任和職能。4.3試驗(yàn)對(duì)象的醫(yī)療保健4.3.1作為一名研究者或次級(jí)研究人員的合格醫(yī)生〔或牙醫(yī)〕應(yīng)當(dāng)對(duì)與試驗(yàn)有關(guān)的所有醫(yī)學(xué)〔牙科〕決定負(fù)責(zé)。4.3.2在對(duì)象參加一個(gè)試驗(yàn)期間或以后,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)保證為對(duì)象的任何不良反應(yīng),包括與試驗(yàn)有關(guān)的臨床上有意義的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值提供合宜的醫(yī)療保健。研究者知道并發(fā)疾病需要醫(yī)療保健時(shí),研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)通知對(duì)象。4.3.3如果對(duì)象有出擊醫(yī)生并且對(duì)象同意讓初級(jí)醫(yī)生知道,建議研究者將對(duì)象參加試驗(yàn)的事通知對(duì)象的初級(jí)醫(yī)生。4.3.4盡管一名對(duì)象沒(méi)有義務(wù)給出他/她中途退出試驗(yàn)的理由,研究者仍應(yīng)當(dāng)在充分尊重對(duì)象權(quán)利的同時(shí)作出合理的努力確認(rèn)其退出理由。4.4與IRB/IEC的交流4.4.1在開(kāi)始一個(gè)試驗(yàn)前,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)有IRB/IEC對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、知情同意書(shū)的更新、對(duì)象招募程序〔如廣告〕、以與提供給對(duì)象的任何其他書(shū)面資料的書(shū)面的、注明日期的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)。4.4.2作為研究者/研究機(jī)構(gòu)向IRB/IEC書(shū)面申請(qǐng)的一部分,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向IRB/IEC提供研究者手冊(cè)的當(dāng)前文本。如果研究者手冊(cè)在試驗(yàn)中更新,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向IRB/IEC提供更新的研究者手冊(cè)。4.4.3在試驗(yàn)期間,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向IRB/IEC提供全部供審評(píng)的文件。4.5對(duì)試驗(yàn)方案的依從性4.5.1研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照申辦者和〔如有必要〕管理當(dāng)局同意、并得到IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成的方案實(shí)施試驗(yàn)。研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)當(dāng)在方案上或另立的合同上簽字,確認(rèn)同意方案。4.5.2研究者在沒(méi)有取得申辦者同意和事先得到IRB/IEC對(duì)于一個(gè)修改的審評(píng)與書(shū)面批準(zhǔn)/贊成時(shí),不應(yīng)當(dāng)偏離或改變方案,除非必需消除試驗(yàn)對(duì)象的直接危險(xiǎn)或這些改變只涉與試驗(yàn)的供應(yīng)或管理方面〔如更換監(jiān)察員,改變〕。4.5.3研究者,或由研究者指定的人,應(yīng)當(dāng)記錄和解釋已批準(zhǔn)方案的任何偏離。4.5.4為了消除對(duì)試驗(yàn)對(duì)象的直接危險(xiǎn),研究者可以沒(méi)有IRB/IEC的預(yù)先批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)偏離或改變方案。所實(shí)施的偏離或改變、改變的理由、以與所提議的方案修改盡可能地提交給：〔ａ〕IRB/IEC審評(píng)并得到批準(zhǔn)/贊成；〔ｂ〕申辦者征得同意和,如果需要；〔ｃ〕管理當(dāng)局；4.6試驗(yàn)用藥品4.6.1在試驗(yàn)單位,試驗(yàn)用藥品計(jì)數(shù)地責(zé)任歸于研究者/研究機(jī)構(gòu)。4.6.2只要允許/需要,研究者/研究機(jī)構(gòu)可以/應(yīng)當(dāng)將試驗(yàn)單位研究者地/機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)用藥品計(jì)數(shù)的責(zé)任部分或全部指派給在研究者/研究機(jī)構(gòu)監(jiān)督下的合適的藥師或其他適當(dāng)?shù)娜藛T。4.6.3研究者/研究機(jī)構(gòu)和/或受研究者/研究機(jī)構(gòu)指派的一名藥師或其他合適的個(gè)人,應(yīng)當(dāng)保存試驗(yàn)用藥品交到試驗(yàn)單位的記錄,在試驗(yàn)單位的存貨清單,每位對(duì)象的使用記錄,和未使用的藥品交還給申辦者或另法處置的記錄。這些記錄應(yīng)包含日期、數(shù)量、批號(hào)/系列號(hào)、時(shí)效期〔如有〕、和分配給試驗(yàn)用藥品和試驗(yàn)對(duì)象的特別編碼。研究者應(yīng)保持記載有按方案說(shuō)明給予對(duì)象藥量的記錄,并應(yīng)與從申辦者處收到的試驗(yàn)用藥品總數(shù)一致。4.6.4試驗(yàn)用藥品應(yīng)按申辦者的說(shuō)明儲(chǔ)存〔見(jiàn)5.13.2和5.14.3〕并符合適用的管理要求。4.6.5研究者應(yīng)當(dāng)保證試驗(yàn)用藥品只按已批準(zhǔn)的方案使用。4.6.6研究者或研究者/研究機(jī)構(gòu)指定的人,應(yīng)當(dāng)向每一位對(duì)象解釋試驗(yàn)用藥品的娥正確用法,并應(yīng)在適合于該試驗(yàn)的一定間隔檢查每一位對(duì)象完全遵照使用說(shuō)明用藥。4.7隨機(jī)化程序和破盲研究者應(yīng)當(dāng)遵循試驗(yàn)的隨機(jī)化程序〔如果有〕,并應(yīng)保證依照方案打開(kāi)隨機(jī)。如果試驗(yàn)采用盲法,研究者應(yīng)當(dāng)立即記錄并向申辦者解釋試驗(yàn)用藥品的任何提前破盲〔如以外破盲,因嚴(yán)重不良事件破盲〕。4.8試驗(yàn)對(duì)象的知情同意在獲得和證明知情同意過(guò)程中,研究者應(yīng)當(dāng)遵循適用的管理規(guī)定,應(yīng)當(dāng)符合ＧＣＰ和源自赫爾辛基年宣言的倫理原則。在開(kāi)始試驗(yàn)前,研究者應(yīng)當(dāng)有IRB/IEC對(duì)于書(shū)面的知情同意書(shū)和提供給對(duì)象的其他文字資料的書(shū)面批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)。無(wú)論何時(shí)得到與對(duì)象的知情同意可能相關(guān)的新的資料后,提供給對(duì)象的書(shū)面知情同意書(shū)和其他文字資料都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行修改。修改后的書(shū)面知情同意書(shū)和其他文字資料在適用前都應(yīng)當(dāng)?shù)玫絀RB/IEC的批準(zhǔn)/贊成。如果有與對(duì)象繼續(xù)參加試驗(yàn)的愿望可能相關(guān)的新資料,應(yīng)與時(shí)通知對(duì)象和對(duì)象的合法可接受代表。這種資料的交流應(yīng)當(dāng)被記錄下來(lái)。無(wú)論試驗(yàn)就人員還是試驗(yàn)職員,都不應(yīng)強(qiáng)迫或不正當(dāng)?shù)赜绊懸粋€(gè)對(duì)象參加或繼續(xù)參加一個(gè)試驗(yàn)。關(guān)于試驗(yàn)的口述或書(shū)面的資料,包括書(shū)面的知情同意書(shū),都不應(yīng)包含會(huì)引起對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽矸艞壔蚩磥?lái)象是放棄任何合法利益的語(yǔ)言；或者免除或看來(lái)象是免除研究者、機(jī)構(gòu)、申辦者或他們的代理由于疏忽應(yīng)負(fù)責(zé)任的語(yǔ)言。研究者或由研究者指定的人,至少應(yīng)當(dāng)告訴對(duì)象,或如果對(duì)象不能提供知情同意時(shí)告訴對(duì)象的合法可接受的代表,所有與試驗(yàn)相關(guān)的方面,包括文字資料和IRB/IEC的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)。關(guān)于試驗(yàn)的口述和書(shū)面資料,包括書(shū)面知情同意書(shū),所用的語(yǔ)言應(yīng)當(dāng)是非技術(shù)術(shù)語(yǔ)性的實(shí)用語(yǔ)言,對(duì)于對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽砘蚬囊?jiàn)證人應(yīng)當(dāng)是易懂的。在可能得到知情同意之前,研究者或研究者指定的人應(yīng)當(dāng)讓對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏ń邮艽碛谐渥愕臅r(shí)間和機(jī)會(huì)詢(xún)問(wèn)關(guān)于試驗(yàn)的詳細(xì)情況和決定是否參加試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)回答所有問(wèn)題,讓對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽頋M(mǎn)意。在對(duì)象參加試驗(yàn)之前,對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽硪耘c執(zhí)行知情同意討論的人應(yīng)親自前述知情同意書(shū)并注明日期。