出凝血性疾病概述血液、風(fēng)濕病科鄭引索止血功能缺陷而引起的以自發(fā)性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病，稱為出血性疾病。人體血管受到損傷時(shí)，血液自血管外流或滲出，機(jī)體將通過一系列生理反應(yīng)使出血停止。血液正常流通有賴于血管壁、血小板、凝血因子、抗凝因子、纖維蛋白溶解（纖溶）系統(tǒng)的完整性以及它們之間的生理性平衡和調(diào)節(jié)。正常止血機(jī)制一、血管因素二、血小板因素三、凝血因素

血管因素血管受損傷后，有平滑肌的血管（如小動(dòng)脈和前毛細(xì)血管括約肌），首先由自主神經(jīng)發(fā)生反射性收縮，致管腔變窄，血流受阻。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后主要作用：

①合成和分泌的vWF(血管性血友病因子)，導(dǎo)致血小板在損傷部位粘附、聚集。

②表達(dá)并釋放組織因子（III因子），啟動(dòng)外源性凝血。

③基底膠原暴露，激活因子Ⅻ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血。

④表達(dá)并釋放血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM），啟動(dòng)蛋白C系統(tǒng)（PC）。故血管止血機(jī)制表現(xiàn)為：血管收縮、血小板激活、凝血系統(tǒng)的活化及局部血粘度的增高。血小板因素血管受損時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞分泌或釋放多種物質(zhì)，內(nèi)皮下成分暴露，血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)作為受體，通過血管性血友病因子（vWF）橋梁作用，粘附于暴露的膠原纖維。在膠原、凝血酶作用下，血小板膜糖蛋白IIb、IIIa形成復(fù)合物（GPIIb/IIIa），血小板以其為受體，通過纖維蛋白原（Fg）互相連接而聚集，聚集后血小板發(fā)生變形、活化。產(chǎn)生血小板第一相聚集，呈可逆反應(yīng)。血小板在止血中主要作用：

①形成血小板血栓，機(jī)械性修復(fù)受損血管。

②形成血栓素A2（TXA2)等強(qiáng)烈收縮血管，誘導(dǎo)血小板聚集的介質(zhì)。

③釋放血小板膜磷脂（PF3），直接參與凝血反應(yīng)。

④活化的血小板在激肽系統(tǒng)的激肽釋放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）存在條件下，直接激活FXII和FXI，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。血小板聚集，形成血小板不可逆的第二相聚集，完成一期止血的過程。血小板在止血機(jī)制作用：聚集、釋放血管收縮介質(zhì)、啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。血小板在止血中的作用血管損傷膠原暴露膠原vWF血小板GPIb、IX纖維蛋白原GPIIb/IIIa血小板粘附血小板聚集凝血因素通過凝血因子有序激活，促進(jìn)止血及血液凝固凝血機(jī)制血液凝固是無活性凝血因子（酶原）被有序地、逐級(jí)放大的激活，轉(zhuǎn)化為有蛋白降解活性的凝血因子的系列酶反應(yīng)過程。凝血最終產(chǎn)物：血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。凝血因子凝血因子：血漿與組織中直接參與凝血的物質(zhì)統(tǒng)稱凝血因子。包括12個(gè)經(jīng)典的凝血因子（因子Ⅰ－ⅩⅢ，除因子Ⅵ）以及激肽系統(tǒng)的激肽釋放酶原（PK）、高分子量激肽原（HMWK）。除因子Ⅳ（Ca2+)外，其他均為蛋白質(zhì)；除因子Ⅲ（TF）外，其他均存在于血漿中。按國際命名法編號(hào)的凝血因子編號(hào)同義名因子I纖維蛋白原（fibrinogen）因子II凝血酶原（prothrombin）因子III組織凝血激酶（tissuethromboplastin）因子IVCa2+因子V前加速素（proaccelerin）因子VII前轉(zhuǎn)變素（proconvertin）因子VIII抗血友病因子（antithemophilicfactor，AHF）因子IX血漿凝血激酶（PTC）因子XStuart-Prower因子因子XI血漿凝血激酶前質(zhì)（PTA）因子XII接觸因子（contactfactor）因子XIII纖維蛋白穩(wěn)定因子（fibrin-stabilizingfactor）關(guān)于凝血因子1、除了III因子外，都是血漿中的成分；2、除了IV因子外，都是蛋白質(zhì)；3、除VII因子以活性型存在外，大多數(shù)因子均以無活性的酶原形式存在；4、因子II、VII、IX、X在肝臟合成并需vitK參與，稱

