第18章抗炎免疫藥抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第1頁(yè)

主要內(nèi)容非甾體抗炎藥

甾體抗炎藥疾病調(diào)修藥抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第2頁(yè)抗炎免疫藥品概念是指含有抗炎和影響免疫功效作用藥品，包含：非甾體類(lèi)抗炎免疫藥（non-steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,NSAIDs）甾體類(lèi)抗炎免疫藥（steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,SAIDs）疾病調(diào)修藥（diseasemodifyingdrugs,DMDs）?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第3頁(yè)炎癥概念是指含有血管系統(tǒng)活性組織對(duì)各種損傷因子（感染性和非感染性）刺激所發(fā)生一個(gè)以防御為目標(biāo)局部血管反應(yīng)為中心步驟和主要特征病理過(guò)程，存在于許多疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中。炎癥與免疫是機(jī)體對(duì)損傷因子防御性和保護(hù)性反應(yīng)，是機(jī)體防御性和保護(hù)性反應(yīng)兩個(gè)方面?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第4頁(yè)第一節(jié)

非甾體抗炎藥抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第5頁(yè)非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥含有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，主要用于炎癥免疫性疾病對(duì)癥治療。只能緩解或減輕癥狀，不能消除致病基本原因，不能阻止疾病繼續(xù)發(fā)展。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第6頁(yè)非甾體抗炎免疫藥作用機(jī)制抑制環(huán)氧酶（cyclooxygenase，COX）活性、降低前列腺素（PGs）生成而發(fā)揮?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第7頁(yè)COX有各種同工酶，其中對(duì)COX-1和COX-2兩種同工酶研究較深入。COX-1為結(jié)構(gòu)型（constitutive），主要存在于血管、胃、腎等組織中，參加血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功效等調(diào)整；COX-2為誘導(dǎo)型(induable)，在細(xì)胞因子和有絲分裂原等誘導(dǎo)下被激活，產(chǎn)生前列腺素造成炎癥產(chǎn)生。關(guān)于COX抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第8頁(yè)選擇性抑制COX-1——不良反應(yīng)；選擇性抑制COX-2——抗炎作用；研究對(duì)COX-2高選擇性藥品曾是非甾體抗炎免疫藥發(fā)展方向?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第9頁(yè)前列腺素（Prostaglandin，PG）一類(lèi)含有廣泛生理活性二十個(gè)碳原子多不飽和脂肪酸衍生物。依據(jù)結(jié)構(gòu)分為9型：PGA、B、C、D、E、F、G、H、I，體內(nèi)共PGA、E、F較多。當(dāng)前被認(rèn)為較主要為PGE1、PGE2、PGF1α、PGF2α、PGA1。細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸則在COX作用下生成PG、TXA2，或在脂氧酶（LOX）作用下，生成白三烯，白三烯一類(lèi)主要致炎物質(zhì)?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第10頁(yè)P(yáng)G作用有致炎作用，也有抗炎作用；抑制炎癥細(xì)胞釋放各種炎癥介質(zhì)，阻止活性氧產(chǎn)生，從而緩解本身炎癥反應(yīng)；在慢性炎癥中，PGE2抑制各種細(xì)胞因子（如IL-1）分泌，并經(jīng)過(guò)T細(xì)胞功效改變遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)和本身免疫病理過(guò)程；非甾體抗炎免疫藥研究方向不應(yīng)是抑制PG產(chǎn)生，而是阻斷PG致炎作用。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第11頁(yè)抑制前列腺素生理作用非甾體抗炎免疫藥，不良反應(yīng)——較多胃腸道系統(tǒng)：胃、十二指腸潰瘍、胃出血——發(fā)生率高；泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、管型、急性間質(zhì)性腎炎、急性腎衰；肝臟：可引發(fā)肝細(xì)胞損害、肝炎；血液系統(tǒng)：血小板降低、粒細(xì)胞降低、再生障礙性貧血等——發(fā)生率很低，但卻很?chē)?yán)重；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭暈，無(wú)菌性腦膜炎；呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣；皮膚：光過(guò)敏、多形性紅斑?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第12頁(yè)非甾體抗炎免疫藥分類(lèi)依據(jù)非甾體抗炎免疫藥對(duì)COX選擇性，將該類(lèi)藥品分為：選擇性COX-1抑制劑；非選擇性COX-1抑制劑；選擇性COX-2抑制劑；高度選擇性COX-2抑制劑。

抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第13頁(yè)一、選擇性COX-1抑制劑選擇性COX-1抑制劑主要為低劑量阿司匹林?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第14頁(yè)阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid）【體內(nèi)過(guò)程】