如果一名對(duì)象不能閱讀,或一位合法可接受的代表不能閱讀,在整個(gè)知情同意討論期間必需有一位合法可接受的代表不能在書(shū)面的知情同意書(shū)和其他文件資料交給對(duì)象后,向?qū)ο蠡驅(qū)ο蟮暮戏山邮艽磉M(jìn)行閱讀并解釋,在對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽硪呀?jīng)口頭同意對(duì)象參加試驗(yàn)、并且如果可能已在知情同意書(shū)上簽字并注明日期。見(jiàn)證人通過(guò)簽署知情同意書(shū)證明,知情同意書(shū)和其他文字資料已被準(zhǔn)確的向?qū)ο蠡驅(qū)ο蟮暮戏山邮艽碜髁私忉?對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽盹@然懂得這些解釋,知情同意是對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽碜杂傻慕o出的。知情同意討論和提供給對(duì)象的書(shū)面的知情同意書(shū)以與其他文字資料應(yīng)當(dāng)包括以下問(wèn)題的解釋?zhuān)?lt;a>試驗(yàn)涉與的研究；<b>試驗(yàn)?zāi)康模?lt;c>試驗(yàn)治療和隨機(jī)分配到各種治療的可能性；<d>試驗(yàn)就行的程序,包括所有侵襲性程序；<e>對(duì)象的責(zé)任；<f>試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)性方面；<g>帶給對(duì)象、可能時(shí)帶給胚胎、胎兒或哺乳嬰兒的合理預(yù)見(jiàn)的危險(xiǎn)或不方便；<h>可合理預(yù)見(jiàn)的受益。不存在預(yù)期的臨床受益時(shí),對(duì)象應(yīng)當(dāng)知道這一點(diǎn)；<i>對(duì)象可能得到的可替代治療程序或過(guò)程,以與這些治療的重要潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)；<j>在與試驗(yàn)相關(guān)的傷害事件中對(duì)象可獲得的補(bǔ)償和/或治療；<k>給參加試驗(yàn)對(duì)象的預(yù)期按比例分配的支付〔如果有〕；<l>對(duì)象因參加試驗(yàn)的預(yù)期花費(fèi)〔如果有〕；<m>對(duì)象參加試驗(yàn)是自愿的,對(duì)象可以拒絕參加試驗(yàn),或在任何時(shí)候退出試驗(yàn)而不會(huì)收到出發(fā)或損失本來(lái)對(duì)象有權(quán)利得到的利益。<n>監(jiān)察員、稽查員、IRB/IEC和管理當(dāng)局將被準(zhǔn)予在不違反對(duì)象的XX性、在適用法律與規(guī)定準(zhǔn)許的程度直接訪問(wèn)對(duì)象的原始醫(yī)學(xué)記錄以查證臨床試驗(yàn)程序和/或數(shù)據(jù),對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艿拇硗ㄟ^(guò)簽署書(shū)面的知情同意書(shū)授權(quán)這種訪問(wèn)。<o>在適用法律和/或規(guī)定允許的X圍,能鑒別對(duì)象的記錄應(yīng)XX,不得公開(kāi)這些記錄。如果試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表,對(duì)象鑒別仍然是XX的。<p>如果得到與對(duì)象繼續(xù)參加試驗(yàn)的愿望可能相關(guān)的資料,對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽韺⒌玫脚c時(shí)通報(bào)。<q>需要進(jìn)一步了解有關(guān)試驗(yàn)資料和試驗(yàn)對(duì)象的權(quán)利時(shí)的聯(lián)系人,以與在發(fā)生與試驗(yàn)有關(guān)的傷害時(shí)的聯(lián)系人。<r>對(duì)象參加試驗(yàn)可能被終止的可預(yù)見(jiàn)情況和/或理由<s>對(duì)象參加試驗(yàn)的預(yù)期持續(xù)時(shí)間<t>參加試驗(yàn)對(duì)象的大約人數(shù)在參加試驗(yàn)前,對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽響?yīng)收到一份已簽署并注明日期的書(shū)面知情同意書(shū)的復(fù)印件和其他提供給對(duì)象的書(shū)面資料。對(duì)象參加試驗(yàn)期間,對(duì)象或?qū)ο蟮暮戏山邮艽響?yīng)收到已簽署并注明日期的知情同意書(shū)的更新的復(fù)印件和提供給對(duì)象的書(shū)面資料的修改文本。當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)〔治療的或非治療的〕包括那些職能由其合法可接受代表表示進(jìn)入試驗(yàn)的對(duì)象時(shí)〔如未成年人,或嚴(yán)重癡呆病人〕,應(yīng)當(dāng)在對(duì)象能理解的程度告知對(duì)象關(guān)于試驗(yàn)的信息。如果可能,對(duì)象應(yīng)當(dāng)親自簽署書(shū)面的知情同意并注明日期。除非如所描述的情況外,一個(gè)非治療試驗(yàn)〔如對(duì)于對(duì)象沒(méi)有可預(yù)期的直接臨床好處的試驗(yàn)〕應(yīng)當(dāng)在那些親自同意并在書(shū)面的知情同意書(shū)上簽字和注明日期的對(duì)象中進(jìn)行。只要符合下列條件,非治療試驗(yàn)可以在由合法可接受代表同意的對(duì)象中進(jìn)行：<a>試驗(yàn)的目的不能通過(guò)在能親自給出知情同意的對(duì)象中進(jìn)行的試驗(yàn)達(dá)到。<b>對(duì)象的可預(yù)見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)很低<c>對(duì)于對(duì)象健康的負(fù)面影響被減到最小,并且是最低的<d>法律不禁止該試驗(yàn)<e>明確的尋求IRB/IEC對(duì)接納這些對(duì)象的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)；書(shū)面的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)同意接納這些對(duì)象。除非被證明是一個(gè)例外,這類(lèi)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在具有預(yù)期適用試驗(yàn)用藥品的疾病或狀況的病人中進(jìn)行。這些試驗(yàn)中對(duì)象應(yīng)當(dāng)受到特別的密切檢查,如果他們顯得過(guò)分痛苦,應(yīng)當(dāng)退出試驗(yàn)。在緊急情況下,不可能事先得到對(duì)象的知情同意時(shí),應(yīng)該請(qǐng)求對(duì)象的合法可接受代表〔如果在場(chǎng)〕的同意。當(dāng)對(duì)象的接納需要按方案和/或其他文件中描述的、得到IRB/IEC的書(shū)面批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)的方法進(jìn)行,以保護(hù)對(duì)象的權(quán)利、安全和健康,并保證依從適用的管理要求。應(yīng)盡可能地通知對(duì)象或?qū)ο蟮睾戏山邮艽黻P(guān)于試驗(yàn)地事,并應(yīng)得到他們繼續(xù)參加試驗(yàn)和其他事項(xiàng)〔見(jiàn)〕的知情同意。4.9記錄和報(bào)告研究者應(yīng)當(dāng)保證給申辦者的病歷報(bào)告表〔ＣＲＦ〕和所有需要的報(bào)告中的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性、易辯性和與時(shí)性。ＣＲＦ中來(lái)自源文件的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致,如由不一致應(yīng)作出解釋。ＣＲＦ中數(shù)據(jù)的任何改變或變更,應(yīng)當(dāng)注明日期、XX首字母和說(shuō)明〔如有必要〕,并應(yīng)當(dāng)使原來(lái)的記錄依然可見(jiàn)〔即應(yīng)保留核查痕跡〕；這同樣適用于文字和電子的改變或更正〔見(jiàn)〔ｎ〕〕。申辦者應(yīng)當(dāng)向研究者和/或研究者指定的代表提供關(guān)于進(jìn)行這種更正的指南。申辦者應(yīng)當(dāng)有書(shū)面的程序以保證在CRF中由申辦者指定的代表作出的改變或更正是有記錄的、有必要的,并得到研究者的認(rèn)可。研究者應(yīng)當(dāng)保留改變和更正的記錄。研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按《實(shí)施臨床試驗(yàn)的基本文件》〔見(jiàn)8.〕所述和適用管理要求保存試驗(yàn)文件。研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)采取措施防止這些文件的以外或過(guò)早破壞?；疚募?yīng)當(dāng)保留到最后批準(zhǔn)在一個(gè)ＩＣＨ地區(qū)上市后至少2年,和直到最后在一個(gè)ＩＣＨ地區(qū)沒(méi)有未決的或仍在考慮的上市應(yīng)用,或試驗(yàn)用藥品的臨床研究正式停止后至少已過(guò)去2年。但是,如果適用的管理要求需要或申辦者簽署的協(xié)議需要,這些文件應(yīng)當(dāng)被保存更長(zhǎng)時(shí)間。申辦者有責(zé)任統(tǒng)制研究者/研究機(jī)構(gòu),到什么時(shí)候這些文件不必再保存〔見(jiàn)〕試驗(yàn)的財(cái)務(wù)方面事宜應(yīng)在申辦者與研究者/研究機(jī)構(gòu)的協(xié)議書(shū)中說(shuō)明。根據(jù)監(jiān)察員、稽查員、IRB/IEC或管理當(dāng)局的要求,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)提供他們查閱所需的與試驗(yàn)有關(guān)的全部記錄。