中國毛霉病臨床診療專家共識(2022)-解讀中華內(nèi)科雜志2023

年6月第62卷第6

期2023年6月1、治療原則2、

目標(biāo)治療3、挽救治療4、序貫治療(降階梯治療)5、不同部位感染的特殊治療二、高危因素和易感人群四、影像學(xué)表現(xiàn)三、臨床類型一、病原菌六、臨床診斷七、治療五、病原學(xué)診斷八、預(yù)防1、肺毛霉病2、鼻-眶-腦毛霉病3、皮膚毛霉病4、腎毛霉病5、胃腸毛霉病

6、播散性毛霉病1、微生物學(xué)診斷2、組織病理學(xué)診斷

3、分子生物學(xué)診斷OOO()OOO1、哮喘的定義2、

臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制中華內(nèi)科雜志2023年6月第62卷

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解讀概述毛霉病

(mucormycosis)是由毛霉目真菌引起的感染性疾病。毛霉病曾一度被稱為接合菌病，

但近期真菌分類學(xué)取消了接合菌的概念，所以目前仍采用毛霉病這一名稱。毛霉病好發(fā)于免疫功能低下患者，一旦發(fā)生，病情進(jìn)展迅速，病死率較高。早期診斷和及時開展有效治療是降低病死率的關(guān)鍵。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期指南·解讀中華內(nèi)科雜志2023

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月第62卷第6期指南·解讀病原菌01菌屬菌種根霉屬(Rhizopus)橫梗霉屬(Lichtheimia)毛霉屬(Mucor)根毛霉屬(Rhizomucor)小孢根霉(Rhizopusmicrosporus)、少根根霉(Rhizopusarrhizus,曾稱米根霉Rhizopusoryzae)、德氏根霉(Rhizupusdelemar)、單接合孢根霉(Rhizopusazygosporus)、同宗根霉(Rhizopushomothallicus)、匍枝根霉(Rhizopus

stolonifer)、Rhisopus

schipperae多分枝橫梗霉(Lichtheimiaramosa)、傘枝橫梗霉(Lichtheimiacorymbifera,曾稱傘枝犁頭霉Absidiacorymbifera)、Lichtheimiaornata不規(guī)則毛霉(Mucorirregularis,曾稱多變根毛霉Rhizomucortariabilis)、卷曲毛霉(Mucorcircinelloides)、印度毛霉(Mucor

indicus)、總狀毛霉(Mucor

racemosus)、凍土毛霉(Mucorhiemalis)微小根毛霉(Rhizomucor

pusillus)、米黑根毛霉(Rhizomucor

miehei)小克銀漢霉屬(Cunninghamella)灰色小克銀漢霉(Cunninghamellabertholletiae)、棘狀小克銀漢霉(Cunninghamellaechinulata)、布拉氏小克

銀漢霉(Cunninghamella

blakesleeana)、雅致小克銀漢霉(Cunninghamella

elegans)共頭霉屬(Syncephalastrum)

壺霉屬(Saksenaea)鱗質(zhì)霉屬(Apophysomyces)放射毛霉屬(Actinomucor)

枝柄霉屬(Thamnostylum)科克霉(Cokeromyces)被孢霉(Mortierella)總狀共頭霉(Syncephalastrum

racemosum)多變壺霉(Saksenearasiformis)、Sakseneaerythrospora,Sakseneaoblongispora雅致鱗質(zhì)霉(Apophysomyceselegans)、多變鱗質(zhì)霉(Apophysomycesrariabilis)、Apophysomycesmexicanus、Apophysomycesossiformis雅致放射毛霉(Actinomucor

elegans)Thamnostylumlucknowense彎曲科克霉(Cokeromyces

recurvatus)Mortierellapolycephala、Mortierellawolfi病原菌毛霉病致病真菌屬于毛霉目。這類真菌是環(huán)境真菌

，廣泛分布于空氣、發(fā)霉食物和土壤中，

其孢子可通過吸入、食入或外傷等途徑感染人體引起毛霉病。致病性毛霉目真菌中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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解讀高危因素和易感人群中華內(nèi)科雜志2023

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月第62卷第6期指南·解讀02>毛霉病通常發(fā)生于患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者A.

控制不良的糖尿病(酮癥酸中毒或高滲昏迷等)B.

液系統(tǒng)惡性腫瘤或造血干細(xì)胞移植C.

糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療

D.

實(shí)體器官移植E.

鐵過載F.重癥流行性感冒G.

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)H.

燒傷或其他外傷以及重度營養(yǎng)不良等患者。>毛霉的暴發(fā)性感染可以發(fā)生在自然災(zāi)害之后，A.

