關(guān)于PPI藥物及其臨床應(yīng)用PPI作用的靶位器官水平：胃細胞水平：壁細胞亞細胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵(H+K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基(cys813,cys822)第2頁,共114頁，2024年2月25日，星期天(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期分泌期(1)細胞內(nèi)分泌小管；(2)小管泡系統(tǒng)；(3)高爾基復(fù)合體；(4)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(5)線粒體；(6)微絨毛靜止期與分泌期壁細胞的超微結(jié)構(gòu)第3頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI的作用模式圖第4頁,共114頁，2024年2月25日，星期天prodrugPPI作用的前提過程——酸活化第5頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI的藥效學(xué)特點為前體藥，在酸性環(huán)境中活化；作用靶位呈高度選擇性：壁細胞對分泌膜上的活性質(zhì)子泵產(chǎn)生不可逆抑制(雷貝拉唑除外)；初期藥效逐漸增強，停藥后效應(yīng)仍持續(xù)數(shù)天；藥效的消退：貯存的靜息泵的補充；重新合成新的質(zhì)子泵；第6頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPIs作用消退的兩種機制快消退：胞漿內(nèi)的‘靜止泵’補充進入分泌膜慢消退：重新合成新的質(zhì)子泵第7頁,共114頁，2024年2月25日，星期天GH2MPPH+K+丙谷胺雷尼替丁哌侖西平

PPI抑制胃酸分泌藥物的作用機理壁細胞第8頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

PPIsH2R阻斷劑不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機會一定濃度的持續(xù)時間競爭性阻斷H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式?jīng)Q定因素效應(yīng)依賴于第9頁,共114頁，2024年2月25日，星期天各種PPI

在最大抑酸強度上沒有差別

但抑酸效應(yīng)的維持時間有差異從藥理學(xué)角度第10頁,共114頁，2024年2月25日，星期天影響PPI臨床療效的決定因素

抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化PPI作用的主要途徑

延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間第11頁,共114頁，2024年2月25日，星期天不同治療目的所需控制的最適胃內(nèi)pH酸相關(guān)性消化不良——pH>312h以上/天十二指潰瘍————pH>318h以上/天反流性胃食管疾病——pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天第12頁,共114頁，2024年2月25日，星期天影響PPIs作用的因素第13頁,共114頁，2024年2月25日，星期天代謝藥效的產(chǎn)生藥劑學(xué)過程(崩解/釋放)藥動學(xué)過程藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合)第14頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPIs總體理化性質(zhì)不穩(wěn)定對光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受環(huán)境pH影響在堿性環(huán)境中相對穩(wěn)定在酸性環(huán)境中活化并迅速降解1.藥劑學(xué)因素

第15頁,共114頁，2024年2月25日，星期天口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵只有吸收后到達分泌小管腔的藥物分子才能發(fā)揮抑酸作用口服PPIs為腸溶包衣制劑第16頁,共114頁，2024年2月25日，星期天注射劑怕酸

