氯法拉濱注射液01

藥品基本信息02安全性03有效性05公平性04創(chuàng)新性目錄該通用名全球首個上市國家/地區(qū)：美國，2004年12月(罕見病治療藥上市)是否為OTC藥品：

否參照藥品建議：無，需要申請空白對照與已上市同治療領(lǐng)域藥品相比的整體優(yōu)勢和不足：本品為最新一代治療1～21歲復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病藥物，結(jié)合克拉屈濱和氟達(dá)拉濱兩者優(yōu)點，對于人白血病細(xì)胞K-562

的抑制作用比克拉屈濱和氟達(dá)拉濱更強，氯法拉濱的IC50

為5nmol/L,

而克拉屈濱的IC50

為16nmol/L,

氟達(dá)拉濱IC50為460nmol/L。

為國內(nèi)僅有的近千名患者(罕見病),提供了更好的藥物選擇。通用名：氯法拉濱注射液藥品注冊分類：化學(xué)藥品3類注冊規(guī)格：20

ml:20mg中國大陸首次上市時間：

2023年6月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：獨家藥品基本信息適應(yīng)癥:本品用于既往至少接受過兩種方案治療且無其他治療手段可達(dá)持續(xù)應(yīng)答的1～21歲復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者。該適應(yīng)癥基于緩解率獲批。尚無試驗確證本品可改善疾病相關(guān)癥狀或延長生存期。用法用量:推薦的患者用藥劑量為52mg/m2,每日靜脈輸注2小時以上，持續(xù)5天。當(dāng)器官功能正常或恢復(fù)至基線水平時重復(fù)治療周期，大約每2～6周一次。根據(jù)患者的體表面積(BSA)計算劑量，每周期開始前根據(jù)實際身高和體重計算體表面積。為防止藥物不相容，請勿通過同一靜脈管路給予其他藥物。后續(xù)周期的給藥不得早于前一個周期開始后14天，且患者的ANC≥0.75×109/L。(見說明書【注意事項】)。其他用法用量詳見(見說明書【用法用量】)。藥品基本信息疾病基本情況：急性淋巴細(xì)胞白血病是一種起源于B系或T系淋巴祖細(xì)胞的腫瘤性疾病，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少；原始細(xì)胞也可侵及髓外組織，如腦膜、性腺、淋巴結(jié)等，引起相應(yīng)病變。白血病發(fā)生通常有兩種機制，

一種依賴于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此產(chǎn)生的蛋白產(chǎn)物影

響細(xì)胞功能；另一個機制是一種或多種抑癌基因的失活。大陸地區(qū)發(fā)病率、年發(fā)病患者總數(shù)情況：發(fā)病率為34.3/百萬，20%兒童患者會復(fù)發(fā)或原發(fā)耐藥，按發(fā)病率推算復(fù)發(fā)或難治兒童B-ALL患者1700人，二次或以

上復(fù)發(fā)患者中位生存率僅3個月，復(fù)發(fā)患者5年生存率為7%～10%,且隨著年齡增加有明顯下降，二次緩解并接受移植，5年生存率16%。藥品基本信息安全性方面的優(yōu)勢：1、與同治療領(lǐng)域產(chǎn)品(注射用貝林妥歐單抗、阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液)相比，不易產(chǎn)生致命性細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性；2、

本品在國內(nèi)研究中依從性良好，62例受試者根據(jù)用藥次數(shù)計算的用藥依從性在80%～120%范圍內(nèi)的有57例受試者，占比91.9%;根據(jù)用藥量計算的用藥依從性在80%～120%范圍內(nèi)的有62例受試者，占比100%;

3、

本品在國內(nèi)研究中的安全性特征與原研一致，可參照原研經(jīng)驗對預(yù)期不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防和處理。本品是國內(nèi)唯一進(jìn)行三期臨床，驗證了安全性、有效性及與原研藥

學(xué)一致性的產(chǎn)品。安全性安全性方面的不足：本品為細(xì)胞毒類化療藥物，毒性主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、感染和肝毒性等，需要對癥進(jìn)行治療。國內(nèi)研究期間最常發(fā)生的≥3級不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞計數(shù)降低(90.3%)、血小板計數(shù)降低(88.7%)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(82.3%)、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(77.4%)、貧血(67.7%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(35.5%)。其他≥3級不良反應(yīng)(≥5%):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(16.1%)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高

(16.1%)等(本品國內(nèi)說明書)。本品是國內(nèi)唯一進(jìn)行三期臨床，驗證了安全性、有效性及與原研藥

學(xué)一致性的產(chǎn)品。安全性藥品說明書收載的安全性信息：1、常見不良反應(yīng)包括：骨髓抑制；出血；嚴(yán)重感染；高尿酸血癥(腫瘤溶解綜合征);全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和毛血管滲漏綜合征；肝靜脈閉塞性疾?。桓味拘?；腎毒性；小腸結(jié)腸炎；皮膚反應(yīng)；胚胎-胎仔毒性等。具體詳見說明書【不良反應(yīng)】。2、