4.10進(jìn)展報(bào)告研究者應(yīng)當(dāng)每年一次,或應(yīng)IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC提交書(shū)面的試驗(yàn)情況摘要。研究者應(yīng)當(dāng)迅速向申辦者、IRB/IEC〔見(jiàn)〕和〔如果合適〕向研究機(jī)構(gòu)提供關(guān)于明顯影響試驗(yàn)實(shí)施和/或增加對(duì)象風(fēng)險(xiǎn)的任何改變的書(shū)面報(bào)告。4.11安全性報(bào)告除了試驗(yàn)方案或其他文件〔如研究者手冊(cè)〕認(rèn)為不必即時(shí)報(bào)告的那些嚴(yán)重不良事件〔ＳＡＥ〕以外,所有ＳＡＥ都應(yīng)當(dāng)立即向申辦者報(bào)告。即時(shí)報(bào)告應(yīng)理解為迅速的詳細(xì)書(shū)面報(bào)告。即時(shí)和隨訪報(bào)告中的對(duì)象鑒別應(yīng)當(dāng)采用采用指定給試驗(yàn)對(duì)象的獨(dú)特,而不是對(duì)象XX、個(gè)人身份和/或地址。研究者還應(yīng)當(dāng)服從關(guān)于管理當(dāng)局和IRB/IEC報(bào)告非預(yù)期的藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的適用管理要求。在試驗(yàn)方案中被確定為對(duì)安全性評(píng)價(jià)是關(guān)鍵的不良事件和/或?qū)嶒?yàn)室異常應(yīng)當(dāng)按照?qǐng)?bào)告要求和申辦者在方案中說(shuō)明的時(shí)限內(nèi)向申辦者報(bào)告。對(duì)于所報(bào)告的死亡事件,研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和IRB/IEC提供所需要的全部附加資料〔如解剖報(bào)告和最終醫(yī)學(xué)報(bào)告〕。4.12試驗(yàn)的中止或暫停如果一個(gè)試驗(yàn)因?yàn)槿魏卫碛蛇^(guò)早的停止或暫停,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)迅速通知試驗(yàn)對(duì)象,應(yīng)當(dāng)保證對(duì)象的合適治療和隨訪,和根據(jù)適用的管理要求應(yīng)當(dāng)通知管理當(dāng)局。另外：如果研究者未與申辦者事先協(xié)議便中止或暫停一個(gè)試驗(yàn),研究者應(yīng)當(dāng)通知研究機(jī)構(gòu),研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即通知申辦者和IRB/IEC提供中止或暫停試驗(yàn)的詳細(xì)書(shū)面解釋。如果申辦者中止或暫停一個(gè)試驗(yàn)〔見(jiàn)5.21〕,研究者應(yīng)當(dāng)立即通知研究機(jī)構(gòu),研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)立即通知IRB/IEC并向IRB/IEC提供中止和暫停的詳細(xì)書(shū)面解釋。如果IRB/IEC終止或暫停它對(duì)一個(gè)試驗(yàn)的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)〔見(jiàn)3.12和〕,研究者應(yīng)當(dāng)通知研究機(jī)構(gòu),研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即通報(bào)申辦者并提供終止或暫停的詳細(xì)書(shū)面解釋。4.13研究者的最終報(bào)告在試驗(yàn)完成后,研究者應(yīng)當(dāng)通知研究機(jī)構(gòu),研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向IRB/IEC提供試驗(yàn)結(jié)果的摘要,向管理當(dāng)局提供所需要的所有報(bào)告。5.申辦者5.1質(zhì)量保證和質(zhì)量控制申辦者負(fù)責(zé)按照書(shū)面ＳＯＰ執(zhí)行和維持質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng),保證試驗(yàn)的實(shí)施和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄和報(bào)告詢(xún)?cè)冊(cè)囼?yàn)方案、ＧＣＰ、與適用的管理要求。申辦者有責(zé)任保護(hù)各有關(guān)方面的協(xié)議,保證申辦者以檢查和稽查為目的的直接訪問(wèn)〔見(jiàn)1.21〕各有關(guān)試驗(yàn)單位、源數(shù)據(jù)/文件、報(bào)告,以與保證國(guó)內(nèi)和國(guó)外管理當(dāng)局的視察。在數(shù)據(jù)處理的每一階段都應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量控制,以保證所有的數(shù)據(jù)是可靠的并已經(jīng)得到正確處理。申辦者和研究者/研究機(jī)構(gòu)以與參加臨床試驗(yàn)的其他方應(yīng)當(dāng)訂立書(shū)面協(xié)議；協(xié)議可以是方案的一部分,也可以上單獨(dú)的協(xié)議。5.2合同研究機(jī)構(gòu)〔ＣＲＯ〕申辦者可以將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)ＣＲＯ,但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。ＣＲＯ應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。轉(zhuǎn)移給ＣＲＯ的或ＣＲＯ承擔(dān)的任何與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和職能應(yīng)當(dāng)有書(shū)面說(shuō)明。沒(méi)有明確轉(zhuǎn)移給ＣＲＯ或由ＣＲＯ承擔(dān)的任何與試驗(yàn)有關(guān)責(zé)任和職能仍然由申辦者承擔(dān)。本指導(dǎo)原則中涉與申辦者的一切也適用于一個(gè)ＣＲＯ,就像ＣＲＯ已經(jīng)承擔(dān)了一個(gè)申辦者的與試驗(yàn)相關(guān)責(zé)任和職能。5.3醫(yī)學(xué)專(zhuān)家申辦者應(yīng)當(dāng)指定有合適資格的醫(yī)學(xué)人員,他們能迅速對(duì)試驗(yàn)有關(guān)疑問(wèn)或問(wèn)題提出建議。如果必要,可以人民外來(lái)顧問(wèn)。5.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)在試驗(yàn)過(guò)程的各個(gè)階段,從設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案、ＣＲＦ、計(jì)劃分析到分析和準(zhǔn)備中期與最終臨床試驗(yàn)報(bào)告,申辦者應(yīng)當(dāng)任用有合適資格的人〔如生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家,臨床藥理學(xué)家和醫(yī)生〕。進(jìn)一步的指導(dǎo)原則：《臨床試驗(yàn)方案和方案修改》〔見(jiàn)6.〕,《ＩＣＨ臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》和關(guān)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方案和執(zhí)行的其他ＩＣＨ指導(dǎo)原則。5.5試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存申辦者應(yīng)當(dāng)任用有合適資格的人監(jiān)督試驗(yàn)的全面實(shí)施、處理數(shù)據(jù)、核對(duì)數(shù)據(jù),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和準(zhǔn)備試驗(yàn)報(bào)告。申辦者應(yīng)考慮建立一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)〔ＩＤＭＣ〕,定期評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展、修改或停止試驗(yàn)。ＩＤＭＣ應(yīng)當(dāng)有書(shū)面的操作程序并保存它所有的會(huì)議記錄。應(yīng)用電子試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理和/或遙控電子試驗(yàn)數(shù)據(jù)系統(tǒng)時(shí),申辦者應(yīng)當(dāng)：<a>確保并證明電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)符合申辦者所設(shè)定的關(guān)于完整性、準(zhǔn)確性、可靠性和一致期望的性能〔如數(shù)據(jù)確認(rèn)〕的要求。<b>有使用這些系統(tǒng)的ＳＯＰ<c>保證系統(tǒng)的設(shè)計(jì)允許數(shù)據(jù)修改按如下方式進(jìn)行：數(shù)據(jù)的改變被記錄下來(lái)而不刪除已經(jīng)錄入的數(shù)據(jù)〔即保留稽查痕跡、數(shù)據(jù)痕跡和編輯痕跡〕<d>有一個(gè)防止未經(jīng)授權(quán)訪問(wèn)數(shù)據(jù)的安全系統(tǒng)<e>有一份被授權(quán)修改數(shù)據(jù)的人員〔見(jiàn)和4.9.3〕<f>足夠的數(shù)據(jù)備份<g>如采用盲法,保護(hù)盲法安全〔在數(shù)據(jù)輸入和處理期間維持盲法〕如果再處理中數(shù)據(jù)作了轉(zhuǎn)換,將原始數(shù)據(jù)和觀測(cè)值與處理后得數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。申辦者應(yīng)當(dāng)使用明確得對(duì)象識(shí)別碼〔見(jiàn)1.58〕,以鑒別所報(bào)告得每一位對(duì)象得所有數(shù)據(jù)。