VitK依賴因子；5、因子XII啟動(dòng)內(nèi)源性凝血，因子III啟動(dòng)外源性凝血。6、因子V、VIII是凝血輔助因子，可加快反應(yīng)速度。7、I、II、ⅴ、VIII、XIII因子血清中無。凝血過程1、外源性凝血途徑：血管損傷后，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子（TF）并釋放入血流。TF與FⅦ或激活的FⅦa在鈣離子（IV因子）存在條件下，形成復(fù)合物（TF/

FⅦa或TF/

FⅦ），該復(fù)合物可激活FⅩ和FⅨ。2、內(nèi)源性凝血途徑：血管損傷時(shí)，內(nèi)皮下膠原暴露，血液中的FⅫ與帶負(fù)電荷的膠原接觸而激活，轉(zhuǎn)換為FⅫa。FⅫa再激活FⅪ，F(xiàn)Ⅺa與鈣離子激活FⅨ，F(xiàn)Ⅸa、FⅧa及PF3與鈣離子共同形成復(fù)合物，激活為FⅩa。3、凝血共同途徑：激活的FⅩa與鈣離子、FⅤa、PF3組成復(fù)合物，即凝血酶原酶，它將凝血酶原（FⅡ）激活為凝血酶(FⅡa)。FⅡa的功能是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體、激活血小板等。通過上述過程，最終形成牢固的血栓，達(dá)到止血目的。

2.凝血過程theprocessofbloodcoagulation凝血過程的三個(gè)階段1.X

Xa

2.凝血酶原凝血酶3.纖維蛋白原纖維蛋白

TF＋VIICa2+VII-TFVIIa-TFCa2+PLXXaCa2+PLVaIIIIaIIaXIIIXIIIaCa2+CLIaXIIXIIaPKKXIHKXIaCa2+IXIXaCa2+PLVIIIa圖3-6凝血過程示意圖外源性途徑內(nèi)源性途徑凝血過程的特點(diǎn)1、凝血是一個(gè)正反饋的效應(yīng)；2、需要大量的Ca2+參與；3、凝血是一個(gè)密切聯(lián)系的連鎖的酶促反應(yīng)過程，逐級(jí)放大效應(yīng)。兩種凝血途徑的比較

內(nèi)源性凝血外源性凝血始動(dòng)因子XII因子III因子參與因子多少反應(yīng)速度慢（3~8分）快（10秒）放大效應(yīng)大小聯(lián)系共同通路；同時(shí)并存；功能交叉止血過程血管收縮血流減慢止血血栓纖溶抗凝內(nèi)皮細(xì)胞ET膠原暴露組織因子(TF)vWFTM血管損傷凝血黏附釋放血小板

聚集血管再通纖維蛋白PC止血血小板血栓PF3TXA2FXIIaFXIaTFPIATⅢ/肝素t-PAFXIIFXIaFIXaFXaTF凝血酶原纖維蛋白原第一階段內(nèi)源性接觸激活外源性組織因子激活凝血酶Ca++FⅧPF3纖維蛋白單體FXⅢa第二階段第三階段凝血活酶生成FXIIaFVIIaFXIIaFIXaFxa、FⅡa

KHKPKFXIIaHKCa++FVPF3交聯(lián)的纖維蛋白凝血瀑布反應(yīng)抗凝血與纖維蛋白溶解機(jī)制（一）細(xì)胞抗凝作用：體內(nèi)單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和肝細(xì)胞對(duì)進(jìn)入血流的促凝物質(zhì)和被激活的凝血（抗凝血）因子進(jìn)行吞噬、清除或攝取、滅活，使它們失去活性。（二）體液抗凝作用：

1、抗凝血酶作用：由肝和內(nèi)皮細(xì)胞合成抗凝血酶（AT），占體內(nèi)抗凝血作用的75%。在肝素的介導(dǎo)下，主要滅活FⅩa及凝血酶。對(duì)其它絲氨酸蛋白酶如FⅫa、Ⅸa、FⅪa等亦有一定滅活作用，其抗凝活性與肝素密切相關(guān)。2、蛋白C系統(tǒng)：由蛋白C（PC）

