關(guān)[1-2]。研究表明，冠狀動(dòng)脈鈣化(coronaryarterycalcification,CAC)作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的確切證據(jù)之一，其程度與患者發(fā)生重大急性冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[1,3],是心血管疾病發(fā)病及死亡的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。信號(hào)通路調(diào)控的主動(dòng)過(guò)程[5]。目前發(fā)現(xiàn)的調(diào)控CAC形成的信號(hào)通路主要包括Wnt/β-catenin、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogenicprotein,BMP)/Smads以及骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)/RANKL/TRAIL信號(hào)通路等[2,6]。塊內(nèi)的炎癥活動(dòng)及預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[8],有助于臨床醫(yī)師診斷和評(píng)估CAC,優(yōu)化CAC的臨床治療策略。本綜述在細(xì)胞水平重點(diǎn)介紹了VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞斑點(diǎn)狀鈣化(直徑≤2mm)、碎片狀鈣化(2mm<直徑<5mm)和彌漫性鈣化(連續(xù)鈣化≥5mm)。其中，極微鈣化以及斑點(diǎn)狀鈣化又被統(tǒng)稱為微鈣化[6,9],碎 [2]。研究顯示，微鈣化通過(guò)改變纖維帽的組織應(yīng)力分布，成為導(dǎo)致易損斑塊破裂的關(guān)鍵因素[10-11],而由微鈣化進(jìn)一步發(fā)展而成的碎片狀鈣化等大鈣化增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3,9]。的主要驅(qū)動(dòng)因素[6]。研究表明，在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激以及炎癥等而發(fā)展為冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜的鈣化[2]。而相對(duì)于纖維帽的位置不同，內(nèi)膜鈣化又鈣化主動(dòng)過(guò)程中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用(圖1)[5]。本文主要探討CAC形成的主能力的VSMCs、內(nèi)皮細(xì)胞以及炎性細(xì)胞組成。機(jī)體內(nèi)糖脂代謝的紊亂[12]、炎的鈣化促進(jìn)因子和鈣化抑制因子失衡，從而導(dǎo)致CAC的發(fā)生[13-14]。因而以深入了解CAC形成過(guò)程中的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)?！选?主動(dòng)過(guò)程(細(xì)胞調(diào)控)彈性蛋白膠原纖維巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞⊙血磷升高壞死核心基質(zhì)囊泡骨代謝基因變異④負(fù)向調(diào)控/抑制表達(dá)正向調(diào)控/促進(jìn)表達(dá)被動(dòng)過(guò)程(電荷守恒)成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化(鈣磷結(jié)晶形成)鈣促進(jìn)因子鈣抑制因子雙向調(diào)控鈣化機(jī)制④④外泌體④1.VSMCs通過(guò)成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化參與CAC:Iyemere等[15]研究顯示，在高糖、氧化應(yīng)激以及機(jī)械應(yīng)力等刺激因素持續(xù)存在的情況下，VSMCs可由最初的參與形成斑塊纖維帽的收縮表型，轉(zhuǎn)化為參與啟動(dòng)CAC過(guò)程的合成表型，并且，此過(guò)程中往往伴隨著冠狀動(dòng)脈VSMCs成骨樣表型的轉(zhuǎn)換。Patel等[16]的研究證實(shí)，發(fā)生成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化的VSMCs中，成骨相關(guān)基因的表達(dá)水平雖有所升高，但仍未達(dá)到成骨細(xì)胞中成骨相關(guān)基因的表達(dá)水平。他們由此推測(cè)，發(fā)生鈣化的VSMCs正處于成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化的早期階段[16]。其中，作為被Wnt/β-catenin直接誘導(dǎo)表達(dá)的基因Runx-2,其mRNA表達(dá)水平的提高，促進(jìn)了VSMCs成骨樣表型的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而誘導(dǎo)了CAC的發(fā)展[7]。