口服制劑怕堿提示第17頁,共114頁，2024年2月25日，星期天處于興奮分泌狀態(tài)的壁細胞更易受PPI抑制2.壁細胞功能狀態(tài)的影響奧美拉唑?qū)U的抑酸作用強于健康人晚上用藥作用弱于早上用藥第18頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最效；服藥過早－PP激活時已大部消除；服藥過晚－PP激活時尚未充分吸收；最佳時間：餐前15-30min第19頁,共114頁，2024年2月25日，星期天3.給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推第20頁,共114頁，2024年2月25日，星期天4.CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響第21頁,共114頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)的代謝CYP3ACYP2C19PPIs無活性代謝物第22頁,共114頁，2024年2月25日，星期天AllPPIsareDependentonCYP2C19andCYP3ARabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EMRatioNote:IfPM/EMratiois2approximately50%ofthetotalmetabolismismediatedbyCYP2C19,andiftheratiois5approximately80%ismediatedbyCYP2C19第23頁,共114頁，2024年2月25日，星期天不同PPIs代謝對CYP2C19的依賴程度Omp>Pan>Lan>Rab>Eso第24頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI代謝對CYP2C19的依賴性減少意味著什么?消除速率減慢-作用持久個體變異減少發(fā)生藥物相互作用的可能性下降第25頁,共114頁，2024年2月25日，星期天胃內(nèi)pH>4的持續(xù)時間(小時)05101520Esomeprazole40mgRabeprazole20mgOmeprazole20mgLansoprazole30mgPantoprazole40mg10.1?11.5?11.8?12.1*14.0HourswithpH>4*p=0.0010?p≤0.0001trial(n=34)MinerandKatz,2003DDW.第26頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI作用的優(yōu)化目標：延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間途徑：降低PPI代謝對CYP2C19的依賴性第27頁,共114頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)子泵抑制劑藥動學(xué)比較第28頁,共114頁，2024年2月25日，星期天EMs和PMs對5種PPIs藥動學(xué)影響第29頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI在特殊人群中的藥動學(xué)特點及劑量調(diào)整第30頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI在特殊人群中的藥動學(xué)特點及劑量調(diào)整第31頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI在特殊人群中的藥動學(xué)特點及劑量調(diào)整第32頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI在特殊人群中的藥動學(xué)特點及劑量調(diào)整第33頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI在特殊人群中的藥動學(xué)特點及劑量調(diào)整第34頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI在特殊人群中的藥動學(xué)特點及劑量調(diào)整第35頁,共114頁，2024年2月25日，星期天人體內(nèi)PPIs對其它藥物代謝的影響第36頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPIs適應(yīng)證與推薦劑量及療程第37頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPIs常見不良反應(yīng)發(fā)生率(%)第38頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)肝毒性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀皮膚及過敏反應(yīng)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響泌尿系統(tǒng)損害血液系統(tǒng)損害及電解質(zhì)紊亂循環(huán)系統(tǒng)損害視覺障礙口腔癥狀、脫發(fā)、自身免疫綜合征、光毒性、亞急性肌炎第39頁,共114頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用胃食管返流病消化性潰瘍根除幽門螺桿菌治療上消化道出血其他

均與胃酸相關(guān)第40頁,共114頁，2024年2月25日，星期天胃食管反流病

胃食管反流?。℅ERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管而產(chǎn)生的燒心、反酸等癥狀，可引起反流性食管炎，以及咽喉、氣道等食管以外的組織損害。第41頁,共114頁，2024年2月25日，星期天胃食管反流病胃酸大量異位第42頁,共114頁，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的診斷1.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，內(nèi)鏡下有反流性食管炎的表現(xiàn)，并排除其他病因的食管炎。2.有明顯的反酸、燒心反流癥狀，雖無反流性食管炎的內(nèi)鏡診斷依據(jù)，但24小時食管PH監(jiān)測提示胃食管反流或用質(zhì)子泵抑制劑試驗性治療（標準劑量PPI，每天2次，連服7天）療效顯著者。對于癥狀不典型患者應(yīng)需結(jié)合內(nèi)鏡檢查、24小時食管PH監(jiān)測和質(zhì)子泵抑制劑試驗性治療結(jié)果進行綜合分析做出診斷。第43頁,共114頁，2024年2月25日，星期天非糜爛性反流病(non-erosiverefluxdisease,NERD)、糜爛性食管炎(erosiveesophagitis,EE)Barrett食管(Barrett’sesophagus,BE)第44頁,共114頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共114頁，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的治療目標減輕或消除胃食管反流的癥狀預(yù)防和治療重要并發(fā)癥防止胃食管反流的復(fù)發(fā)第46頁,共114頁，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的治療1.生活方式改變2.藥物治療抑制胃酸分泌是目前治療GERD的基本方法。抑制胃酸的藥物包括H2受體拮抗劑(H2RA)和PPI等。促動力藥物治療:在GERD的治療中,促動力藥可作為抑酸藥物治療的輔助用藥。3.手術(shù)和內(nèi)鏡治療中國胃食管反流病共識意見（2007，7,西安）第47頁,共114頁，2024年2月25日，星期天初始治療

PPI在療效和癥狀緩解速度上的優(yōu)勢,治療EE應(yīng)首選標準劑量的PPI。部分患者癥狀控制不滿意時可加大劑量。對于NERD患者,應(yīng)用PPI治療的時限尚未明確,但已有研究資料顯示其療程應(yīng)大于4周。