申辦者或數(shù)據(jù)得其他擁有者應(yīng)當(dāng)保留申辦者當(dāng)?shù)糜嘘P(guān)試驗(yàn)得所有基本文件〔見(jiàn)8.實(shí)施臨床試驗(yàn)得基本文件〕。申辦者應(yīng)當(dāng)保留所有申辦者方的、與產(chǎn)品被批準(zhǔn)和/或申辦者打算申請(qǐng)批準(zhǔn)的國(guó)家適用管理要求一致的基本文件。如果申辦者停止一個(gè)試驗(yàn)用藥品的臨床研究〔如某個(gè)或所有適應(yīng)證,給藥途徑,或劑型〕,申辦者應(yīng)當(dāng)保留所有申辦者方的基本文件至正式停止后至少2年,或與適用管理規(guī)定一致。如果申辦者停止一個(gè)試驗(yàn)用藥品的臨床研究,申辦者應(yīng)當(dāng)通報(bào)所有研究者/研究機(jī)構(gòu)和所有管理部門(mén)。數(shù)據(jù)所有權(quán)的轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)根據(jù)適用的管理要求向適當(dāng)?shù)牟块T(mén)報(bào)告。申辦者方的基本文件應(yīng)當(dāng)被保留到最后批準(zhǔn)在一個(gè)ＩＣＨ地區(qū)上市應(yīng)用后至少2年,和直至在一個(gè)ＩＣＨ地區(qū)沒(méi)有未決的或仍在考慮的上市應(yīng)用,或試驗(yàn)用藥品的臨床研究正式停止后已過(guò)去至少2年。但如果適用管理要求需要或申辦者要求,這些文件應(yīng)當(dāng)被保留更長(zhǎng)時(shí)間。申辦者應(yīng)當(dāng)以書(shū)面通知研究者/研究機(jī)構(gòu)關(guān)于記錄保存得要求,當(dāng)試驗(yàn)相關(guān)記錄不再需要時(shí)應(yīng)書(shū)面通報(bào)研究者/研究機(jī)構(gòu)。5.6研究者的選擇申辦者有責(zé)任選擇研究者/研究機(jī)構(gòu)。每一個(gè)研究者應(yīng)當(dāng)時(shí)通過(guò)培訓(xùn)合格的和有經(jīng)驗(yàn)的,應(yīng)當(dāng)有足夠的自愿〔見(jiàn)4.1,4.2〕正確的實(shí)施其被選擇來(lái)進(jìn)行的試驗(yàn)。如果在多中心試驗(yàn)中將組織一個(gè)協(xié)調(diào)委員會(huì)組織和/或選擇協(xié)調(diào)研究者,他們的組織和/或選擇是申辦者的責(zé)任。在與研究者/研究機(jī)構(gòu)簽署一個(gè)進(jìn)行試驗(yàn)的協(xié)議之前,申辦者應(yīng)當(dāng)向研究者/研究機(jī)構(gòu)提供試驗(yàn)方按和最新的研究者手冊(cè),并應(yīng)當(dāng)提供足夠的時(shí)間讓研究者/研究機(jī)構(gòu)去審議方按和所提供的資料。申辦者應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯空?研究機(jī)構(gòu)的同意：<a>按照ＧＣＰ、適用管理要求〔見(jiàn)〕和經(jīng)申辦者同意、IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成〔見(jiàn)4.5.1〕和方按實(shí)施臨床試驗(yàn)。<b>遵循數(shù)據(jù)記錄/報(bào)告程序<c>允許檢查、稽查和視察〔見(jiàn)〕以與<d>允許保留與試驗(yàn)有關(guān)的基本文件直至申辦者通知研究者/研究機(jī)構(gòu)這些文件不再需要為止〔見(jiàn)和5.5.12〕申辦者和研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)共同簽署方按或另外一個(gè)文件以確認(rèn)協(xié)議。5.7責(zé)任的分配在開(kāi)始一個(gè)試驗(yàn)前,申辦者應(yīng)當(dāng)定義、規(guī)定和分配與試驗(yàn)相關(guān)的責(zé)任和職能。5.8給對(duì)象和研究者補(bǔ)償如果適用管理要求需要,申辦者應(yīng)當(dāng)提供保險(xiǎn)或應(yīng)當(dāng)補(bǔ)償〔法律和財(cái)政的X圍〕研究者/研究機(jī)構(gòu)因試驗(yàn)而提出的要求,但因治療不當(dāng)和/或過(guò)失所致的除外。申辦者的保險(xiǎn)單和程序應(yīng)當(dāng)說(shuō)明符合適用管理要求的與試驗(yàn)相關(guān)的傷害事件中試驗(yàn)對(duì)象治療的費(fèi)用。試驗(yàn)對(duì)象收到補(bǔ)償時(shí),補(bǔ)償?shù)姆椒ê头绞綉?yīng)當(dāng)符合適用管理要求。5.9財(cái)務(wù)試驗(yàn)的財(cái)務(wù)方面內(nèi)容應(yīng)當(dāng)列入申辦者和研究者/研究機(jī)構(gòu)之間的協(xié)議中。5.10向管理當(dāng)局通報(bào)/提交在開(kāi)始臨床試驗(yàn)前,申辦者〔或適用管理要求需要,申辦者和研究者〕應(yīng)當(dāng)向相應(yīng)的管理部門(mén)提交所需要的申請(qǐng)表,供審評(píng)、接受和/或許可〔如適用管理要求需要〕開(kāi)始試驗(yàn)。通報(bào)/提交的資料應(yīng)當(dāng)注明日期,并包括足夠鑒定試驗(yàn)方按的資料。5.11IRB/IEC評(píng)審的確認(rèn)申辦者應(yīng)當(dāng)從研究者/研究機(jī)構(gòu)方得到：<a>研究者/研究機(jī)構(gòu)方的IRB/IEC成員的XX和地址<b>IRB/IEC關(guān)于其組織和操作符合ＧＣＰ和適用法律法規(guī)的陳述<c>書(shū)面的IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成；如果申辦者要求,最新的試驗(yàn)方按、書(shū)面知情同意書(shū)和其他將提供給對(duì)象書(shū)面資料的復(fù)印件,對(duì)象接納程序,和給予對(duì)象的支付和補(bǔ)償?shù)挠嘘P(guān)文件,以與IRB/IEC所要的其他文件。如果IRB/IEC以修改試驗(yàn)的某個(gè)方面作為批準(zhǔn)/贊成的條件,如修改方按,書(shū)面的知情同意書(shū)和其他提供給對(duì)象和/或其他程序的書(shū)面資料,申辦者應(yīng)當(dāng)從研究者/研究機(jī)構(gòu)得到已作出修改的副本和IRB/IEC給出批準(zhǔn)/贊成日期。申辦者應(yīng)當(dāng)從研究者/研究機(jī)構(gòu)得到所有IRB/IEC給出贊成意見(jiàn)的再批準(zhǔn)/再評(píng)價(jià),以與撤銷(xiāo)或暫停批準(zhǔn)/贊成的文件和日期。5.12有關(guān)試驗(yàn)用藥品的資料計(jì)劃試驗(yàn)時(shí),申辦者應(yīng)當(dāng)保證有足夠的非臨床研究和/或臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持所研究的試驗(yàn)人群暴露的給藥途徑、劑量和持續(xù)時(shí)間。當(dāng)有重要的新資料時(shí),申辦者應(yīng)當(dāng)更新研究者手冊(cè)〔見(jiàn)7.研究者手冊(cè)〕。5.13試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)、包裝、標(biāo)簽和編碼申辦者應(yīng)當(dāng)保證試驗(yàn)用藥品〔包括活性對(duì)照品和安慰劑〕具有適合產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段的特性,按照適用的ＧＭＰ生產(chǎn)、編碼和標(biāo)簽的方式應(yīng)適合于保護(hù)盲法。此外,標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)符合適用管理要求。申辦者應(yīng)當(dāng)確定試驗(yàn)用藥品的允許儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存條件〔如避光〕、儲(chǔ)存時(shí)間、重組溶液和程序,以與必要時(shí)藥物的輸注裝置。申辦者應(yīng)當(dāng)將這些決定通知所有有關(guān)各方〔如監(jiān)察員、研究者、藥師、儲(chǔ)存管理人員〕。試驗(yàn)用藥品的包裝應(yīng)當(dāng)能防止在運(yùn)輸和儲(chǔ)存期間受污染和不可接受的變質(zhì)。在盲法試驗(yàn)中,試驗(yàn)用藥品的編碼系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)包括一種在醫(yī)學(xué)緊急情況下允許迅速鑒別藥品、但不允許不可監(jiān)測(cè)的破盲機(jī)制。在臨床研究其間如果試驗(yàn)用藥品或?qū)φ债a(chǎn)品的配方有明顯改變,應(yīng)當(dāng)在新制劑用于臨床試驗(yàn)之前獲得制劑產(chǎn)品的附加研究結(jié)果〔如穩(wěn)定性、溶出速率,生物利用度〕,以評(píng)價(jià)這些改變是否明顯改變產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)特征。5.14研究產(chǎn)品供應(yīng)和管理申辦者負(fù)責(zé)向研究者/研究機(jī)構(gòu)提供試驗(yàn)用藥品申辦者在得到全部多需要文件〔如IRB/IEC和管理當(dāng)局的批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)〕之前不得向研究者/研究機(jī)構(gòu)提供試驗(yàn)藥物。申辦者應(yīng)當(dāng)確保書(shū)面操作程序包含研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵循的關(guān)于試驗(yàn)用藥品的處理和儲(chǔ)存的說(shuō)明與其文件。程序應(yīng)當(dāng)說(shuō)明適當(dāng)和安全的接受、處理、儲(chǔ)存、分發(fā)、從對(duì)象處取回未使用的藥物以與將未使用的試驗(yàn)用藥品返回給申辦者〔或經(jīng)申辦者授權(quán)并遵照適用管理要求銷(xiāo)毀〕。