而應(yīng)用Wnt/β-catenin的抑制劑全長(zhǎng)羧肽酶E(full-lengthcarboxypeptidaseE,F-CPE)和SOST(sclerostin)來(lái)抑制VSMCs的成骨樣表型轉(zhuǎn)換，進(jìn)而抑制CAC的發(fā)展，或可成為臨床治另有一些研究表明，VSMCs外硬化的基質(zhì)條件和循環(huán)張力所產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力變化可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogenactivatedpr因轉(zhuǎn)錄水平，進(jìn)而調(diào)控VSMCs的成骨分化[19]。Chellan等[20]研究顯示，經(jīng)酶修飾后的低密度脂蛋白也可誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈VSMCs和泡沫細(xì)胞向斑塊遷移并影響方面，Henze等[21]發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白(creactionprotein,CRP)可上CBFα1)和與成骨樣分化相關(guān)的堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,AKP)的在一定條件下，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(endothelial-mesenchymaltransition,End-MT)、細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞外囊泡合成、血管生成和血流動(dòng)長(zhǎng)因子-β(transforminggrowth-catenin、Notch信號(hào)通路以及血流動(dòng)力學(xué)異常等(圖2)[14]。在TGF-β程形成復(fù)合物抑制了VE-鈣黏蛋白標(biāo)志物的生成，從而導(dǎo)致End-MT的發(fā)生[22]。而BMPs作為一類多功能細(xì)胞因子和TGF-β超家族的一部分，在血管重塑和鈣化方面發(fā)揮了不可替代的作用。既往研究表明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bonemorphogeneticprotein2,BMP2)可通過(guò)BMP/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與Wnt/β-catenin發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)End-MT的發(fā)生以及間充質(zhì)細(xì)胞的成骨表型轉(zhuǎn)換，進(jìn)而促進(jìn)CAC的形成[7,22]。在另一種信號(hào)途徑中，BMP接受基質(zhì)Gla蛋白(matrixGlaprotein,MGP)調(diào)節(jié)。在CAC過(guò)程中，MGP的表達(dá)量不足以抑制BMP活性，隨后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或過(guò)度鈣化[23]。對(duì)于Wnt信號(hào)途徑，Wnt信號(hào)通路的過(guò)表達(dá)可通過(guò)TWIST通路誘導(dǎo)End-MT轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而刺激成纖維細(xì)胞的生成，導(dǎo)致心臟纖維化和血管鈣化[22]。圖2介導(dǎo)End-MT的信號(hào)通路Farrar等[24]的研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在接受氧化應(yīng)激刺激時(shí)，其分泌的腫瘤壞死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、超氧化物以及血管內(nèi)皮鈣黏蛋白含量明顯增加，從而調(diào)控CAC的形成過(guò)程。3.炎癥細(xì)胞參與CAC:除CAC的病理學(xué)研究外，另有研究顯示，炎癥過(guò)程在動(dòng)脈粥樣硬化和CAC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中或發(fā)揮重要作用[25-26]。而冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷產(chǎn)生的凋亡小體和包含細(xì)胞碎片的基質(zhì)囊泡等物質(zhì)可觸發(fā)血管炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜鈣化的啟動(dòng)[27]。在血管炎癥反應(yīng)中，單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的炎癥性細(xì)胞因子和白細(xì)胞黏附分子的誘導(dǎo)，聚集于動(dòng)脈粥樣硬化灶，放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)CAC的發(fā)生發(fā)展[26]。