GERD的食管外癥狀,如反流性咽喉炎等,應(yīng)用PPI治療對大部分患者有一定療效。維持治療中國胃食管反流病共識意見（2007，7，西安）第48頁,共114頁，2024年2月25日，星期天病例一患者，女性，45歲，工人。間斷反酸，胃灼熱半年，伴吞咽疼痛。體格檢查：一般情況尚可。胃鏡診斷：反流性食管炎。B超檢查無異常。既往身體健康。診斷：反流性食管炎治療：奧美拉唑20mgbidpo治療一周后癥狀沒有緩解第49頁,共114頁，2024年2月25日，星期天患者療效不佳的原因是什么？醫(yī)生的想法①抑酸不充分②存在酸以外因素誘發(fā)的癥狀;③癥狀不是反流引起的藥師①用藥方法②用藥時間③藥物代謝第50頁,共114頁，2024年2月25日，星期天病例二患者，男性，45歲，公司經(jīng)理?；颊叻此幔瑹?個月，通常在餐后躺在床上時發(fā)生，并常伴有異味液體流入口中。晚餐后很快上床睡覺，也會出現(xiàn)上述癥狀。服用奧美拉唑20mg，早晚各1次，治療一周，效果不佳，主要表現(xiàn)為反酸癥狀白天控制較好，但夜間仍有發(fā)生，尤其是在凌晨，夜間睡眠差。吸煙1包/天，每天晚餐時喝啤酒1瓶。既往體健。無藥物過敏史。輔助檢查：胃鏡檢查提示輕度食管炎診斷：反流性食管炎第51頁,共114頁，2024年2月25日，星期天治療方案：奧美拉唑腸溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn第52頁,共114頁，2024年2月25日，星期天夜間酸突破（NAB）指應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs,一般指標準劑量）的患者在夜間（22∶00pm～06∶00am）胃內(nèi)pH值低于4且持續(xù)超過60分鐘的現(xiàn)象第53頁,共114頁，2024年2月25日，星期天NAB的可能機制（1）PPIs僅對壁細胞上激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對未激活的質(zhì)子泵則無抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較白天少，故夜間的抑酸作用較白天弱。（2）由于飲食原因，夜間睡眠時缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）組胺在夜間酸突破發(fā)生中起重要作用（4）夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。第54頁,共114頁，2024年2月25日，星期天NAB的影響因素1.CYP2C19酶的基因多態(tài)性是NAB發(fā)生的一個重要原因，直接影響PPIs的代謝，導(dǎo)致血藥濃度的變化2.PPIs服用方式引起NAB出現(xiàn)的時間不同3.與幽門螺桿菌感染負相關(guān)夜間酸突破對胃食管反流病的影響機制和治療.

中國消化內(nèi)鏡雜志,2008,2(9-10)第55頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

調(diào)整給藥方式是減少NAB的方法之一。PPIs只有作用于食物，刺激胃壁細胞處于活性狀態(tài)時，才能獲得最大的抑酸效應(yīng)。因此PPIs必須在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs時，應(yīng)每日2次服用，服用時間在早餐和晚餐前第56頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

睡前加用H2RA。胃內(nèi)pH＞4的時間、時間百分比是決定質(zhì)子泵抑制劑抑酸效應(yīng)的關(guān)鍵因素。PPIs的給藥方式根據(jù)其抑酸效果，由弱至強可分為以下四種：PPI每日1次；PPI晨起1次，睡前加用H2RA；PPI每日2次；PPI每日2次，睡前加用H2RA。。第57頁,共114頁，2024年2月25日，星期天消化性潰瘍消化性潰瘍（pepticulcer,PU）泛指胃腸道粘膜在某種情況下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的潰瘍，可發(fā)生于食管，胃及十二指腸，也可發(fā)生于胃-空腸吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室內(nèi)。因為胃潰瘍（gastriculcer,GU）和十二指腸潰瘍（duodenalulcer，DU）最常見，故一般所謂的消化性潰瘍是指GU和DU。第58頁,共114頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共114頁，2024年2月25日，星期天本病在全世界均常見，一般認為人群中約有10％在其一生中患過消化性潰瘍病。但在不同國家、不同地區(qū)，其發(fā)病率有較大差異。本病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性(2～5：1)，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3：1。第60頁,共114頁，2024年2月25日，星期天消化性潰瘍上腹痛是消化性潰瘍的主要癥狀，但部分患者可無癥狀，而以出血，穿孔等并發(fā)癥為首發(fā)癥狀。典型的周期性和節(jié)律性上腹疼痛是診斷消化性潰瘍的重要線索。確診需要依靠X線鋇餐檢查和（或）內(nèi)鏡檢查。內(nèi)鏡檢查對于診斷消化性潰瘍具有重要作用，尤其是還可以用于活檢及幽門螺桿菌檢查。第61頁,共114頁，2024年2月25日，星期天第62頁,共114頁，2024年2月25日，星期天AO無潰瘍潰瘍aa’bb’消化性潰瘍病因攻擊性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌

壁細胞聚集

黏膜外傷幽門螺桿菌、NSAIDs自由基炎癥黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)酸分泌過多或相對過多第63頁,共114頁，2024年2月25日，星期天消化性潰瘍的治療目標消除病因解除癥狀促進愈合預(yù)防復(fù)發(fā)及防治并發(fā)癥第64頁,共114頁，2024年2月25日，星期天消化性潰瘍的治療一般治療抑酸治療

抑酸治療是緩解消化性潰瘍病癥狀、愈合潰瘍的最主要措施。PPI是首選藥物?？褂拈T螺桿菌治療其他藥物治療-胃黏膜保護劑消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008，黃山)第65頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

胃內(nèi)酸度降低與潰瘍愈合有直接的關(guān)系。如果抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值升高≥3，每天維持18～20h，則可使幾乎所有十二指腸潰瘍在4周內(nèi)愈合。消化性潰瘍病治療通常采用標準劑量的PPI，每日1次，早餐前半小時服藥。治療十二指腸潰瘍療程為4周，胃潰瘍?yōu)?～8周，通常內(nèi)鏡下潰瘍愈合率均在90％以上。新一代的PPI抑酸作用更強，緩解腹痛等癥狀更為迅速。

消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008，黃山)第66頁,共114頁，2024年2月25日，星期天十二指腸球部潰瘍胃潰瘍H.pyloriNSAIDCancer

Other92%70%5%1%2%25%3%2%第67頁,共114頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共114頁，2024年2月25日，星期天幽門螺桿菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜上皮定植，誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，損害黏膜的防御修復(fù)機制，同時也可通過侵襲因素的增強而致病。定植因子尿素酶、鞭毛與螺旋形、黏附與粘附素致病因子尿素酶、空泡毒素、細胞毒素相關(guān)蛋白、熱休克蛋白、脂多糖第69頁,共114頁，2024年2月25日，星期天H.Pylori根除適應(yīng)癥消化性潰瘍早期胃癌術(shù)后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎縮，糜爛第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007）第70頁,共114頁，2024年2月25日，星期天根除幽門螺桿菌的一線方案1.PPI/RBC(標準劑量)+A(1.0g)+C(0.5g)2.PPI/RBC(標準劑量)+M(0.4g)+C(0.5g)3.PPI(標準劑量)+B（標準劑量）+A(1.0g)+C(0.5g)4.PPI(標準劑量)+B（標準劑量）+M(0.4g)+C(0.5g)PPI:質(zhì)子泵抑制劑,包括埃索美拉唑20mg、雷貝拉唑10mg、蘭索拉唑30mg奧美拉唑20mg，泮托拉唑40mgRBC:枸櫞酸鉍雷尼替丁350mg;B:鉍劑,包括枸椽酸鉍鉀220mg或240mg、果膠鉍240mg

A:阿莫西林;C:克拉霉素;M:甲硝唑;第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007）第71頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

PPI三聯(lián)7d療法仍為首選(PPI+兩種抗生素)