申辦者應(yīng)當(dāng)：<a>確保按時(shí)將試驗(yàn)用藥品送達(dá)研究者<b>保存證明運(yùn)輸、接收、分發(fā)、收回和銷(xiāo)毀試驗(yàn)用藥品的記錄〔見(jiàn)8.實(shí)施臨床試驗(yàn)的基本文件〕<c>有一個(gè)取回試驗(yàn)用藥品和記錄取回的規(guī)定〔如有缺陷產(chǎn)品的收回,在試驗(yàn)結(jié)束后歸還,過(guò)期藥品歸還〕。<d>有一個(gè)處置未使用研究藥品和記錄這種處置的規(guī)定。申辦者應(yīng)當(dāng)：<a>采取步驟以保證試驗(yàn)藥品在整個(gè)使用期內(nèi)的穩(wěn)定性。<b>維持足夠數(shù)量的用于試驗(yàn)中的試驗(yàn)用藥品,以在萬(wàn)一有必要時(shí)再確認(rèn)其規(guī)格,并保存批樣分析和特性記錄。只要產(chǎn)品穩(wěn)定性許可,樣品應(yīng)當(dāng)被保留到試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析完成或適用管理要求的需要時(shí)間,取兩者中較長(zhǎng)的期限。5.15記錄訪問(wèn)申辦者應(yīng)當(dāng)確保在方按中或其他書(shū)面協(xié)議中已經(jīng)說(shuō)明,研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)允許試驗(yàn)有關(guān)的監(jiān)察員、稽查員、IRB/IEC審評(píng)和管理部門(mén)視察直接訪問(wèn)原始數(shù)據(jù)。申辦者應(yīng)當(dāng)核實(shí),每一例對(duì)象已經(jīng)書(shū)面同意,在進(jìn)行魚(yú)試驗(yàn)相關(guān)的檢查、稽查、IRB/IEC審評(píng)和管理部門(mén)視察時(shí)直接訪問(wèn)他/她的原始醫(yī)學(xué)記錄5.16安全性資料申辦者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥品正在進(jìn)行的安全性評(píng)價(jià)。申辦者應(yīng)當(dāng)立即通知所有有關(guān)研究者/研究機(jī)構(gòu)和管理當(dāng)局關(guān)于可能對(duì)對(duì)象的安全性有不良影響、影響試驗(yàn)實(shí)施的或改變IRB/IEC對(duì)繼續(xù)試驗(yàn)的批準(zhǔn)/贊成的發(fā)現(xiàn)。5.17藥物不良反應(yīng)報(bào)告申辦者應(yīng)當(dāng)迅速向所有有關(guān)研究者/研究機(jī)構(gòu)、有關(guān)的IRB/IEC、管理當(dāng)局報(bào)告所有嚴(yán)重的和非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)。這種快速報(bào)告應(yīng)當(dāng)符合適用管理要求和《ＩＣＨ臨床安全性數(shù)據(jù)管理指導(dǎo)原則：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》申辦者應(yīng)當(dāng)根據(jù)使用管理要求向管理當(dāng)局提交全部安全性更新和定期報(bào)告。5.18監(jiān)察目的試驗(yàn)監(jiān)察的目的是核實(shí)：<a>對(duì)象的權(quán)利和健康得到保護(hù)<b>所報(bào)告的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是準(zhǔn)確和完整的,并能從原始文件得到證實(shí)。<c>試驗(yàn)的實(shí)施符合最近批準(zhǔn)的方按/方按修改,符合ＧＣＰ和適用管理要求監(jiān)察員的選擇和資格<a>監(jiān)察員應(yīng)當(dāng)由申辦者指定<b>監(jiān)察員應(yīng)當(dāng)受過(guò)核實(shí)的培訓(xùn),應(yīng)當(dāng)有足夠的監(jiān)察試驗(yàn)的科學(xué)/活臨床知識(shí)。監(jiān)察員的資格應(yīng)當(dāng)有文件證明。<c>監(jiān)察員應(yīng)當(dāng)透徹了解試驗(yàn)用藥品、研究方按、知情同意書(shū)和其他提供給對(duì)象的書(shū)面資料、申辦者的各種ＳＯＰ、ＧＣＰ和適用管理要求。監(jiān)察的X圍和性質(zhì)申辦者應(yīng)當(dāng)保證試驗(yàn)得到適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。申辦者應(yīng)當(dāng)決定監(jiān)察的合適X圍和性質(zhì)。監(jiān)察的X圍和性質(zhì)應(yīng)當(dāng)根據(jù)目標(biāo)、目的、設(shè)計(jì)、復(fù)雜性、盲法、樣本大小和試驗(yàn)終點(diǎn)確定。通常需要在試驗(yàn)前、試驗(yàn)期間和試驗(yàn)后進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)察,但是在特別的場(chǎng)合,申辦者可以決定與某些步驟,如研究人員培訓(xùn)和研究人員會(huì)議,合在一起的終點(diǎn)監(jiān)察。多方面的書(shū)面指導(dǎo)原則可以保證恰當(dāng)?shù)匕凑眨牵茫袑?shí)施試驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)上控制地抽樣可能是一個(gè)可以接受地選擇需要核對(duì)的數(shù)據(jù)的方法5.18.4監(jiān)察員的責(zé)任按照申辦者的要求,在對(duì)試驗(yàn)和試驗(yàn)單位恰當(dāng)和必要時(shí),監(jiān)察員應(yīng)當(dāng)通過(guò)下列活動(dòng)保證試驗(yàn)被正確的實(shí)施和記錄：<a>在申辦者和研究者之間的交流起干線作用。<b>驗(yàn)證研究者有足夠的資格和自愿〔見(jiàn)4.1,4.2,5.6〕,并且在整個(gè)試驗(yàn)期間仍然是足夠的；設(shè)備,包括實(shí)驗(yàn)室、儀器和職員足以安全和正確地實(shí)施試驗(yàn),并在整個(gè)試驗(yàn)期間也是足夠地。<c>對(duì)于試驗(yàn)用藥品,核實(shí)：<ⅰ>儲(chǔ)存時(shí)間和條件是可以接受的,在整個(gè)試驗(yàn)中供應(yīng)充足<ⅱ>試驗(yàn)用藥品只按試驗(yàn)方案規(guī)定地劑量提供給合格地對(duì)象<ⅲ>向?qū)ο筇峁┱_使用、處理、儲(chǔ)存和歸還試驗(yàn)用藥品地說(shuō)明<ⅳ>在試驗(yàn)單位,試驗(yàn)用藥品接收、使用和歸還試驗(yàn)用藥品地說(shuō)明<ⅴ>試驗(yàn)單位對(duì)未使用地試驗(yàn)用藥品地處置符合管理要求和申辦者地要求。<d>核實(shí)研究者遵循已批準(zhǔn)地方案和所有已批準(zhǔn)的修改<e>核實(shí)在每個(gè)研究對(duì)象參加試驗(yàn)前已經(jīng)得到書(shū)面的知情同意<f>確保研究者收到最近的研究者手冊(cè)、所有的文件和按照適用管理要求正確實(shí)施試驗(yàn)必需的所有試驗(yàn)用品。<g>保證研究者與其試驗(yàn)職員對(duì)試驗(yàn)有充分的知識(shí)<h>核實(shí)研究者與其試驗(yàn)職員正在按照方案和申辦者與研究者/研究機(jī)構(gòu)之間的其他書(shū)面協(xié)議執(zhí)行特定的試驗(yàn)職責(zé),沒(méi)有將這些職責(zé)委派給未經(jīng)授權(quán)的人。<i>核實(shí)研究者只招募合格的對(duì)象<j>報(bào)告對(duì)象招募速度<k>核實(shí)源文件和其他試驗(yàn)記錄是準(zhǔn)確的、完整的、保持更新并都保存著<l>確保研究者提供所有需要的報(bào)告、通知、申請(qǐng)和遞交的文件,并且這些文件都是準(zhǔn)確、完整、按時(shí)、清晰易讀、注明日期和試驗(yàn)鑒別<m>彼此對(duì)照檢查ＣＲＦ記錄、源文件和其他試驗(yàn)有感記錄的準(zhǔn)確系國(guó)內(nèi)和完整性。監(jiān)察員尤其應(yīng)當(dāng)檢查：<ⅰ>試驗(yàn)方案需要的數(shù)據(jù)在ＣＲＦ上有準(zhǔn)確記錄,并與源文件一致<ⅱ>每一位試驗(yàn)對(duì)象的劑量和治療的任何修改均與有良好記錄<ⅲ>不良事件,伴隨用藥和試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的疾病根據(jù)方案在CRF上作了報(bào)告<ⅳ>試驗(yàn)未來(lái)隨訪,未進(jìn)行的檢驗(yàn),未完成的檢查應(yīng)同樣在CRF上有清楚報(bào)告<ⅴ>已接納對(duì)象的撤出或中途退出試驗(yàn)應(yīng)在CRF上報(bào)告并給出說(shuō)明<n>通知研究者關(guān)于CRF的填寫(xiě)錯(cuò)誤、遺漏或字跡不清楚。監(jiān)察員應(yīng)當(dāng)確保所做的更正、附加或刪除是合宜的、注明日期的、有說(shuō)明的〔如有必要〕,并由研究者或研究者授權(quán)修正的ＣＲＦ的試驗(yàn)工作人員簽上XX首字母。授權(quán)應(yīng)當(dāng)有證明。<o>確定是否所有不良事件<AE>在GCP、試驗(yàn)方案、IRB/IEC、申辦者和適用管理要求所規(guī)定的期限內(nèi)恰當(dāng)?shù)刈髁藞?bào)告。<p>確定研究者是否保持有基本文件<見(jiàn)8.實(shí)施臨床試驗(yàn)地基本文件><q>通知研究者關(guān)于與試驗(yàn)方案、SOP、GCP和適用管理要求地偏離,并采取適當(dāng)措施防止再發(fā)生上述偏離。5.18.5監(jiān)察程序監(jiān)察者應(yīng)當(dāng)遵循申辦者制訂地各種SOP以與申辦者為監(jiān)察一個(gè)特定試驗(yàn)制訂地特定程序。監(jiān)察報(bào)告<a>監(jiān)察者在每一次進(jìn)行試驗(yàn)單位現(xiàn)場(chǎng)訪問(wèn)或與試驗(yàn)有關(guān)地交流后,應(yīng)當(dāng)向申辦者遞交書(shū)面報(bào)告。