此外，CRP作為炎癥下游標(biāo)記物以及組織破裂的敏感標(biāo)志之一[28-29],的鈣化有著重要的指導(dǎo)意義和預(yù)測(cè)作用[30-32]。而作為內(nèi)臟脂肪的一種特殊形式，心外膜脂肪(epicardialadiposetissue,EAT)釋放的某些具有促angiography,CAG)、CT、血管內(nèi)超聲(intravascularultrasoundtomography,PET-CT)、血清磷酸酶(alkaline及脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]等[34-35]。而以分辨率高、能準(zhǔn)確反映血管腔內(nèi)的情況及病變性質(zhì)[6]。與CAG不同，冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷有許多定量方法來(lái)計(jì)算血管鈣化程度評(píng)分，而Agatston評(píng)分最常用且被認(rèn)為是冠心病患者主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[37-38],多項(xiàng)研究提示CAC明等[39]回顧分析285例接受64層螺旋CT冠狀動(dòng)脈成像(64-SCTCA)且4TCA診斷冠心病的敏感性(95.0%)明顯高于0~100分組和101~400分組(77.4%和77.3%,P均<0.05),但特異性(82.2%)明顯低于上述2組(94.0%和95.3%,P均<0.05)。另有研究表明，當(dāng)Agatston評(píng)分=0時(shí)，對(duì)未來(lái)5年內(nèi)的心血管事件有極高的陰性預(yù)測(cè)值[40],而Agatston評(píng)分>400分對(duì)識(shí)別冠心病高危人群有重要意義[38]。基于傳統(tǒng)能量積分探測(cè)器計(jì)算機(jī)斷層成像(energy-integratingdetecto大小[41]。而新近引入的光子計(jì)數(shù)探測(cè)器計(jì)算機(jī)斷層成像(photoncounting以得出與EID-CT有著極高相關(guān)性和一致性的Agatston評(píng)分的同時(shí)，由于具有得PCD-CT有望在冠狀動(dòng)脈成像和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表征方面作出更大貢獻(xiàn)[40]。近年來(lái)，伴隨多層螺旋CT(multi-slicespiralCT,MSCT)的不斷優(yōu)化，MSCT從以前的16片系統(tǒng)擴(kuò)展到128、256、320和640片甚至更多。研究表明，MSCT不僅可以對(duì)微小鈣化進(jìn)行完整和可重復(fù)的成像分析，640片的MSCT技術(shù)還可以利用廣域探測(cè)器有效降低輻射劑量[36]。而多種后處理技術(shù)，包括容積渲染(volumerendering,VR)、最大強(qiáng)度投影(maximumintensityprojection,MIP)、多平面重建(multiplanarreconstruction,MPR)和曲面重建(curvedplanarreconstruction,CPR)也使MSCT對(duì)CAC的評(píng)估更加直觀[42]。可替代基于導(dǎo)管的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力和血流速度的測(cè)量[43]。形態(tài)、心室功能、心肌灌注、組織表征、血流定量和冠狀動(dòng)脈疾病[44]。Rijlaarsdam-Hermsen等[45]的研究表明，僅腺苷負(fù)荷灌注CMRI能夠提高CAC評(píng)分陽(yáng)性合并穩(wěn)定性胸痛患者的CAC診斷率。Edy等[46]通過(guò)對(duì)比CT與一種新型CMRI序列，即放射狀采集容積內(nèi)插屏氣檢查(radialpolatedbreath-holdexamination,radial-VIBE)對(duì)主動(dòng)脈鈣化的檢測(cè)與評(píng)檢和量化評(píng)估CAC方面仍有待進(jìn)一步研究。Liu等[47]在人工標(biāo)注的IVUS圖從而實(shí)現(xiàn)對(duì)IVUS顯示的鈣化病變的自動(dòng)檢測(cè)，以期準(zhǔn)確可靠地評(píng)估CAC的存在和數(shù)量。針對(duì)IVUS對(duì)病變血管進(jìn)行逐幀分析耗時(shí)較多的問(wèn)題，Cho等[48]嘗度學(xué)習(xí)模型識(shí)別衰減斑塊和鈣化斑塊的敏感性分別達(dá)到了80%和86%,特異性分別達(dá)到了96%和97%,提高了診斷準(zhǔn)確性，有助于臨床醫(yī)生識(shí)別可能導(dǎo)致支架擴(kuò)張不足和不良事件的高危病變。同樣是針對(duì)IVUS圖像分析耗時(shí)的問(wèn)題，等[49]提出了一種基于極值區(qū)域和靈活選擇策略的IVUS圖像分析算法，從而出[8,50]。OCT的軸向分辨率可達(dá)20μm以下，使得我們可以通過(guò)OCT觀察分不同的斑塊類型[51],從而更好地指導(dǎo)介入治療策略的制定[52]。信號(hào)區(qū)域[53]。此外，還可利用OCT對(duì)CAC區(qū)域的最大鈣化角度、最大鈣化厚張不足的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮在支架置入前進(jìn)行斑塊的預(yù)處理[54]。