藥品相互作用：同類產(chǎn)品體外研究表明，氯法拉濱的代謝有限，不會抑制或誘導(dǎo)主要的CYP酶。CYP

抑制劑和誘導(dǎo)劑

不太可能影響氯法拉濱的代謝。氯法拉濱不太可能影響CYP

底物的代謝。但尚未開展體內(nèi)藥物相互作用研究。一項體外轉(zhuǎn)運蛋白研究表明，氯法拉濱是人轉(zhuǎn)運蛋白OAT1

、OAT3和OCT1的底物。使用灌注大鼠腎臟進(jìn)行的臨床前研究表明，西咪替丁(hOCT2

抑制劑)可降低氯法拉濱的腎臟排泄。雖然尚未確定該結(jié)果的臨床意義，但當(dāng)與其hOAT1、hOAT3、hOCT1和hOCT2

底物或抑制劑聯(lián)合給藥時，應(yīng)監(jiān)測本品毒性體征。其他注意事項詳見說明書。安全性該藥品國內(nèi)外不良反應(yīng)情況：主要來源藥品說明書內(nèi)上市后經(jīng)驗：1、在氯法拉濱上市使用期間確定了以下不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是由規(guī)模不確定的人群自愿報告的，因此并不總是能夠可靠估計其頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。2、

胃腸道疾?。何改c道出血，包括死亡。3、代謝及營養(yǎng)類疾?。旱外c血癥。4、

皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征

(SIS)、

中毒性表皮壞死松解癥(TEN)(包括致命性病例)。安全性CATS-CO-001

三期臨床試驗研究表明，本品氮法拉濱注射液單藥治療兒童復(fù)發(fā)/難治性ALL

有效且耐受性良好主要療效指標(biāo)見下1、按照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南評價標(biāo)準(zhǔn)分析：總緩解率

(CR+CRi)為30.6%(95%C?

:19.6%~43.7%).2、按照原研產(chǎn)品上市研究的評價標(biāo)準(zhǔn)分析：本品總緩解率(CR+CRp)為27

.4%(95%C1:16.9%~40.2%)。原研品歷史研究結(jié)果：總緩解率(CR+CRp)

為20

.4%(95%C1:10.0%~34%)。對比緩解率，本品優(yōu)于原研產(chǎn)品。最新指南推薦含氯法拉濱療法治療復(fù)發(fā)/難治急性淋巴細(xì)胞白血病，本品可為國內(nèi)患者提供新的治療選擇。>

NCCN臨床實踐指南：兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(2023.V2)。?

NCCN

臨床實踐指南：急性淋巴細(xì)胞白血病(2023.V1)。NationalComprehensive

GaneareNCCN

Guidelines

Verslon2202Pediatric

Acute

Lymphoblastic

LeukemiaNCCNGuidolnesIndexNationalNCCN

Gsdelnes

IntexAcute

Lymphoblastlc

Leukemla

Tabie

ot

ContentsDscussionPRINCIPLESOFSYSTEMICTHERAPVRegimensforRelapsadRafractoryALL。--

P

RNCIPLES

OF

SVATEUMCTWERAPY

PrelerredReglmansBHnatumomsh

BrPUC01

ALL

only)(CD10antlgen

direetedpOtharRacommendedRegimamyVoAeiPne,cyelophosphamide,etoposido2.12,13Fudashnadrgintenet,vherttne,PEO,dexameihasome;withhurimabforCo20-poallvedisesee'"an*U-CSFdaryblcinrnolmenstd,habdndrenAikylatorcombination

reglmene:g.stoposlde,toafamlde,mlhoxantronePreferredOkrRseemmendedRegimant*Cnical

triaUKALLRJ

regmenRCA

P

m?*mannmomzb92=genen

cl

e

ary

dieanr

erz

elngammvazonsider

partielCing

regim

arabine.ewelonhos本品三期臨床試驗研究表明，有效性、安全性和藥代動力學(xué)研究結(jié)果與原研產(chǎn)品研究結(jié)果一致。REOIMENSFORRELAPSEDORREFRACTORYPh-NEGATIVEB-ALL#Ph-negatlveALL"有效性創(chuàng)新性：1、氯法拉濱注射液是國家衛(wèi)健委藥物政策與基本藥物制度司公布的《第四批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品建議清單》之一，為臨床急需的兒童用藥，其獲批上市將給國內(nèi)1~21歲復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者提供更多的治療選擇。2、新一代嘌呤類似物，對于hENT1、hENT2

的效率最高，針對CEM

系的細(xì)胞(人急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞)的親和力同類產(chǎn)品最優(yōu)。對于人白血病細(xì)胞K-562的抑制作用同類產(chǎn)品最強，IC50為5nmol/L。優(yōu)勢：對于R/R患者有較好的ORR率，為33.9%,安全性良好，臨床數(shù)據(jù)與原研高度一致。中位緩解時間為9.5個月，這使得有合適供體的患者可以進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，延長了生存期。大多數(shù)毒性是可

耐受和可逆的，與先前國外氯法拉濱單藥治療的研究一致。創(chuàng)新性所治療疾病對公共健康的影響：急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，復(fù)發(fā)或難治患者五年生存率低。彌補藥品目錄短板：彌補了藥品目錄中無相同機制、同適應(yīng)癥的藥物(治療1～21歲復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病藥物)的短板，為臨床急需的兒童用藥提供了更多的治療選擇。為解