、蛋白S（PS）及血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）等組成。蛋白C、蛋白S為維生素K依賴性因子，在肝細(xì)胞合成。TM主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞表面的TM以1:1形成復(fù)合物，裂解PC，形成活化的PC（APC），APC以PS為輔助因子，通過滅活FⅤ及FⅤIII而發(fā)揮抗凝作用。3、組織因子途徑抑制物：由內(nèi)皮細(xì)胞和肝合成，具有抑制TF－FⅦa復(fù)合物和FⅩa的作用。4、肝素：為硫酸粘多糖類物質(zhì)，主要由肺或腸粘膜肥大細(xì)胞合成。抗凝作用主要為抗FXa及凝血酶。其抗凝機(jī)制與抗凝血酶（AT）密切相關(guān)。肝素與AT結(jié)合，致AT構(gòu)型變化，活性中心暴露，與Xa或凝血酶以1:1形成復(fù)合物，使FXa及凝血酶（具有絲氨酸）滅活。低分子肝素抗FXa作用強(qiáng)于肝素鈉。纖溶系統(tǒng)組成：纖溶酶原及其激活劑、纖溶酶激活劑抑制物等組成。1、纖溶酶原（PLG）：主要在脾、嗜酸性粒細(xì)胞及腎等部位生成。2、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）3、尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）4、纖溶酶相關(guān)抑制物：α2-纖溶酶抑制劑等。纖溶酶，一種絲氨酸蛋白酶，作用于纖維蛋白（原），使之降解為小分子多肽A、B、C及一系列碎片，稱之為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物。1、內(nèi)源性途徑：與內(nèi)源性凝血過程密切相關(guān)。當(dāng)FⅫ被激活，前激肽釋放酶經(jīng)FⅫa作用轉(zhuǎn)換為激肽釋放酶，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，啟動(dòng)纖溶過程。2、外源性途徑：血管內(nèi)皮及組織受損時(shí)，t-PA及u-PA釋放入血流，裂解纖溶酶原，轉(zhuǎn)化為纖溶酶，啟動(dòng)纖溶過程。纖溶系統(tǒng)激活FXIIaFXIaFXaFVIIaTF凝血酶原纖維蛋白原Ca++FVaPF3第一階段第二階段第三階段內(nèi)源性外源性凝血酶Ca++

FⅧaPF3纖維蛋白單體交聯(lián)的纖維蛋白FXⅢaFⅨaPSTM/FⅡ→APCTFPIAT-Ⅲ

肝素凝血的三個(gè)階段與抗凝系統(tǒng)出血性疾病的分類一、血管壁異常（一）先天性或遺傳性：血管壁或結(jié)締組織結(jié)構(gòu)異常引起的出血性疾病，如遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血管壁僅由一層內(nèi)皮細(xì)胞組成。

（二）獲得性：

1．感染:如敗血癥；

2．過敏:如過敏性紫癜;3．化學(xué)物質(zhì)及藥物：如藥物性紫癜；

4．營養(yǎng)不良：如維生素Ｃ缺乏；5．代謝及內(nèi)分泌障礙：如糖尿??；

6．其他：如結(jié)締組織病、體位性紫癜等；血管壁異常(血管性紫癜)(一)先天性血管壁異常遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥家族性單純性紫癜巨大海綿狀血管瘤艾-唐綜合征馬-凡綜合征

(二)獲得性血管壁異常

1.免疫性過敏性紫癜

2.非免疫性感染性：細(xì)菌、病毒、真菌等化學(xué)性：藥物、化學(xué)毒物等代謝性：維生素C缺乏、老年性、長期服用激素

機(jī)械性：外傷、體位、壓力、血管阻塞等其它：腫瘤等二、血小板異常

（一）血小板量異常1、血小板數(shù)量減少：（1）血小板生成減少：如AA、AL放化療后骨髓受抑制。（2）血小板破壞：如原發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）。（3）血小板消耗過多：如DIC。（4）血小板分部異常：脾亢。2、血小板數(shù)量增多：（1）原發(fā)性出血性血小板增多癥；（2）繼發(fā)性：如脾切除后。

（二）血小板功能缺陷1．遺傳性或先天性：往往只有血小板的某一功能缺陷。如巨大血小板綜合征，缺乏血小板膜糖蛋白Ⅰ，引起血小板粘附功能障礙。血小板無力癥，缺乏血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa，引起血小板聚集功能障礙。貯存池病，致密顆粒缺乏，引起血小板釋放功能障礙。

