關(guān)于抗生素及人工合成第一節(jié)氨基糖苷類抗生素

aminoglycosides天然氨基糖苷類

鏈霉素(streptomycin)

慶大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小諾米星(micronomicin)大觀霉素(spectinomycin)半人工合成氨基苷類 阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)第2頁,共57頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點：比β-內(nèi)酰胺類抗G-桿菌活性強(qiáng)，具有較強(qiáng)的PAE缺點：無抗厭氧菌活性，口服不吸收，具有較強(qiáng)的耳毒性和腎毒性。除鏈霉素水溶液不穩(wěn)定外，其他藥液均穩(wěn)定一、共同特點

第3頁,共57頁，2024年2月25日，星期天抗菌作用與體內(nèi)過程

抗菌作用

主要抗G-桿菌（包括大腸桿菌、綠膿桿菌等）鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素對結(jié)核分枝桿菌有效。為靜止期殺菌藥，有PAE ①多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 ②通過離子吸附作用，增加膜通透性第4頁,共57頁，2024年2月25日，星期天殺菌特點：⑴殺菌速率和殺菌持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)⑵僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效⑶PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)⑷具有初次接觸效應(yīng)⑸在堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)第5頁,共57頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過程 胃腸吸收極少或不吸收蛋白結(jié)合率低，主要分布細(xì)胞外液

堿性環(huán)境中作用增強(qiáng) 主要經(jīng)腎小球原形排泄(90%)

在內(nèi)耳外淋巴液中濃度高，t1/2長第6頁,共57頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)生鈍化酶改變細(xì)胞膜通透性作用靶位改變二、耐藥機(jī)制第7頁,共57頁，2024年2月25日，星期天三、不良反應(yīng)1.耳毒性（第八對腦神經(jīng)損害）

前庭功能損害耳蝸神經(jīng)損害避免與高效利尿藥合用2.腎毒性避免與腎毒性藥物合用3.神經(jīng)肌肉阻斷作用應(yīng)立即靜注新斯的明或鈣劑4.過敏反應(yīng)

以鏈霉素多見。搶救時除按青霉素過敏休克處理原則及時給予0.1%腎上腺素、抗組胺藥物和對癥處理第8頁,共57頁，2024年2月25日，星期天四、藥物相互作用1．氨基苷類與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素或萬古霉素合用能增加腎臟毒性。2、呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷類的耳毒性。3、氨基苷類能增強(qiáng)骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起的肌肉松弛作用，可導(dǎo)致呼吸抑制。4、可與β－內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同作用，但是不可將兩種藥液混合使用第9頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用氨基糖苷類抗生素主要用于敏感革蘭陰性桿菌所致的全身感染。但對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，需合用其他抗革蘭陰性桿菌抗菌藥，如廣譜半合成青霉素、第三代頭孢及氟喹諾酮類。外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星可治療結(jié)核感染。第10頁,共57頁，2024年2月25日，星期天常用氨基苷類藥物第11頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鏈霉素

streptomycin臨床應(yīng)用①鼠疫、兔熱病—首選 ②感染性心內(nèi)膜炎 ③抗結(jié)核

不良反應(yīng)

多而嚴(yán)重①第八對腦神經(jīng)損害②過敏性休克③神經(jīng)肌肉阻滯④口周、面部、四肢麻木第12頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用

可與羧芐西林合用①嚴(yán)重G-桿菌感染 ②綠膿桿菌感染如心內(nèi)膜炎 ③原因未明的G-細(xì)菌混合感染 ④口服用于腸道感染或術(shù)前準(zhǔn)備慶大霉素

gentamicin不良反應(yīng)