例如龍卷風(fēng)、海嘯或者在戰(zhàn)傷后出現(xiàn)。B.

醫(yī)療護(hù)理相關(guān)毛霉病與患者接觸毛霉污染的導(dǎo)管、壓舌板、藥物(包括植物藥物)、敷料或膠帶等有關(guān)。燒傷或其他外傷與皮

膚毛霉病相關(guān)。C.

近期發(fā)現(xiàn)我國原發(fā)性皮膚毛霉病中有部分患者存在胱天蛋白酶募集域蛋白9缺陷。01.高危因素02.易感人群哮喘的流行病學(xué)中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

卷第6期指南·解讀臨床類型1、肺毛霉病2、鼻-眶-腦毛霉病

3、

皮膚毛霉病4、

腎毛霉病5、

胃腸毛霉病6、播散性毛霉病中華內(nèi)科雜志2023

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期指南·解讀03肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致。感染者大部分為血液系統(tǒng)惡性

腫瘤和造血干細(xì)胞移植患者，常發(fā)生在

有長期中性粒細(xì)胞缺乏或發(fā)生嚴(yán)重移植

物抗宿主病治療過程中，其次為糖尿病

酮癥酸中毒患者。我國肺毛霉病的病死

率接近40%。毛霉病根據(jù)感染部位不同分為肺毛霉病、鼻-眶-腦毛霉病、皮膚毛霉病、腎毛霉病、胃腸毛霉病以及播散性毛霉病等臨床類型。鼻-眶-腦毛霉病發(fā)病從副鼻竇開始，然后波及眼眶、面部、腭和/或腦，是一種急性、進(jìn)展快速、病

情兇險的感染。常繼發(fā)于嚴(yán)重的糖尿病酮癥酸中毒或血液病,病死率較高。2、

鼻-眶-腦毛霉病中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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解

讀1、

肺毛霉病皮膚毛霉病是毛霉病中的輕型，病死率較低。主要分為兩種臨床類型，A.一種為急性壞死性，表現(xiàn)為紅斑、腫脹、

斑塊、膿皰、潰瘍、壞死和焦痂等。常發(fā)生于燒傷患者、糖尿病患者胰島素注射處、

免疫抑制患者的導(dǎo)管插管處以及使用過污染的外科敷料或夾板的患者。B.

另一種為亞急性或慢性皮膚毛霉病，在輕

微外傷或蟲咬后發(fā)病。感染好發(fā)于面部和四肢暴露部位，表現(xiàn)為皮膚斑塊、腫脹，逐漸出現(xiàn)破潰。鼻部皮膚感染者可累及鼻竇，但一般不侵犯腦。原發(fā)性腎毛霉病在我國和印度報道病例較多，多為單發(fā)腎臟毛霉感染，常發(fā)生在腎移植患者或免疫抑制患者，

也可發(fā)生在無明顯基礎(chǔ)疾病者。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腰疼、血尿或無尿，偶爾可間斷從尿中排出菌栓。CT

和超聲檢查可以幫助診斷。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

卷第6期指南

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解讀3、肺毛霉病4、腎毛霉病胃腸毛霉病是由食入污染了真菌孢子的食物所致。原發(fā)胃腸毛霉病以嬰幼兒多見，營養(yǎng)不良、早產(chǎn)是可能的高危因素。我國胃腸毛霉病

主要繼發(fā)于慢性消化道潰瘍患者。常見癥狀有

上腹疼痛，可伴惡心、嘔吐、黑便等，嚴(yán)重病

例可出現(xiàn)胃腸穿孔，并播散到周圍器官。胃腸鏡檢查可幫助診斷。播散性毛霉病常見于器官移植或血液系統(tǒng)惡性病伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏的患者，感染同時累及2個或2個以上不相鄰的臟器。肺部是最常見的受累部位，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鼻竇、肝和腎。播散性毛霉病病死率最高，可達(dá)

80%。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期6、播散性毛霉病5、胃腸毛霉病指南

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解讀影像學(xué)表現(xiàn)中華內(nèi)科雜志2023

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月第62卷第6期指南·解讀04這些表現(xiàn)結(jié)合臨床癥狀，如面部腫脹疼痛、鼻竇炎、突眼、視力下降等，對診斷有重要提示意義。影像學(xué)出現(xiàn)提示性表現(xiàn)，結(jié)合臨床癥狀，不能排除毛霉病時，建議及時進(jìn)行組織活檢，可以在CT

引導(dǎo)下取材。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期初次胸部CT檢查即發(fā)現(xiàn)10個以上結(jié)節(jié)對