各方案均為1日2次。療程7d或10d

服藥方法：PPI早晚餐前服用。抗生素餐后服用。第72頁,共114頁，2024年2月25日，星期天根除幽門螺桿菌的補救治療PPl(標準劑量)+B(標準劑量)+M(0．4tid)+T(0．75bid)／T(O．5tid)PPl(標準劑量)+B(標準劑量)+F(0．1)+T(O．75bid)／T(0．5tid)PPl(標準劑量）+B(標準劑量)+F(0．1)+A(1．0)PPl(標準劑量)+L(O．5qd)+A(1．0)第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007）F：呋喃唑酮；T：四環(huán)素；L：左氧氟沙星；第73頁,共114頁，2024年2月25日，星期天四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+兩種抗生素)仍為首選盡量避免重復(fù)初次治療時的抗生素。各方案均為1日2次(除表中特別標明者)。療程7d或10d在治療過程中必須密切觀察藥物的不良反應(yīng)。第74頁,共114頁，2024年2月25日，星期天病例三患者，女性，35歲。3個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)上腹部隱痛、脹痛，疼痛較有規(guī)律，一般為饑餓痛，進食后可緩解，偶伴有夜間痛，可放射至右側(cè)后背。自服鋁碳酸鎂咀嚼片（達喜）治療，稍有好轉(zhuǎn)。2008年7月28日因感冒服用酚氨咖敏片（克感敏）2片。7月31日晚8點，患者進食咖啡后自覺胃脹氣，右上腹部隱痛，伴有反酸、惡心，解柏油樣糊狀便2次，量不多。8月1日早來我院就診。起病以來，患者精神睡眠可，無明顯體重減輕?；颊呒韧w健。無煙酒嗜好，青霉素過敏。

家族史無特殊。既往用藥史：每日服用鈣爾奇D一粒。用藥2年。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC10.9×109/L，其余正常，糞常規(guī)：柏油樣便糞隱血++++胃鏡顯示：十二指腸球部潰瘍(A1期)，HP（+）第75頁,共114頁，2024年2月25日，星期天治療方案：1.抑酸止血2..冷流質(zhì)飲食2007年8月4日患者腹痛，腹脹緩解，大便轉(zhuǎn)黃，隱血（+）治療方案改為1.克拉霉素片0.5gbidpo2.乳酸左氧氟沙星片0.5gqdpo3.埃索美拉唑鎂腸溶片20mgbidpo第76頁,共114頁，2024年2月25日，星期天PPI的選擇抗生素的選擇藥物相互作用第77頁,共114頁，2024年2月25日，星期天NSAID相關(guān)性潰瘍

流行病學(xué)調(diào)查顯示，在服用NSAID的人群中，15％～30％可患消化性潰瘍病，其中胃潰瘍發(fā)生率為12％～30％，十二指腸潰瘍發(fā)生率為2％～19％。

NSAID使?jié)兂鲅?、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生的危險性增加4～6倍，而老年人中，消化性潰瘍病及并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率均與NSAID有關(guān)。

NSAID潰瘍發(fā)生的危險性除與所服的NSAID種類、劑量大小、療程長短有關(guān)外，還與患者年齡(大于60歲)、HP感染、吸煙及合并使用糖皮質(zhì)激素藥物或抗凝劑、伴心血管疾病或腎病等因素有關(guān)。第78頁,共114頁，2024年2月25日，星期天NSAID異常炎性介質(zhì)生成PGs減少，TNF-alpha增加ICAM-1增加

CD11/CD8表達中性粒細胞-內(nèi)皮粘附增加黏膜血流量減少氧自由基和蛋白酶釋放胃黏膜損傷NSAIDs誘發(fā)胃十二指腸黏膜損傷的機制

第79頁,共114頁，2024年2月25日，星期天對NSAID所致潰瘍，如有可能，建議停用NSAID藥物。不能停用NSAID藥物者，長期使用PPI預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的效果顯著優(yōu)于H2RA。有1％～3％的高危人群使用COX-2抑制劑發(fā)生潰瘍，因此對此類患者仍建議同時使用PPI維持治療。對有心臟病危險者不建議使用COX-2抑制劑。消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008，黃山)第80頁,共114頁，2024年2月25日，星期天病例四患者男性，36歲，自由職業(yè)。2周前因先心病，動脈導(dǎo)管未閉于我院心內(nèi)科行動脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)，術(shù)后一直服用阿司匹林腸溶片0.2qd至今，共10天?；颊?天前開始出現(xiàn)黑便，每天1至2次，故來我院消化科就診,收入消化科病房?；颊邿o腹痛，嘔吐，不伴有胸悶氣短。平時偶有進食后中上腹不適，否認返酸噯氣。平素?zé)o煙酒嗜好，無藥物過敏史。胃鏡診斷：胃潰瘍伴出血，幽門螺桿菌陰性診斷：1.胃潰瘍伴出血，HP陰性2.先天性心臟?。簞用}導(dǎo)管未閉PDA封堵術(shù)后第81頁,共114頁，2024年2月25日，星期天治療方案1.停藥阿司匹林2.奧美拉唑抑酸止血入院第三天患者大便轉(zhuǎn)黃，心臟科的醫(yī)生會診認為該患者需要3到6個月的抗凝治療預(yù)防血栓的發(fā)生，鑒于該患者使用阿司匹林引起了胃潰瘍，心臟科的醫(yī)生考慮換用氯吡咯雷。第82頁,共114頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于氯吡咯雷與PPI的相互作用氯吡格雷需經(jīng)過肝臟氧化、水解后才能發(fā)揮抗血小板作用,只有不到15%給藥劑量的氯吡咯雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因編碼的CYP450酶介導(dǎo)的代謝途徑轉(zhuǎn)化為有效的活性代謝物,奧美拉唑在肝臟中主要通過CYP2C19代謝,會與氯吡格雷的代謝產(chǎn)生競爭,從而減弱其抗血小板作用打破了長期以來認為PPI是安全的觀點第83頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