腎毒性前庭功能損害抗菌作用G+(金葡菌、白喉桿菌、炭疽桿菌）

G-桿菌(腸道桿菌、綠膿桿菌是目前臨床最為常用的廣譜氨基苷類抗生素。第13頁,共57頁，2024年2月25日，星期天卡那霉素

kanamycin抗菌譜、臨床用途類似鏈霉素妥布霉素

kanamycin

抗菌譜、臨床用途類似慶大霉素阿米卡星(丁胺卡那霉素)

amikacin

耐藥菌株感染大觀霉素（spectinomycin）主要用于青霉素耐藥淋球菌感染第14頁,共57頁，2024年2月25日，星期天多粘菌素polymyxin抗菌作用

多數(shù)G-桿菌尤綠膿桿菌繁殖期及靜止期殺菌藥

→膜通透性↑作用機(jī)制

破壞細(xì)菌細(xì)胞外膜脂質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)→細(xì)菌死亡第15頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用

局部外用于敏感菌引起的皮膚、黏膜感染及燒傷綠膿桿菌感染。不良反應(yīng)

腎毒性

第16頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第三十九章

四環(huán)素類和氯霉素類汪建云（徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系）第18頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)四環(huán)素類抗生素人工半合成四環(huán)素類 多西環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素天然四環(huán)素類 四環(huán)素土霉素金霉素地美環(huán)素第19頁,共57頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素（tetracycline）類抗菌譜與抗菌作用

廣譜快速抑菌劑

G+菌G-菌厭氧菌支原體衣原體立克次氏體螺旋體放線菌阿米巴

對綠膿桿菌、病毒、真菌無效低濃→快速抑菌高濃→殺菌第20頁,共57頁，2024年2月25日，星期天抗菌機(jī)制

與30S亞基A位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成增加細(xì)胞膜通透性天然四環(huán)素類體內(nèi)過程

1、口服、酸性環(huán)境（如V.C）易吸收

2、堿性藥、H2受體阻斷藥或抗酸藥降低其溶解度

3、可與多價陽離子（Ca2+Mg2+Al3+Fe2+,3+)形成絡(luò)合，影響吸收

4、可沉淀在新生成的牙齒和骨骼中第21頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用 不作為細(xì)菌性感染的首選藥物

立克次氏體→斑疹傷寒、羌蟲?。ㄊ走x） 支原體→肺炎衣原體并且以多西環(huán)素作首選天然四環(huán)素類不良反應(yīng)

①胃腸反應(yīng) ②二重感染 ③影響骨、牙生長 ④其它:肝損、腎損、過敏反應(yīng)第22頁,共57頁，2024年2月25日，星期天二重感染（菌群交替癥）

廣譜抗生素長期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機(jī)在體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染。常見疾病1、真菌感染：鵝口瘡、腸炎 白色念珠菌感染。制霉菌素治療2、假膜性腸炎：厭氧難辨梭菌所致。停藥，萬古霉素或甲硝唑治療第23頁,共57頁，2024年2月25日，星期天半人工合成四環(huán)素類多西環(huán)素(deoxycycline,強(qiáng)力霉素)

抗菌譜、作用機(jī)制同前，為四環(huán)素類中首選藥物 抗菌作用強(qiáng)，對耐藥金葡菌有效 臨床用于呼吸道、泌尿道和膽道感染（立克次體首選），并且是腎衰病人感染的可選安全藥物之一 常見胃腸反應(yīng)，食管炎第24頁,共57頁，2024年2月25日，星期天半人工合成四環(huán)素類米諾環(huán)素(minocycline)

長效、高效，還可引起前庭功能障礙美他環(huán)素(metacycline)

對耐四環(huán)素、土霉素的菌株仍有效第25頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)氯霉素類抗生素氯霉素(chloramphenicol)抗菌譜廣譜快速抑菌藥

G+、G-、厭氧菌、立克次氏體、支原體、衣原體作用機(jī)制與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成（對造血細(xì)胞較敏感）流感桿菌第26頁,共57頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過程腦脊液中濃度高主要經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)代謝經(jīng)尿排泄，尿濃高臨床應(yīng)用僅用于威脅生命的感染如（流感嗜血桿菌腦膜炎）或立克次體感染、傷寒第27頁,共57頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)