2．獲得性：往往是血小板多種功能障礙，見于尿毒癥、骨髓增生綜合征、異常球蛋白血癥，肝病及藥物影響等。

血小板數(shù)量及質(zhì)量異常(二)血小板功能異常1.先天性粘附功能異常：巨大血小板病聚集功能異常：血小板無力癥釋放功能異常：灰色血小板綜合征、各種貯存池病2.獲得性藥物尿毒癥肝臟疾病異常球蛋白血癥凝血異常（一）先天性或遺傳性：1、血友病A、B及遺傳性FXI缺乏癥。2、遺傳性凝血酶原、FV、VⅡ、X缺乏癥，遺傳性纖維蛋白原缺乏及減少癥，遺傳性FXIII缺乏及減少癥。（二）獲得性：見于肝病、維生素K缺乏、尿毒癥性凝血異常等?？鼓袄w維蛋白溶解異常主要為獲得性疾病如；肝素過量、香豆素類藥物過量及敵鼠鈉中毒，抗因子Ⅷ、IX抗體形成、蛇咬傷，溶栓藥物過量等。復(fù)合性止血機(jī)制異常先天性或遺傳性：血管性血友??；獲得性：DIC。凝血障礙引起的出血舉例(FXI缺乏癥)低凝血酶原血癥異常凝血酶原血癥(血友病B)(血友病A)FVII缺乏癥(FX缺乏癥)(FV缺乏癥)纖維蛋白原缺乏癥低纖維蛋白原血癥異常纖維蛋白原血癥(FXIII缺乏癥)XIIXIaXIXIIaIXIXaVIIIVIIIa組織損傷TFVII/TFVIIa/TFXaXX凝血酶原V凝血酶Va纖維蛋白原纖維蛋白XIIIXIIIa交聯(lián)的纖維蛋白FIX缺乏癥出血性疾病的診斷一、病史：（一）出血特征：包括年齡、部位、持續(xù)時(shí)間、出血量、有否出生時(shí)臍帶出血及遲發(fā)性出血。以皮膚及粘膜的瘀點(diǎn)、瘀斑為主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示為血管性。如以深部組織（肌肉關(guān)節(jié)腔）出血為主，則提示凝血因子缺乏。此外，前二者往往于外傷后可即刻出血，持續(xù)時(shí)間短；后者發(fā)生緩慢，持續(xù)時(shí)間長。

（二）出血誘因：是否自發(fā)性，與手術(shù)、創(chuàng)傷、及藥物等關(guān)系。（三）家族史因遺傳性出血疾病常有一定遺傳方式，應(yīng)詢問祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有無類似病史及出血史。（四）基礎(chǔ)疾病如肝病、腎病、糖尿病、免疫病及某些特殊嚴(yán)重感染等。（五）其他飲食、營養(yǎng)狀況等。二、體格檢查

：（一）出血體征：出血部位、范圍，有無深部血腫等。

(二)相關(guān)疾病體征：貧血，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疸、腹水等，關(guān)節(jié)畸形、皮膚異常擴(kuò)張的毛細(xì)血管團(tuán)等。（三）一般體征：如呼吸、心率等。項(xiàng)目血管性血小板性凝血障礙性別女性多見女性多見80-90％男性家族史較少見罕見多見出生后臍帶出血罕見罕見常見紫癜常見多見罕見瘀斑罕見多見可見血腫罕見罕見常見關(guān)節(jié)腔出血罕見罕見多見內(nèi)臟出血偶見少見常見眼底出血罕見常見少見月經(jīng)過多少見多見少見外傷后滲血少見可見多見出血性疾病：診斷

多見≥常見＞可見＞少見＞偶見＞罕見

三、實(shí)驗(yàn)室檢查：反映血管功能毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)血管脆性、通透性 出血時(shí)間（BT）血管收縮，內(nèi)皮與血小板相互作用

毛細(xì)血管鏡 毛細(xì)血管襻形態(tài)、數(shù)量、結(jié)構(gòu)，血流狀態(tài)

vWF、ET、TM內(nèi)窺鏡 局部血管及血流狀態(tài) 病理活檢 血管及周圍組織的結(jié)構(gòu)

反映血小板數(shù)量和功能的試驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)血小板數(shù)量毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)血小板數(shù)量和功能出血時(shí)間血小板數(shù)量和功能血塊收縮試驗(yàn)血小板數(shù)量和功能血涂片血小板形態(tài)骨髓涂片血小板生成血小板粘附粘附功能血小板聚集聚集功能

反映凝血因子含量和功能的試驗(yàn)?zāi)獣r(shí)間(CT)凝血功能初篩活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)內(nèi)源性凝血功能凝血酶原時(shí)間(PT)外源性凝血功能凝血酶原消耗時(shí)間（PCT）內(nèi)源性凝血功能及PF3凝血酶時(shí)間凝血第三階段（fib）凝血因子抗原和活性各凝血因子含量和功能四、診斷步驟按照先常見病、后少見病及罕見病、先易后難、先普通后特殊的原則，逐步深入進(jìn)行程序性診斷。

1、判斷是否為出血性疾病。

2、大致區(qū)分血管性、血小板異?；蚰系K或其他疾病。

3、通過病史、家系及特殊檢查，初步判斷為先天性、遺傳性或獲得性。

出血性疾病的診斷：分類正常；升高或延長；

降低或減少