弱酸性藥品，口服后快速吸收，吸收率為68%，單次口服30min即可到達(dá)有效血藥濃度，約2h血藥濃度到達(dá)峰值；在血漿和紅細(xì)胞中易被水解成水楊酸鹽（仍具療效）。水楊酸鹽可分布到全身各組織和體液中，與血漿蛋白結(jié)合率高，可到達(dá)80%~90%；水楊酸鹽大部分在肝藥酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸侨┧峤Y(jié)合物和水楊尿酸，經(jīng)腎排泄?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第15頁(yè)【藥理作用】1．解熱作用抑制中樞PG合成。對(duì)正常體溫者幾無(wú)影響。2．鎮(zhèn)痛作用降低炎癥部位PG生成。銳痛無(wú)效。3.

抗炎作用抑制PG合成酶，降低PG生成。有較強(qiáng)抗炎抗風(fēng)濕作用，是抗炎抗風(fēng)濕藥品中首選藥品。4．影響血栓形成

小劑量抑制環(huán)氧酶活性，降低血小板中TXA2生成，發(fā)揮抗血小板聚集和抗血栓形成作用。大劑量阿司匹林能抑制血管壁中COX-1，降低PGI2生成；因?yàn)镻GI2是TXA2生理反抗劑，反而促進(jìn)血栓形成?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第16頁(yè)【臨床應(yīng)用】1．鎮(zhèn)痛

鈍痛尤其是伴有炎癥者，小劑量即有效，鎮(zhèn)痛作用溫和，長(zhǎng)久使用無(wú)耐受性和成癮性。廣泛應(yīng)用于各種疼痛，包含頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、牙痛等。對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效。2．退熱

阿司匹林能快速降低發(fā)燒者體溫。中等劑量以上阿司匹林即可能造成患者脫水而出現(xiàn)虛脫?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第17頁(yè)3．風(fēng)濕熱與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（1）阿司匹林能控制風(fēng)濕熱滲出性炎癥過(guò)程，但對(duì)風(fēng)濕病引發(fā)組織損傷無(wú)影響；（2）可預(yù)防受損關(guān)節(jié)惡化，但對(duì)關(guān)節(jié)外損害無(wú)改變，對(duì)整個(gè)疾病病程亦無(wú)改進(jìn)?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第18頁(yè)4．血栓性疾病

（1）低劑量（0.3g/d）阿司匹林可經(jīng)過(guò)抑制血小板凝集、到達(dá)抗血栓形成目標(biāo)，臨床上廣泛用于預(yù)防和治療心肌梗死及其他血栓性疾病，能到達(dá)相當(dāng)長(zhǎng)久有效預(yù)防效果。（2）阿司匹林用作冠脈搭橋手術(shù)患者,能延長(zhǎng)心肌梗死后無(wú)意外事件生存期,能降低大隱靜脈橋血管堵塞發(fā)生。與低分子肝素鈉聯(lián)合使用可治療急性腦梗死，到達(dá)降低梗死面積、改進(jìn)血供作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第19頁(yè)

5．膽道蛔蟲(chóng)癥阿司匹林在腸道中部分水解為水楊酸和醋酸，酸性物質(zhì)吸收后自膽汁排泄而致膽道內(nèi)pH值降低，因蛔蟲(chóng)厭酸而退出膽道。合并使用苯巴比妥與顛茄片效果更加好。7．癌痛阿司匹林能緩解中等程度以下癌痛，不過(guò)對(duì)猛烈癌痛效差甚至無(wú)效。8.妊娠高血壓阿司匹林可能經(jīng)過(guò)降低TXA2生成，降低妊娠高血壓發(fā)生率，對(duì)妊高征發(fā)生有一定預(yù)防作用。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第20頁(yè)【不良反應(yīng)】1．胃腸道反應(yīng)。2．凝血障礙。3．對(duì)肝功效影響。4.對(duì)腎功效影響。