①抑制骨髓造血系統(tǒng)最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)

a.可逆性血細(xì)胞減少劑量相關(guān)性

b.不可逆性再生障礙性貧血劑量不相關(guān)②灰嬰綜合癥葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏③其它過敏反應(yīng)、二重感染、胃腸反應(yīng)第28頁,共57頁，2024年2月25日，星期天甲砜霉素(thiamphenicol)

抗菌譜和作用機(jī)制同氯霉素用于呼吸、泌尿、肝膽系統(tǒng)感染，但主要是輕癥感染與氯霉素相比抗菌活性強(qiáng)，交叉耐藥、免疫抑制作用強(qiáng)、毒性可能較小第29頁,共57頁，2024年2月25日，星期天復(fù)習(xí)題名詞解釋：初次接觸效應(yīng)氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素類抗菌機(jī)制、抗菌譜、臨床應(yīng)用及其常見不良反應(yīng)第30頁,共57頁，2024年2月25日，星期天謝謝！第31頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第四十三章

合成抗菌藥

第一節(jié)喹諾酮類[概述]

是一類含有4-喹酮母核的合成抗菌藥，按合成的年代及抗菌特點分為四代。第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸對G-菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或腸道感染。第32頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第三代(80年代)：氟喹諾酮類。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等?？诜孜?、廣譜（G+、G-）、抗菌活性增強(qiáng)，用于尿道或腸道感染、全身感染。第四代(90年代)：莫西沙星、加替沙星等，為最新氟喹諾酮品種。對衣原體、支原體也有一定作用，毒性較低。第33頁,共57頁，2024年2月25日，星期天[機(jī)制]G-——抑制DNA回旋酶

G+——拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ

，而影響細(xì)菌DNA的復(fù)制。

DNA回旋酶：主要影響閉環(huán)雙鏈DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)環(huán)連DNA解鏈，喹諾酮類抑制此酶，干擾DNA復(fù)制。

哺乳動物的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ功能上類似細(xì)菌DNA回旋酶，一般治療濃度的喹諾酮對人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝。第34頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【耐藥性】常見耐藥菌包括金葡菌，大腸桿菌和肺炎鏈球菌等。產(chǎn)生原因:

（1）基因突變：包括：①靶酶結(jié)構(gòu)改變；②胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少；③主動排出系統(tǒng)加強(qiáng)，促抗菌藥外排。（2）DNA回旋酶與藥物的親和力下降。

第35頁,共57頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類共性1、抗菌譜廣G+、G-、產(chǎn)酶金葡菌均有效2、口服吸收好，體內(nèi)分布廣。3、不良反應(yīng)少，耐受性好。偶有抽搐，未成年動物引起關(guān)節(jié)病4、適用于敏感菌引起的泌尿道感染、前列腺炎、呼吸道感染、胃腸道感染。第36頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】常用第三代產(chǎn)品。

氟喹諾酮類適用于治療敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿生殖道感染、腸道感染和傷寒、呼吸道感染、

可用于治療尿道炎、宮頸炎、前列腺炎。環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌尿道炎的首選藥。首選治療志賀菌引起的菌痢。也可用于各種胃腸炎。沙門菌引起的傷寒和副傷寒，首選氟喹諾酮。和萬古霉素合用首選治療耐青霉素的肺炎念球菌感染，也可替代大環(huán)內(nèi)酯類治療支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團(tuán)菌肺炎。第37頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】發(fā)生率僅為5%①胃腸道反應(yīng)②CNS反應(yīng)：頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情緒不安等，嚴(yán)重時偶見復(fù)視、抽搐、神志改變和幻覺、幻視；精神病患者慎用。③過敏反應(yīng)：如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢和皮疹，個別病人出現(xiàn)光敏性皮炎；④軟骨損害：少數(shù)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和炎癥（水腫），所以不宜用于兒童和孕婦。第38頁,共57頁，2024年2月25日，星期天二、常用的喹諾酮類藥物諾氟沙星尿、腸道藥濃度高，對G+、G-引起的無并發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥的急性淋病有效。環(huán)丙沙星應(yīng)用最廣，為臨床常用的喹諾酮類中體外抗菌最強(qiáng)者，可有效對抗G-和G+菌。對氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥的G+、G-對本藥仍敏感。對厭氧菌多數(shù)無效。第39頁,共57頁，2024年2月25日，星期天氧氟沙星