美國FDA于2009年1月26日與2009年11月27日曾兩次發(fā)出警戒，其觀點鮮明，即氯吡格雷與PPI不僅存在相互作用，而且除PPI外，還要高度警惕其他也可抑制或誘導(dǎo)CYP2C19的藥物，或經(jīng)CYP2C19代謝的藥物對氯吡格雷抗血小板作用的影響

2010年3月12日，美國FDA再次向醫(yī)師、患者以及企業(yè)發(fā)出警告，要求在藥品說明書中添加新的黑框警告:抗凝血藥氯吡格雷(波立維)具有潛在的因減效而增加心血管事件的風(fēng)險第84頁,共114頁，2024年2月25日，星期天心臟科醫(yī)師專家共識

發(fā)生消化道損傷后是否停藥需平衡患者的血栓和出血的風(fēng)險對于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合PPI

最近有研究提示，氯吡格雷長期聯(lián)合PPI治療會增加心臟事件發(fā)生率，因此應(yīng)用時需全面評估受益和風(fēng)險，個體化決定氯吡格雷聯(lián)合PPI治療的使用抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識第85頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

CYP2C19抑制劑中，PPI效果由強至弱排序依次為:奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>雷貝拉唑(最弱)。第86頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

消化科醫(yī)師專家共識-氯吡格雷/PPI相互作用的對策

(1)增加氯吡格雷劑量;(2)改用對CYP2C19影響小的PPI，如雷貝拉唑或泮托拉唑，消除不良的藥物相互作用;(3)改用H2受體阻滯劑雷尼替丁、法莫替丁，但不能選用西咪替丁;(4)加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑，如依替非巴肽等;(5)適當(dāng)調(diào)整治療方案;(6)更換新藥，如普拉格雷;(7)盡快修改藥品說明書，尤其是OTC的奧美拉唑說明書;(8)有條件者盡可能先查CYP2C19*2/*3。幽門螺桿菌耐藥和根治的進展與合理用藥———消化系統(tǒng)合理用藥專家圓桌會議紀要第87頁,共114頁，2024年2月25日，星期天1.繼續(xù)使用阿司匹林2.如使用氯吡咯雷改用泮托拉唑第88頁,共114頁，2024年2月25日，星期天上消化道出血急性非靜脈曲張性上消化道出血系指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血。第89頁,共114頁，2024年2月25日，星期天以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應(yīng)激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也是引起上消化道出血的重要病因。內(nèi)鏡檢查是病因診斷中的關(guān)鍵第90頁,共114頁，2024年2月25日，星期天上消化道出血的治療出血征象監(jiān)測液體復(fù)蘇止血措施內(nèi)鏡下止血抑酸藥物：靜脈使用PPI急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2009，杭州)第91頁,共114頁，2024年2月25日，星期天止血凝血與PH相關(guān)