與侵襲性肺曲霉病的鑒別有一定參考價

值。糖尿病患者合并鼻-眶-腦毛霉病時，鼻竇CT或MRI可顯示鼻竇炎癥和骨質(zhì)破壞。胸部增強(qiáng)CT掃描可見肺血管破壞改變。血液系統(tǒng)惡性病患者合并肺毛霉病的CT

表現(xiàn)中可見到楔形實(shí)變、暈征、反暈征、多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊、少量胸

腔積液等，其中反暈征在這類患者中特異性相對較高。指南·解讀病原學(xué)診斷·

微生物學(xué)診斷·

組織病理學(xué)診斷

·

分子生物學(xué)診斷中華內(nèi)科雜志2023

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月第62卷第6期指南·解讀05毛霉病的病原學(xué)診斷方法包括微生物學(xué)、組織病理學(xué)及分子生物學(xué)方法。對高?；颊邞?yīng)積極進(jìn)行微生物學(xué)和組織病理學(xué)檢查?；顧z組織或壞死組織是最有診斷價值的檢測樣本，對毛霉病診斷有重要意義。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期指南·解讀(一)微生物學(xué)診斷1.

真菌直接鏡檢：顯微鏡下觀察到寬大(直徑7~15μm)、

無(少)隔、近直角分支的透明菌絲提示毛霉菌絲?？刹捎酶锾m染色、氫氧化鉀(KOH)

涂片、熒光染色或六胺銀染色。痰或支氣管肺泡灌洗液(BALF)標(biāo)本可直接涂片，若查到毛霉樣菌絲，則高度懷疑毛霉感染。壞死組織或活檢組織壓片后進(jìn)

行熒光染色，發(fā)現(xiàn)毛霉樣菌絲可以作為毛霉病確診證據(jù)。2.

真菌培養(yǎng)、鑒定及體外藥敏試驗：可對合格的下呼吸道標(biāo)本、壞死組織或活檢新鮮組織進(jìn)行真菌培養(yǎng)。血培養(yǎng)一般無法培養(yǎng)出毛霉目真菌(血培養(yǎng)陽性提示污染可能性大)。用于培養(yǎng)的組織切勿加入福爾馬

林，也不宜過度研磨。>毛霉目真菌的形態(tài)差異較大，根據(jù)培養(yǎng)物形態(tài)特征可鑒定至屬水平。進(jìn)一步鑒定至種水平可以借助DNA

測序方法或基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜。>毛霉目真菌對大多數(shù)抗真菌藥物存在天然耐藥或不敏感，

一般不需要對其進(jìn)行常規(guī)體外藥敏試驗。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期指南·解讀(二)組織病理學(xué)診斷對活檢組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查是毛霉病確診的重要手段。推薦對組織進(jìn)行過碘酸希夫

(PAS)

染色或六胺銀染色，可使真菌成分更為清晰。毛霉感染的組織中可見毛霉樣菌絲(寬大、易折疊、壁薄菌絲)。

毛霉目真菌的菌絲有時難以和曲霉菌絲區(qū)別，需要專業(yè)人員辨認(rèn)，也可以進(jìn)一步采用免疫組化方法或分子生物學(xué)方法對二者進(jìn)行區(qū)分。(三)分子生物學(xué)診斷對于疑難重癥病例，懷疑感染(包括毛霉感染)且常規(guī)方法檢查陰性時，可以采集非污染組織標(biāo)本、血液、腦脊液、漿膜腔積液以及

BALF

等進(jìn)行mNGS

檢查。mNGS

無偏性的特點(diǎn)，在相對罕見的毛霉感染以及混合感染診斷層面具有一定作用，尤其通過mNGS將病原菌鑒定至種級別，可對臨床用藥起到指導(dǎo)作用。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期指南·解讀中華內(nèi)科雜志2023

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月第62卷第6期臨床診斷指南·解讀06毛霉病臨床診斷依據(jù)：A.

宿主因素；B.臨床表現(xiàn)：肺部出現(xiàn)特征性影像學(xué)表現(xiàn)，或急性面部疼痛(可放射至眼部)、鼻部潰瘍焦痂、病變從鼻竇擴(kuò)散到骨及眼眶，或頭顱CT或MRI有特征性表現(xiàn)；C.