5．水楊酸反應(yīng)。6．過(guò)敏反應(yīng)。7.阿司匹林抵抗?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第21頁(yè)【藥品相互作用】1.阿司匹林與與雙香豆素適用時(shí)，因從血漿蛋白結(jié)合部位置換后者，提升游離型雙香豆素血濃度，增強(qiáng)其抗凝作用，易致出血。2.阿司匹林可置換甲磺丁脲，增強(qiáng)其降血糖作用，易致低血糖反應(yīng)。3.阿司匹林與腎上腺皮質(zhì)激素適用，也因蛋白置換而使激素抗炎作用增強(qiáng)，但誘發(fā)潰瘍作用也增強(qiáng)。4.阿司匹林妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強(qiáng)其毒性。5.阿司匹林與呋塞米適用，因競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄降低，造成蓄積中毒。6.阿司匹林與乙醇適用，乙醇可增強(qiáng)阿司匹林對(duì)胃黏膜刺激作用,并強(qiáng)化阿司匹林對(duì)凝血功效影響。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第22頁(yè)二、非選擇性COX-1抑制劑非選擇性COX抑制劑主要有吲哚美辛、吡羅昔康、雙氯芬酸等。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第23頁(yè)吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收完全而快速，吸收率為98%，1~4h后血藥達(dá)峰值，食物可延遲達(dá)峰時(shí)間。藥品吸收后廣泛分布于組織液中，僅小量進(jìn)入腦脊液，90％與血漿蛋白結(jié)合，分布容積為0.26L/kg；肝代謝，50%從腎排泄，部分從膽汁、糞中排泄。吲哚美辛血漿t1/2為2h。受機(jī)體晝夜節(jié)律影響?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第24頁(yè)含有顯著抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用；

在非甾體免疫藥中，其鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)；其抗炎作用是阿司匹林10~40倍，是氫化可松2倍。【藥理作用】

抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第25頁(yè)【臨床應(yīng)用】

1.只對(duì)炎性疼痛有鎮(zhèn)痛作用，因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)多，且較嚴(yán)重，故不作普通解熱鎮(zhèn)痛藥?？捎糜谥委燁B固性和惡性腫瘤發(fā)燒。2.對(duì)強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎療效好于阿司匹林。3.對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有很好療效，不過(guò)并不影響尿酸代謝。4.對(duì)早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉含有一定防治作用，療效為66%~98%。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第26頁(yè)【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)發(fā)生率高（35%~50%）1.胃腸道反應(yīng)：能誘發(fā)或加重胃潰瘍，甚至造成穿孔，禁用于潰瘍病患者。2.中樞反應(yīng)：禁用于精神失常、癲癇或帕金森病患者。3.抑制造血系統(tǒng)，誘發(fā)潛在性感染灶復(fù)。4.肝功效損害，大劑量使用后出現(xiàn)。5.與阿司匹林有交叉過(guò)敏反應(yīng)?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第27頁(yè)吡羅昔康（piroxicam,炎痛喜康）【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收完全而快速，2~4h血藥濃度達(dá)峰值，血漿t1/2為45h。分布容積0.12~0.15L/kg。單次服藥后可屢次出現(xiàn)血藥峰值，提醒吡羅昔康可能存在腸肝循環(huán)。老年關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)過(guò)程無(wú)特殊改變?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第28頁(yè)【藥理作用】為苯丙噻嗪類(lèi)新型抗炎藥；第一個(gè)長(zhǎng)期有效抗風(fēng)濕病藥；含有甚強(qiáng)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用；抗炎作用與抑制PG合成相關(guān)；還可經(jīng)過(guò)抑制白細(xì)胞凝聚及鈣移動(dòng)起抗炎作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第29頁(yè)【臨床應(yīng)用】

主要用于骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎癥狀緩解治療，不過(guò)不作為一線藥品使用，限制使用劑量，只能在醫(yī)生指導(dǎo)下使用?！静涣挤磻?yīng)】