新的研究表明，一種采用雙路徑卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(two-pathwayconvolutionalneuralnetwork,TwopathCNN)的新型OCT技術(shù)可在活體中有效表征斑塊成分[53]。別和量化冠狀動(dòng)脈標(biāo)本中巨噬細(xì)胞的存在[55]。而在OCT成像系統(tǒng)中計(jì)算得到的歸一化強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)偏差(normalized-intensity脈事件風(fēng)險(xiǎn)較高的患者[56]。標(biāo)志物[2],而通過(guò)觀測(cè)冠狀動(dòng)脈對(duì)18F-氟化物攝取量的變化，也可了解冠學(xué)水平≥12U/L且CAC積分≥400時(shí)，ALP與CAC體現(xiàn)出極強(qiáng)的相關(guān)性[35]。此外，Ren等[58]在對(duì)234例冠心病患者進(jìn)行隨機(jī)分組觀察后，發(fā)現(xiàn)ALP可能及鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mehta等[59]進(jìn)行的一oga等[60]的研究顯示，Klotho基因雖被認(rèn)為是一種衰老抑制基因，但其可溶組織學(xué)方法評(píng)估CAC時(shí)難以評(píng)估整個(gè)血管腔的缺點(diǎn)，Borland等[61]發(fā)現(xiàn)，顯微-CT(micro-computedtomography, 劣勢(shì)本質(zhì)是通過(guò)X射線透視判斷CAC,發(fā)評(píng)估CAC的敏感性較低，但特雖是診斷冠狀動(dòng)脈測(cè)到與CT呈強(qiáng)正相關(guān)的主動(dòng)脈鈣化；僅腺苷負(fù)荷灌注CMRI能夠提高CAC評(píng)分陽(yáng)性合并穩(wěn)定性胸痛“金標(biāo)準(zhǔn)”,但在CAC程度量化方提供冠狀動(dòng)脈輪廓圖像，無(wú)法顯利用安裝有高頻超聲換能的導(dǎo)管對(duì)較CAG可更直接顯示管腔及不能評(píng)估CAC的分布；可觀測(cè)斑塊巨噬細(xì)胞向圖像的血管內(nèi)成像技術(shù)向圖像的血管內(nèi)成像技術(shù)對(duì)血液及組織的穿透力弱于IVUS;“F-氟化鈉為示蹤劑的PET-CT顯示示蹤劑的攝取情況極強(qiáng)的相關(guān)性學(xué)評(píng)估方法的局限性可顯示礦化早期代謝活躍的鈣目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)測(cè)作用介導(dǎo)CAC的信號(hào)通路交錯(cuò)復(fù)雜，為研究者深入了解和研究CAC的調(diào)控機(jī)制造成了一定的困難。了解VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞的成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的機(jī)制，有助于研究者更全面地了解CAC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，結(jié)合影像學(xué)和生化指標(biāo)對(duì)CAC進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，可能更有助于CAC臨床治療策略的制定。參考文獻(xiàn)[1]JinnouchiH,SatoY,SakamotoA,etal.Calciumcoronaryatherosclerotic[J].Atherosclerosis,2020,306:85-95.2017,10(5):582-593.DOI:10.1016/j.jcmg.2017.03.005.ronaryevents[J].JNuclMed,2019,60(9):1207-1212.DOI:10.2967/atherosclerosis:observations,explanations,relevance,andclinicalManagement[J].Circulation,2020,141(16):1338-1350.DOCIRCULATIONAHA.119.044467.[5]ShiX,GaoJ,LvQ,etal.Calcievulnerability:friendorfoe?[J].FrontPhysiol,2020,11:56.DOI:nditsprogression:whatdoesitreallymeanging,2018,11(1):127-142.DOI:10.1016/j.jcmg.2017.10.012.BMPs,mechanotransduction,andEndMT[J].Bioengineering(Basel),2020,7(3):88.DOI:10.3390/bioengineering7030088.[8]DaiJ,XingL,JiaH,etal.Invivopredictorsofplaqueerosion 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