微生物學(xué)證據(jù)：痰、

BALF、支氣管刷取物、鼻竇穿刺吸取物病原學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)毛霉目真菌。同時具備宿主因素、臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)證據(jù)為臨床診斷毛霉病。只具備宿主因素和臨床表現(xiàn)為擬診毛霉病。對于來自無菌部位取材的組織或其他標(biāo)本，采用病原學(xué)或組織病理學(xué)診斷方法發(fā)現(xiàn)毛霉目真菌可以確診毛霉病。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期指南·解讀臨床診斷治療·

治療原則

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目標(biāo)治療

·挽救治療·

序貫治療(降階梯治療)·

不同部位感染的特殊治療中華內(nèi)科雜志2023年6月

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期指南·解讀07(一)治療原則1.

毛霉病的治療首先要積極處理基礎(chǔ)疾病，包括控制血糖、糾正酸中毒、提高粒細(xì)胞水平、盡可能減少或

停用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑藥物、停用去鐵胺等。2.

毛霉病治療的重要原則是在條件允許的情況下及早進(jìn)行外科治療，包括局部清創(chuàng)、感染組織或臟器的切

除。3.毛霉病的系統(tǒng)性抗真菌藥物治療也是十分必要的，可選藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)制劑及脫氧膽酸鹽、艾沙康唑、泊沙康唑等。(二)目標(biāo)治療1.兩性霉素

B

脂質(zhì)制劑及脫氧膽酸鹽：傳統(tǒng)兩性霉素B制劑是兩性霉素B脫氧膽酸鹽(AmBD),但因其不良反應(yīng)大，耐受性差，在毛霉病治療國際指南中較少推薦。脂質(zhì)制劑改善了耐受性問題，是毛霉病治療的優(yōu)先選擇。兩性霉素B

脂質(zhì)制劑包括脂質(zhì)體

(L-AmB)

、脂質(zhì)復(fù)合物

(ABLC)

和膠狀分散體

(ABCD,即膽固醇硫酸酯)3種制劑，目前中國大陸地區(qū)已上市的有

L-AmB

和

ABCD。但不同的脂類制劑其藥動學(xué)和藥效學(xué)具有較大差異，兩性霉素B不同制劑的特點(diǎn)比較見下表。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期指南·解讀2.艾沙康唑：艾沙康唑有靜脈制劑和口服制劑。臨床上使用前體藥物硫酸艾沙康唑，進(jìn)入人體后可在酯酶的作用下轉(zhuǎn)化為艾沙康唑?？诜幬锏纳锢枚雀?，不受進(jìn)食的影響。艾沙康唑通常不需進(jìn)行血藥濃度

監(jiān)測。3.泊沙康唑：泊沙康唑有靜脈制劑和口服制劑?？诜苿┌诜鞈乙汉湍c溶片?？诜鞈乙旱纳锢枚葌€體差異較大，受食物、胃內(nèi)pH

值和胃腸動力情況等影響。腸溶片則有更高和更加穩(wěn)定的生物利用

度，在治療毛霉病時優(yōu)于口服混懸液?？诜瓷晨颠蛑委煏r應(yīng)進(jìn)行泊沙康唑血藥谷濃度監(jiān)測，口服混懸液

建議首次血藥谷濃度監(jiān)測的采血時間為用藥后第7天。4.聯(lián)合治療：毛霉病的聯(lián)合治療可以選擇兩性霉素B(脫氧膽酸鹽或脂質(zhì)制劑)與唑類藥物(艾沙康唑或泊沙康唑)。首選治療時，

一般選擇單藥治療。但近期小樣本臨床研究中顯示對于造血干細(xì)胞移植者，兩性

霉素

B

脂質(zhì)制劑聯(lián)合艾沙康唑或泊沙康唑比單用兩性霉素B脂質(zhì)制劑治療失敗率更低。中華內(nèi)科雜志2023年6月第62

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期指南·解讀(三)挽救治療1.首選藥物療效不佳或不能耐受時需要更換藥物，開展挽救治療。2.

若首選治療為兩性霉素

B

脂質(zhì)制劑或

AmBD,

療效不佳或出現(xiàn)腎損害等嚴(yán)重或無法逆轉(zhuǎn)副作用時，

換用艾沙康唑靜脈制劑、泊沙康唑靜脈制劑或腸溶片或口服混懸液。3.

若首選治療為艾沙康唑或泊沙康唑，療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重或無法逆轉(zhuǎn)副作用時，可換用兩性霉素B脂質(zhì)制劑或AmBD。4.

若首選治療為

AmBD,

出現(xiàn)嚴(yán)重或無法逆轉(zhuǎn)副作用時，可換用兩性霉素B脂質(zhì)制劑、艾沙康唑或

泊沙康唑。(四)序貫治療(降階梯治療)毛霉病初始治療有效，患者病情