在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高?？咕钚暂^諾氟沙星強(qiáng)。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星，不良反應(yīng)低于氧氟沙星。其水溶性大易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌有較強(qiáng)的殺滅作用。第40頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)

磺胺類和甲氧芐啶一、磺胺類慢效抑菌劑特點：①廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②化學(xué)合成，易生產(chǎn)，價廉；③對流腦、鼠疫有顯著療效；④與TMP合用由抑菌變?yōu)闅⒕?。?1頁,共57頁，2024年2月25日，星期天[構(gòu)效關(guān)系]磺胺藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酰胺。SO2HR1

R2HN1.對位游離氨基是抗菌活性必需基團(tuán)；2.R1上的一個氫原子被雜環(huán)取代，則抗菌作用增強(qiáng)，可得防治全身感染的磺胺類；3.R2上的一個氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。第42頁,共57頁，2024年2月25日，星期天[作用機(jī)理]

磺胺類與PABA化構(gòu)相似，競爭性抑制二氫碟酸合成酶，通過干擾細(xì)菌葉酸代謝而抑菌。為慢效抑菌劑。第43頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

谷氨酸食物

+二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫蝶酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成作用機(jī)制：影響葉酸代謝↑磺胺↑甲氧芐啶第44頁,共57頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用注意:1.PABA與二氫葉酸合成酶親和力較磺胺強(qiáng),首劑加倍2.膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)先清創(chuàng)排濃3.人體可直接利用外源性葉酸，故不受一般磺胺類及TMP影響。[耐藥性]以葡萄球菌多見。耐藥性可能是細(xì)菌合成過量的PABA(細(xì)菌改變了代謝途徑)或二氫碟酸合成酶結(jié)構(gòu)改變，或使藥物失活破壞。第45頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

口服快而完全，SD易通過血腦屏障，適用于治療流腦。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。

主要在肝臟代謝為乙?；a(chǎn)物后失去抗菌活性?！倔w內(nèi)過程】

排泄主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排?；前匪幖捌湟阴；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易析出結(jié)晶

第46頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用】廣譜。敏感菌有：lG+菌：溶鏈菌、肺炎球菌lG-菌：腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。l對沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲及放線菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶銀（SD-Ag）和磺胺米?。⊿ML）局部應(yīng)用可抗銅綠假單胞菌感染。l對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。第47頁,共57頁，2024年2月25日，星期天1.全身性感染

短效

磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染 長效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)

SD—流腦首選

SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染與甲氧芐啶合用

四、常用藥物及臨床應(yīng)用第48頁,共57頁，2024年2月25日，星期天2.腸道感染

柳氮磺吡啶(sulfasalazine)轉(zhuǎn)化為

5-氨基水楊酸-抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎

和磺胺吡啶-惡心嘔吐、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)

3.外用藥

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染磺胺醋酰(SA)

無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾第49頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】泌尿系統(tǒng)：引起結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會出現(xiàn)。2.過敏反應(yīng)：局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應(yīng)，用藥前需詢問過敏史。預(yù)防措施：（1）用等量的NaHCO3，堿化尿液（2）多飲水（3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)（4）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用（1）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療（2）問病人是否有過敏史3.造血功能反應(yīng)：偶見粒細(xì)胞減少，再障及血小板減少癥。4.急性溶血性貧血：過敏或先天缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏引起。5.其他：中樞抑制，駕駛員、高空作業(yè)者忌用。胃腸道反應(yīng)。新生兒禁用，會產(chǎn)生腦核性黃疸(why)。

第50頁,共57頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用】

抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強(qiáng)，單用易產(chǎn)生耐藥性?！究咕鷻C(jī)制】抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用。TMP與磺