<b>報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括日期、地點(diǎn)、監(jiān)察者XX、研究者或接觸地其他人員的XX<c>報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括監(jiān)察者檢查內(nèi)容的摘要,監(jiān)察員關(guān)于有意義發(fā)現(xiàn)/事實(shí)的陳述,偏離和不足,結(jié)論,已采取的或?qū)⒉扇〉拇胧?和/或?yàn)楸Ｗo(hù)依從性建議的措施。<d>申辦者對(duì)監(jiān)察報(bào)告的審評(píng)和隨訪應(yīng)當(dāng)有申辦者制訂的代表作成文件5.19稽查作為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量保證的一部分,申辦者進(jìn)行稽查時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮目的獨(dú)立的、與常規(guī)監(jiān)察或質(zhì)量控制分開(kāi)的申辦者的稽查,其目的應(yīng)當(dāng)是評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施和對(duì)試驗(yàn)方案、SOP、GCP和適用管理要求的依從性稽查員的選擇和資格<a>申辦者應(yīng)當(dāng)指定一個(gè)獨(dú)立于臨床試驗(yàn)/體系的人實(shí)施稽查<b>申辦者應(yīng)當(dāng)保證稽查員是通過(guò)培訓(xùn)合格并有經(jīng)驗(yàn)正確的實(shí)施稽查?；閱T的資格應(yīng)當(dāng)有證明?；槌绦?lt;a>申辦者應(yīng)當(dāng)保證臨床試驗(yàn)/體系是按照申辦者的關(guān)于稽查什么、如何稽查、稽查頻度的書(shū)面程序、稽查報(bào)告表與其內(nèi)容進(jìn)行<b>申辦者方對(duì)一個(gè)試驗(yàn)稽查的稽查計(jì)劃和程序應(yīng)當(dāng)根據(jù)試驗(yàn)對(duì)于向管理當(dāng)局提交的重要性、試驗(yàn)中的對(duì)象數(shù)目、試驗(yàn)的類(lèi)型和復(fù)雜XX、試驗(yàn)對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)水平以與所識(shí)別的其他問(wèn)題而定。<c>稽查的觀察資料和發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)做成文件<d>未保持稽查職能的獨(dú)立性和價(jià)值,管理當(dāng)局不應(yīng)當(dāng)例行公事地要求稽查報(bào)告。當(dāng)有嚴(yán)重不依從GCP地證據(jù)存在時(shí),或在法律訴訟期間,管理當(dāng)局可能尋求逐例試驗(yàn)稽查報(bào)告。<e>在適用法律或法規(guī)要求,申辦者應(yīng)當(dāng)提供稽查許可證。5.20不依從一個(gè)研究者/研究機(jī)構(gòu)或申辦者的職員對(duì)于試驗(yàn)方案、SOP、GCP和/或適用管理要求不依從時(shí),申辦者應(yīng)當(dāng)立即采取措施促成依從性。如果監(jiān)察和/研究機(jī)構(gòu)的某一部門(mén)嚴(yán)重的和/或持續(xù)的不依從,申辦者應(yīng)當(dāng)停止研究者/研究機(jī)構(gòu)參加臨床試驗(yàn)。一個(gè)研究者/研究機(jī)構(gòu)因?yàn)椴灰缽谋唤K止參加試驗(yàn)時(shí),申辦者應(yīng)當(dāng)立即通報(bào)管理當(dāng)局。5.21一個(gè)試驗(yàn)的過(guò)早終止或暫停如果一個(gè)試驗(yàn)過(guò)早終止或停止,申辦者應(yīng)當(dāng)立即通知各研究者/研究機(jī)構(gòu)以與管理當(dāng)局關(guān)于終止或暫停事宜與其理由。根據(jù)適用管理要求的說(shuō)明,申辦者或研究者/研究機(jī)構(gòu)還應(yīng)當(dāng)立即通知IRB/IEC并提供終止或暫停的理由。5.22臨床試驗(yàn)/研究報(bào)告不管臨床試驗(yàn)是完成了還是過(guò)早停止,申辦者應(yīng)當(dāng)確保按照適用管理規(guī)定要求準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)報(bào)告,并提供給管理部門(mén)。申辦者也應(yīng)當(dāng)保證,上市申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)報(bào)告符合《ICH臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)?！沧ⅲ骸禝CH臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》說(shuō)明了在某些情況下間斷的研究報(bào)告是可接受的。〕5.23多中心試驗(yàn)對(duì)于多中心試驗(yàn),申辦者應(yīng)當(dāng)保證：實(shí)施試驗(yàn)的所有研究者嚴(yán)格遵循申辦者同意的、必要時(shí)經(jīng)管理當(dāng)局同意并得到IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成意見(jiàn)的試驗(yàn)方案。在多中心研究中,CRF被設(shè)計(jì)用來(lái)記錄所需要的數(shù)據(jù)。對(duì)于那些收集附加數(shù)據(jù)的研究者,應(yīng)向他們提供設(shè)計(jì)來(lái)用于收集股價(jià)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充CRF向所有研究者提供關(guān)于理解試驗(yàn)方案、遵循評(píng)價(jià)臨床和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的同意標(biāo)準(zhǔn)以與完成CRF的指導(dǎo)性原則促進(jìn)研究者之間的交流6.臨床試驗(yàn)方案和方案的修改試驗(yàn)方案的內(nèi)容通常應(yīng)當(dāng)包括以下主題。但是試驗(yàn)單位的特別信息可以分開(kāi)列在方案的單獨(dú)一〔幾〕頁(yè)上,或?qū)懺谝粋€(gè)單獨(dú)的協(xié)議中,下列的某些資料可寫(xiě)在方案的其他參考文件,如研究者手冊(cè)中。6.1概要資料試驗(yàn)方案的題目,方案鑒別號(hào)和日期。任何修改應(yīng)當(dāng)有修改編號(hào)和日期申辦者和監(jiān)察員〔如與申辦者非同一個(gè)人〕的XX和地點(diǎn)被授權(quán)為研究者簽署試驗(yàn)方案和方案修改人員的XX和頭銜申辦者方的醫(yī)學(xué)專(zhuān)家〔或牙醫(yī),如合適〕的XX、頭銜、地址和負(fù)責(zé)實(shí)施試驗(yàn)的研究者和研究者的XX和頭銜,以與試驗(yàn)單位的負(fù)責(zé)試驗(yàn)單位所有醫(yī)學(xué)〔或牙醫(yī)〕決定的有資格醫(yī)生〔或牙醫(yī)〕〔如與研究者不是同一人〕的XX、頭銜、地址與臨床試驗(yàn)室和其他醫(yī)學(xué)和/或技術(shù)部門(mén)、和/或參與試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)的名稱(chēng)和地址6.2背景資料試驗(yàn)用藥品的名稱(chēng)和描述非臨床研究中有潛在臨床意義的發(fā)現(xiàn),臨床試驗(yàn)中與試驗(yàn)有關(guān)的發(fā)現(xiàn)摘要對(duì)人類(lèi)〔如有〕已知的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)和利益的摘要所用的給藥途徑、劑量、劑量方案和治療時(shí)間的描述和理由將會(huì)按照方案、GCP和適用管理要求進(jìn)行試驗(yàn)的陳述試驗(yàn)人群描述與試驗(yàn)相關(guān),并提供試驗(yàn)背景資料的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)6.3試驗(yàn)的目標(biāo)和目的詳細(xì)描述試驗(yàn)的目標(biāo)和目的6.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)的科學(xué)完整性和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性主要取決于試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的描述應(yīng)當(dāng)包括：試驗(yàn)期間要測(cè)量的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)〔如有〕的詳細(xì)說(shuō)明要實(shí)施試驗(yàn)的類(lèi)型/設(shè)計(jì)的描述〔如雙盲,安慰劑對(duì)照,平行設(shè)計(jì)〕,和試驗(yàn)設(shè)計(jì)、XX與步驟的系統(tǒng)示意圖減少/避免偏倚所采取的措施的描述,包括：<a>隨機(jī)化<b>盲法試驗(yàn)治療和試驗(yàn)用藥品的劑量、劑量方案的描述,包括試驗(yàn)用藥品的劑型、包裝、標(biāo)簽的描述對(duì)象參加試驗(yàn)的預(yù)期持續(xù)時(shí)間；全部試驗(yàn)周期,包括隨訪的次序和期限的說(shuō)明關(guān)于停止個(gè)別對(duì)象、部分試驗(yàn)和全部試驗(yàn)的"停止規(guī)則"或"終止標(biāo)準(zhǔn)"的描述試驗(yàn)用藥品,也包括安慰劑和對(duì)照藥物的可計(jì)數(shù)性保持試驗(yàn)治療隨機(jī)化編碼和破盲程序直接記錄在CRF上的所有數(shù)據(jù)〔即不是先前寫(xiě)下的數(shù)據(jù)或電子記錄數(shù)據(jù)〕和被考慮作為源數(shù)據(jù)的鑒別6.5對(duì)象的選擇和退出對(duì)象的接納標(biāo)準(zhǔn)對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)象的停止標(biāo)準(zhǔn)〔即停止試驗(yàn)用藥品治療/試驗(yàn)治療〕和程序說(shuō)明：<a>什么時(shí)候和怎樣停止對(duì)象的試驗(yàn)/試驗(yàn)用藥品治療<b>從退出對(duì)象收集的數(shù)據(jù)的類(lèi)型和時(shí)間選擇<c>是否和如何替換對(duì)象<d>退出試驗(yàn)用藥品治療/試驗(yàn)治療的對(duì)象的隨訪6.6對(duì)象的治療所給予的治療,包括所有試驗(yàn)用藥品的名稱(chēng)、劑量、給藥方案、給藥的途徑/方法和療程,包括對(duì)象在每個(gè)試驗(yàn)用藥品治療/試驗(yàn)治療組/試驗(yàn)待命中斷的隨訪期。