PH大于7.0血小板凝聚正常

PH小于5.4血小板不能聚集

PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝塊

抑酸藥能提高胃內(nèi)pH值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍第92頁,共114頁，2024年2月25日，星期天(1)PPI的止血效果顯著優(yōu)于H2RA，它起效快并可顯著降低再出血的發(fā)生率。(2)盡可能早期應(yīng)用PPI，內(nèi)鏡檢查前應(yīng)用PPI可以改善出血病灶的內(nèi)鏡表現(xiàn)，從而減少內(nèi)鏡下止血的需要。(3)內(nèi)鏡介入治療后，應(yīng)用大劑量PPI可以降低患者再出血的發(fā)生率，并降低病死率(4)靜脈注射PPI劑量的選擇：推薦大劑量PPI治療，如埃索美拉唑80mg靜脈推注后，以8mg／h速度持續(xù)輸注72h，適用于大量出血患者；常規(guī)劑量PPI治療．如埃索美拉唑40mg靜脈輸注，每12h一次急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2009，杭州)第93頁,共114頁，2024年2月25日，星期天急性上消化道大出血內(nèi)鏡檢查與治療液體復(fù)蘇，PPI早期應(yīng)用臨床評估不明原因靜脈曲張非靜脈曲張病情嚴重程度分級進一步檢查相應(yīng)處理高?；颊叩臀；颊咧匕Y監(jiān)護其他綜合治療靜脈大劑量PPI重復(fù)內(nèi)鏡治療手術(shù)治療放射介入治療PPI或H2RA原發(fā)病治療及隨訪失敗成功第94頁,共114頁，2024年2月25日，星期天急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危險性評分≥5高危，3-4中危，0-2低危第95頁,共114頁，2024年2月25日，星期天病例五患者，男性，35歲。黑便3天，每天3次左右，量少。無嘔血，惡心，嘔吐等，不伴有腹痛。查體：生命體征平穩(wěn)。大便潛血陽性。血常規(guī)：WBC10.9×109/L，中性粒細胞%67.7%，Hb105g/L。胃鏡提示：胃潰瘍（A1),HP(-)

診斷：胃潰瘍伴出血第96頁,共114頁，2024年2月25日，星期天1.生理鹽水100ml+奧美拉唑注射液40mgivgttbid2.5%葡萄糖注射液250ml+氨甲苯酸0.2+酚磺乙胺1.0ivgttbid3.左氧氟沙星0.4ivgttqd第97頁,共114頁，2024年2月25日，星期天

止血藥物：止血藥物對ANVUGIB的療效尚未證實，不推薦作為一線藥物使用，對沒有凝血功能障礙的患者。應(yīng)避免濫用此類藥物?？咕幬铮荷舷来罅砍鲅颊撸准毎嫈?shù)?？缮?0～20×109/L，一般血止后2～3天即可恢復(fù)至正常?；颊甙准毎嫈?shù)升高主要考慮是由潰瘍出血引起，不需使用抗菌藥物急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2009，杭州)第98頁,共114頁，2024年2月25日，星期天門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血治療上以降低門脈壓力的藥物為主，PPI使用有助于止血和預(yù)防再出血第99頁,共114頁，2024年2月25日，星期天病例六患者，男性，67歲，因嘔咖啡色液體三次伴黑便一次入院?；颊?010年6月5日早晨6點半左右開始嘔咖啡色液體兩次，量約400mL，當(dāng)時覺頭暈，出冷汗，乏力。上午約9點飲水后再次嘔咖啡色液體，色偏紅，量約100ml。期間解黑便一次，便稀，量少。休息后自覺癥狀有所好轉(zhuǎn)，下午來我院就診?；颊?年前我院診斷為酒精性肝硬化失代償期，給予保肝等支持治療后好轉(zhuǎn)出院，未定期隨訪。無食物藥物過敏史。飲酒15年，每天飲白酒250ml，戒酒2年。

第100頁,共114頁，2024年2月25日，星期天胃鏡：食管胃底靜脈曲張（中度）。腹部B超：肝硬化。診斷酒精性肝硬化失代償期Child-PughB級，食管胃底靜脈曲張出血第101頁,共114頁，2024年2月25日，星期天1.禁食，臥床休息2.奧曲肽0.1mg+NS20mliv后NS500ml＋奧曲肽0.3mg以25μg/h靜脈持續(xù)滴注3.奧美拉唑40mgivbid4.5％GS100ml+頭孢他定2.0givgttbid5.5％GS250ml+多烯磷脂酰膽堿465mgivgttqd第102頁,共114頁，2024年2月25日，星期天降低門脈壓力的藥物是藥物治療方案的基礎(chǔ)PPI提高胃內(nèi)PH，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血?？梢宰鳛檩o助治療藥物肝硬化急性靜脈曲張破裂出血者應(yīng)短期應(yīng)用抗菌藥物減少早期再出血及預(yù)防感染可使用喹諾酮類藥物，如喹諾酮類藥物耐藥可使用頭孢菌素肝硬化門