在試驗(yàn)前和/或試驗(yàn)期間允許的〔包括營(yíng)救性治療〕和不允許藥物治療/治療監(jiān)察對(duì)象依從性的程序6.7有效性評(píng)價(jià)有效信參數(shù)的說(shuō)明評(píng)價(jià),記錄和分析有效性參數(shù)的方法和時(shí)間選擇6.8安全性評(píng)價(jià)安全性參數(shù)的說(shuō)明評(píng)價(jià)、記錄和分析安全性參數(shù)的方法和時(shí)間選擇記錄和報(bào)告不良事件與并發(fā)疾病的程序,和發(fā)出報(bào)告的程序經(jīng)歷不良事件后對(duì)象的隨訪形式和期限6.9統(tǒng)計(jì)描述將采用的統(tǒng)計(jì)方法,包括計(jì)劃進(jìn)行中期分析的時(shí)間選擇計(jì)劃招募的對(duì)象數(shù)目。如為多中心試驗(yàn),應(yīng)當(dāng)說(shuō)明每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)計(jì)劃招募的對(duì)象熟。樣本大小的選擇理由,包括試驗(yàn)的把握度和臨床方面的理由所采用的顯著性水平終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)處理缺失數(shù)據(jù)、未用數(shù)據(jù)和不合理數(shù)據(jù)的程序報(bào)告偏離原定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃的程序〔原定統(tǒng)計(jì)計(jì)劃的任何變更應(yīng)當(dāng)在方案中和/或在最終報(bào)告中說(shuō)明并給出理由〕列入分析對(duì)象的選擇〔如所有隨機(jī)化的對(duì)象,所有給藥的對(duì)象,所有合格的對(duì)象,可評(píng)價(jià)的對(duì)象〕6.10直接訪問(wèn)源數(shù)據(jù)/文件申辦者應(yīng)當(dāng)確保在方案中或在其他書(shū)面協(xié)議中說(shuō)明了研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)允許試驗(yàn)有關(guān)的監(jiān)察、稽查、IRB/IEC審評(píng)和管理部門(mén)視察,直接訪問(wèn)源數(shù)據(jù)/文件6.11質(zhì)量控制和質(zhì)量保證6.12倫理學(xué)描述與試驗(yàn)有關(guān)的倫理學(xué)考慮6.13數(shù)據(jù)處理與記錄保存6.14財(cái)務(wù)和保險(xiǎn)如果沒(méi)有關(guān)于財(cái)務(wù)和保險(xiǎn)的單獨(dú)協(xié)議6.15結(jié)果發(fā)表方法如果沒(méi)有結(jié)果發(fā)表的單獨(dú)協(xié)議6.16補(bǔ)充〔注：由于試驗(yàn)方案與臨床試驗(yàn)/研究報(bào)告密切相關(guān),在《ICH臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則》中可找到更多的相關(guān)資料。〕7.研究者手冊(cè)7.1前言研究者手冊(cè)〔IB〕是與試驗(yàn)用藥品的人類(lèi)對(duì)象研究有關(guān)的臨床資料和非臨床資料的匯編。手冊(cè)的目的是向研究者和參與試驗(yàn)的其他人員提供資料,幫助他們了解方案的許多關(guān)鍵特征的基本原理并遵循這些關(guān)鍵特征,如劑量,劑量頻度/間隔,給藥方法和安全性監(jiān)察程序。IB也提供支持在臨床試驗(yàn)期間對(duì)研究對(duì)象的臨床管理的見(jiàn)解。資料應(yīng)當(dāng)是簡(jiǎn)明、簡(jiǎn)單、可觀、均衡、非宣傳性的形式,使醫(yī)生或潛在的研究者了解手冊(cè)的內(nèi)容,對(duì)于所提議的試驗(yàn)的合理性作出他們自己的無(wú)偏倚的風(fēng)險(xiǎn)－利益評(píng)價(jià)。因此,合格的醫(yī)學(xué)人士一般會(huì)參加IB的編寫(xiě),但是IB的內(nèi)同應(yīng)當(dāng)?shù)玫疆a(chǎn)生所描述地?cái)?shù)據(jù)的學(xué)科的認(rèn)可。本指導(dǎo)原則描述的是IB應(yīng)當(dāng)包括最低限度資料并為其編排提出建議?？梢灶A(yù)料,可用到的資料類(lèi)型和X圍將隨試驗(yàn)用藥品的開(kāi)發(fā)階段變化。如果試驗(yàn)用藥品上市,并且它的藥理學(xué)為廣大醫(yī)學(xué)從業(yè)者了解,可能就不需要一本詳盡的IB。若管理當(dāng)局許可,一本基本的產(chǎn)品資料手冊(cè),包裝說(shuō)明,或標(biāo)簽可能是合適的選擇,只要他們包括對(duì)研究者是重要的關(guān)于試驗(yàn)用藥品最近的、綜合性的、詳細(xì)的各方面的資料。如果正在研究一個(gè)已上市產(chǎn)品的新用途〔即一個(gè)新的適應(yīng)證〕,應(yīng)當(dāng)特別準(zhǔn)備一份關(guān)于該新用途的IB.IB至少應(yīng)當(dāng)一年審評(píng)一次,必要時(shí)按照申辦者的書(shū)面程序修改。根據(jù)新藥的發(fā)展階段和得到的有關(guān)新資料,或許需要更頻繁地進(jìn)行修改。但是,依照GCP要求,有關(guān)地新資料可能很重要,在將其列入修改地IB之前,需要通知研究者、機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì)〔IRB〕/獨(dú)立的倫理委員會(huì)〔IEC〕,和/或管理當(dāng)局。通常,申辦者負(fù)責(zé)保證向研究者提供最新的IB,研究者有責(zé)任將最新的IB提供給負(fù)責(zé)的IRB/IEC。在由研究者申辦試驗(yàn)時(shí),申辦者－研究者應(yīng)當(dāng)決定手冊(cè)是否可從制造商處得到。如果由申辦者－研究者提供試驗(yàn)用藥品,那么他或她應(yīng)當(dāng)向言菊人員提供必要的資料。當(dāng)準(zhǔn)備一個(gè)正式的IB是不符合實(shí)際時(shí),作為一種替代,申辦者－研究者應(yīng)當(dāng)在試驗(yàn)方案中提供擴(kuò)展的背景資料,包含本指導(dǎo)原則所述的最低限度的最近資料。7.2一般考慮IB應(yīng)當(dāng)包含：7.3扉頁(yè)扉頁(yè)應(yīng)當(dāng)提供申辦者XX,每一個(gè)試驗(yàn)用藥品的鑒別〔即研究編號(hào),化學(xué)命或已批準(zhǔn)的通用名,法律允許的申辦者所希望的商品名〕,以與發(fā)布日期。還建議列出版本以與該的參考索引,以與該版本替換和被批準(zhǔn)的日期。示例見(jiàn)附錄1XX性陳述申辦者可能希望包括一段陳述,指示研究者/收件人將IB做XX文件處理,僅供研究人員小組和IRB/IEC使用。7.4研究員手冊(cè)的內(nèi)容IB應(yīng)當(dāng)包括下列章節(jié),每一節(jié)附參考文獻(xiàn)：目錄附錄2為目錄的例子摘要應(yīng)當(dāng)有一個(gè)簡(jiǎn)短的摘要〔最好不超過(guò)2頁(yè)〕,重點(diǎn)是與試驗(yàn)用藥品發(fā)展階段有關(guān)的、有意義的物理、化學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝學(xué)和臨床資料。前言應(yīng)當(dāng)有一個(gè)簡(jiǎn)短的前言,說(shuō)明試驗(yàn)用藥品的化學(xué)名〔批準(zhǔn)時(shí)的通用名和商品名〕,所有活性成分,試驗(yàn)用藥品的藥理學(xué)分類(lèi)和它在這一類(lèi)中的預(yù)期位置〔如優(yōu)勢(shì)〕,試驗(yàn)用藥品正在進(jìn)行研究的基本原理,預(yù)期的預(yù)防、治療或診斷適應(yīng)證。最后,前言應(yīng)當(dāng)提供評(píng)價(jià)試驗(yàn)用藥品的一般方法。物理學(xué)、化學(xué)和藥學(xué)特性和處方應(yīng)當(dāng)有關(guān)于試驗(yàn)用藥品的描述〔包括化學(xué)式和/或結(jié)構(gòu)式〕,以與關(guān)于物理學(xué)、化學(xué)和藥學(xué)特性的簡(jiǎn)短摘要。在試驗(yàn)過(guò)程中允許采取合宜的安全措施,如果臨床上相關(guān),應(yīng)當(dāng)提供所用配方包括賦形劑的描述,并應(yīng)提出配方理由。也應(yīng)當(dāng)給出制劑儲(chǔ)存和處理的說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)提與與其他已知化合物的結(jié)構(gòu)相似性。非臨床研究前言應(yīng)當(dāng)以摘要形式提供所有非臨床的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和試驗(yàn)用藥品的代謝研究的有關(guān)結(jié)果。摘要應(yīng)當(dāng)說(shuō)明所采用的方法學(xué)、結(jié)果,以與這些發(fā)現(xiàn)對(duì)所研究的治療的關(guān)系,和對(duì)人類(lèi)可能的不利與以外的影響。如果知道/可以得到,可以適當(dāng)提供下列資料：試驗(yàn)的〔動(dòng)物〕種屬每組動(dòng)物的數(shù)目和性別劑量單位〔如：毫克/公斤〔mg/kg〕〕劑量間隔給藥途徑給藥持續(xù)時(shí)間系統(tǒng)分布的資料暴露后隨訪的期限結(jié)果,包括下列方面給藥或毒性作用的性質(zhì)和頻度藥理或毒性作用的嚴(yán)重性或強(qiáng)度開(kāi)始作用時(shí)間作用的可逆性作用持續(xù)時(shí)間劑量反應(yīng)只要可能應(yīng)采用表格/列表增強(qiáng)陳述的清晰度隨后的章節(jié)應(yīng)當(dāng)討論研究的最重要發(fā)現(xiàn),包括所觀察到的作用的劑量反應(yīng)關(guān)系,與人類(lèi)的相關(guān)性,以與在人類(lèi)中研究的各個(gè)方面。如果合適,在同一動(dòng)物種屬的有效劑量和非毒性劑量的發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)做比較〔即應(yīng)當(dāng)討論治療指數(shù)〕。應(yīng)當(dāng)說(shuō)明這一資料與所提議的人用劑量的相關(guān)性。只要可能,應(yīng)根據(jù)血/組織水平而非mg/kg進(jìn)行比較<a>非臨床藥理學(xué)應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)用藥品的藥理學(xué)方面的摘要,如有可能還包括藥品在動(dòng)物的重要代謝研究摘要。這樣一個(gè)摘要應(yīng)當(dāng)合并評(píng)價(jià)潛在治療活性〔如有效性模型,受體結(jié)合和特異性〕以與評(píng)價(jià)安全性的研究〔如不同于評(píng)價(jià)治療作用的評(píng)價(jià)藥理學(xué)作用的專(zhuān)門(mén)研究〕<b>動(dòng)物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝應(yīng)當(dāng)給出試驗(yàn)用藥品在所研究種屬動(dòng)物中的藥物動(dòng)力學(xué)、生物轉(zhuǎn)化以與處置的摘要。對(duì)發(fā)現(xiàn)物的討論應(yīng)當(dāng)說(shuō)明試驗(yàn)用藥品的說(shuō)明與其部位、系統(tǒng)的生物利用度與其代謝,以與它們與人類(lèi)的藥理學(xué)和毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)物的關(guān)系<c>毒理學(xué)在不同動(dòng)物種屬中進(jìn)行的相關(guān)研究所發(fā)現(xiàn)的毒理學(xué)作用摘要應(yīng)按以下欄目描述單劑量給藥重復(fù)給藥致癌性特殊毒理研究〔如刺激性和致敏性〕生殖毒性遺傳毒性〔致突變性〕在人類(lèi)的作用前言應(yīng)當(dāng)提供試驗(yàn)用藥品在人類(lèi)的已知作用的充分討論,包括關(guān)于藥物動(dòng)力學(xué)、代謝、藥效學(xué)、劑量反應(yīng)、安全性、有效性和其他藥理學(xué)領(lǐng)域。只要可能,應(yīng)當(dāng)提供每一個(gè)已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)的摘要。還應(yīng)當(dāng)提供試驗(yàn)用藥品在臨床試驗(yàn)以外的用途的結(jié)果,如上市期間的經(jīng)驗(yàn)。<a>試驗(yàn)用藥品在人體的藥物動(dòng)力學(xué)和代謝應(yīng)當(dāng)寫(xiě)出試驗(yàn)用藥品的藥物動(dòng)力學(xué)資料摘要,包括以下方面：藥物動(dòng)力學(xué)〔包括代謝和吸收,血漿蛋白結(jié)合,分布和消除〕試驗(yàn)用藥品的一個(gè)參考劑型的生物利用度〔絕對(duì)和/或相對(duì)生物利用度〕人群亞組〔如性別、年齡和臟器功能受損〕相互作用〔如藥物－藥物相互作用和藥物與食物的相互作用〕其他藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)〔如在臨床試驗(yàn)期間完成的群體研究結(jié)果〕<b>安全性和有效性應(yīng)當(dāng)提供從先前人體試驗(yàn)〔健康志愿者和/或病人〕中得到的關(guān)于試驗(yàn)用藥品〔包括代謝物〕的安全性、藥效學(xué)、有效性和劑量反應(yīng)資料的摘要。應(yīng)討論這些資料的含義。如果已經(jīng)完成許多臨床試驗(yàn),從多個(gè)研究以與亞組適應(yīng)證的安全性和有效性得出的摘要可能清楚地展示有關(guān)數(shù)據(jù)。將所有臨床試驗(yàn)地藥品不良反應(yīng)制成表格的摘要〔包括所有被研究的適應(yīng)證〕將是有用的。對(duì)于在適應(yīng)證或亞組之間藥品不良反應(yīng)類(lèi)型/發(fā)生率的重要差異應(yīng)當(dāng)進(jìn)行討論<c>銷(xiāo)售經(jīng)驗(yàn)IB應(yīng)當(dāng)識(shí)別試驗(yàn)用藥品已經(jīng)上市或已經(jīng)批準(zhǔn)的國(guó)家。從上市使用中得到的任何重要資料應(yīng)當(dāng)摘要陳述〔如處方、劑量、給藥途徑和藥品不良反應(yīng)〕。IB也應(yīng)當(dāng)識(shí)別試驗(yàn)用藥品還沒(méi)有得到批準(zhǔn)/注冊(cè)上市或退出上市/注冊(cè)的所有國(guó)家。數(shù)據(jù)和研究人員指南摘要本屆應(yīng)當(dāng)提供一個(gè)非臨床和臨床數(shù)據(jù)的全面討論,只要可能,對(duì)試驗(yàn)用藥品不同方面的各種來(lái)源的資料作一摘要。這樣,研究者可以得到現(xiàn)有數(shù)據(jù)的最見(jiàn)聞博廣的解釋,和這些資料對(duì)于將來(lái)臨床試驗(yàn)意義的評(píng)價(jià)。只要合適,應(yīng)對(duì)有關(guān)產(chǎn)品已發(fā)表的報(bào)告進(jìn)行討論。這有助于研究者預(yù)料藥品不良反應(yīng)或臨床試驗(yàn)中的其他問(wèn)題。這一節(jié)的總目滴是讓研究者對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng),以與臨床試驗(yàn)中可能需要的特殊監(jiān)察、觀察資料和防X措施有一個(gè)清楚的了解。這種了解應(yīng)當(dāng)以可得到的關(guān)于研究該藥物的物理、化學(xué)、藥學(xué)、藥理、毒理和臨床資料為基礎(chǔ)。根據(jù)先前人類(lèi)的經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)用藥品的藥理學(xué),指南也應(yīng)向臨床研究者提供可能的過(guò)量服藥和藥品不良反應(yīng)的識(shí)別和處理。7.5附錄1扉頁(yè)〔樣本〕申辦者名稱(chēng)藥品：研究代號(hào)：名稱(chēng)：化學(xué)命,通用名〔已批準(zhǔn)〕商品名〔合法而且符合申辦者意愿〕研究者手冊(cè)版本編號(hào)：發(fā)布日期：被替代的版本編號(hào)：日期：7.6附錄2研究者手冊(cè)目錄〔舉例〕XX性陳述〔供選擇〕簽字頁(yè)〔供選擇〕1目錄2概要3引言4物理、化學(xué)與藥學(xué)特性和處方5非臨床研究5.1非臨床藥理學(xué)5.2動(dòng)物體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝5.3毒理學(xué)6人體內(nèi)作用6.1人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝6.2安全性和有效性6.3上市經(jīng)驗(yàn)7數(shù)據(jù)概要和研究者準(zhǔn)則注意：參考資料1.公開(kāi)發(fā)表物2.報(bào)告參考資料應(yīng)在每一章節(jié)末列出附錄〔若有〕8.臨床試驗(yàn)必需文件8.1引言必需文件式指那些可單獨(dú)和合起來(lái)用于評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施與所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量的文件。這些文件反映研究者、申辦者和監(jiān)察員對(duì)GCP和所有的現(xiàn)行管理要求的依從性。必需文件也用于其他一些目的。在研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者駐地現(xiàn)場(chǎng)與時(shí)的將必需文件歸檔,能夠極大地幫助研究者、申辦者和監(jiān)察員對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行成功的管理。作為確認(rèn)試驗(yàn)實(shí)施的有效性和所收集數(shù)據(jù)完整性的過(guò)程的一部分,這些文件也經(jīng)常受申辦者委派的獨(dú)立稽查員稽查并接收管理當(dāng)局視察。下面簡(jiǎn)要列出最低限度的必需文件。根據(jù)其在試驗(yàn)的不同階段的征程產(chǎn)生,可將不同文件分為三個(gè)部分：<1>在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前；<2>臨床試驗(yàn)進(jìn)行期間；<3>完成或終止臨床試驗(yàn)后。每一文件都要說(shuō)明其目的,以與是否將該文件列入研究者/研究機(jī)構(gòu)或申辦者或雙方的檔案中。如果每個(gè)部分都易于辨認(rèn)的,那么將一些文件合并也是可以接受的。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí),在研究者/研究機(jī)構(gòu)駐地與申辦者辦公室都該建立試驗(yàn)總檔案。只有當(dāng)監(jiān)察員審核了研究者/研究機(jī)構(gòu)與申辦者雙方的檔案并確定所有必要的文件都在適宜的檔案卷宗內(nèi),試驗(yàn)才能最后結(jié)束。在該指導(dǎo)原則內(nèi)提與的任何或所有文件可能受到,也應(yīng)當(dāng)提供讓申辦者方稽查員的稽查和主管部門(mén)的視察。8.2臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前在指定研究計(jì)劃階段,應(yīng)產(chǎn)生下列文件并在試驗(yàn)正式開(kāi)始之前歸檔。文件標(biāo)題目的歸檔在研究者/研究機(jī)構(gòu)申辦者8.2.1研究者手冊(cè)證明有關(guān)試驗(yàn)藥品的相關(guān)信息和最新科研動(dòng)態(tài)已經(jīng)提供給研究者XX已簽字的試驗(yàn)方案和修改<若有>與病例報(bào)告表<CRF>樣本證明研究者和申辦者同意試驗(yàn)方案/修改和CRFXX8.2.3受試對(duì)象應(yīng)知信息XX－知情同意書(shū)〔包括所