主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，長(zhǎng)久應(yīng)用可引發(fā)胃潰瘍及大出血，發(fā)生率較同類(lèi)其他產(chǎn)品高。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第30頁(yè)雙氯芬酸鈉（diclofenacsodium，雙氯滅痛、雙氯滅酸鈉、扶他靈）【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收完全而快速，2~3h血藥濃度達(dá)峰值，食物可減慢藥品吸收，但吸收量不降低，首關(guān)效應(yīng)顯著，吸收率為50%。藥品吸收幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為1~2h，藥品在關(guān)節(jié)腔中集聚。肝代謝，65%從腎排泄，35%從膽汁、糞中排泄。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第31頁(yè)【藥理作用】強(qiáng)效解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥；抗炎作用比氟滅酸、甲滅酸強(qiáng)；鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林、吲哚美辛、氟芬那酸強(qiáng)；療效好，不良反應(yīng)輕?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第32頁(yè)【臨床應(yīng)用】1.緩解各種關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腫痛癥狀，臨床上只作為備選藥品。2.治療非關(guān)節(jié)性各種軟組織風(fēng)濕性疼痛肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及運(yùn)動(dòng)后損傷性疼痛等。3.急性輕、中度疼痛如：手術(shù)后、創(chuàng)傷后、勞損后、痛經(jīng)、牙痛、頭痛等。與654-2聯(lián)合應(yīng)用可有效緩解腎絞痛。4.對(duì)成人和兒童發(fā)燒有解熱作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第33頁(yè)【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)輕胃腸道反應(yīng)為常見(jiàn)不良反應(yīng)。急性腎衰竭為嚴(yán)重不良反應(yīng)。全身藥敏性皮炎身、皮疹也較為常見(jiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)敏性休克。4.肝功效損害15%患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但停藥后可恢復(fù)。嚴(yán)重者出現(xiàn)藥品性肝炎?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第34頁(yè)三、選擇性COX-2抑制劑選擇性COX-2抑制劑包含如尼美舒利、美洛昔康等?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第35頁(yè)尼美舒利（nimesulide）【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收快速而完全，吸收率高達(dá)92％，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1~3h。血漿蛋白結(jié)合率為99%，血漿t1/2為2~3h，表觀分布容積0.19~0.39L/kg。絕大部分在肝代謝，70%經(jīng)尿液、20%經(jīng)糞便排泄?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第36頁(yè)【藥理作用】很強(qiáng)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用；抗炎作用強(qiáng)度與吲哚美辛、雙氯芬酸、吡羅昔康、布洛芬相當(dāng)；鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與布洛芬相同,弱于吲哚美辛；解熱作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚強(qiáng)；作用機(jī)制：有除與選擇性抑制COX-2活性相關(guān)外，還與其抑制氧自由基、白三烯、組胺和血小板活化因子形成和釋放相關(guān)。另外，尚可抑制蛋白酶活性，預(yù)防軟骨基質(zhì)破壞。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第37頁(yè)【臨床應(yīng)用】急性、慢性骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)外風(fēng)濕病。手術(shù)后、創(chuàng)傷后疼痛和炎癥，癌痛、神經(jīng)痛。3.急性上呼吸道炎癥引發(fā)疼痛與發(fā)燒，常與抗菌藥品聯(lián)合使用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第38頁(yè)【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)少，輕度，患者耐受性很好。肝功效損害是最嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)急性肝炎、重癥肝炎和重癥肝損害，死亡率高。3.多臟器功效不全綜合征也是非常嚴(yán)重不良反應(yīng)，但發(fā)生率較肝功效損害為低?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第39頁(yè)四、高度選擇性COX-2抑制劑高度選擇性COX-2抑制劑包含塞來(lái)昔布、羅非昔布，但塞來(lái)西布是唯一依然在美國(guó)市場(chǎng)獲準(zhǔn)使用藥品。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第40頁(yè)塞來(lái)昔布【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收快速而完全，食物可降低其吸收率。血漿蛋白結(jié)合率高，但分布廣泛，血漿t1/2為11h。絕大部分在肝被CYP2C9所代謝，主要從腸道排除，少許（7%~10%）經(jīng)尿液排泄?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第41頁(yè)【藥理作用】

含有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用?！九R床應(yīng)用】主要用于骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牙痛等治療。2.可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)等?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第42頁(yè)【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)、出血、潰瘍均較其他類(lèi)藥物少。2.造成心血管疾病危險(xiǎn)性。COX－1/COX－2

抑制百分比與心血管風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)性親密相關(guān)；各種機(jī)制，其中之一就是其在對(duì)保護(hù)性PGI2發(fā)揮抑制時(shí)，未同時(shí)抑制TXA2，從而增加TXA2心血管不良反應(yīng)。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第43頁(yè)第二節(jié)

甾體抗炎藥抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第44頁(yè)甾體抗炎藥概念是含有甾體結(jié)構(gòu)天然和人工合成糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids），含有強(qiáng)大抗炎作用和一定免疫抑制作用，不過(guò)幾乎沒(méi)有解熱和鎮(zhèn)痛作用。天然：氫化可松（hydrocortisone）、可松（cortisone）。人工合成：潑尼松（prednisone）、潑尼松龍（prednisolone）、甲潑尼龍（methylprednis-olone）、曲安西龍（triamcinolone）、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethasone）等?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第45頁(yè)deoxycortonehydrocortisonecortisoneprednisonedexamehtasoneprednisolonetriamcinolonealdosteronefluocinoloneStructuralformulasofcommonlyusedcorticoteroids抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第46頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】全部糖皮質(zhì)激素均為脂溶性藥品；口服和注射均易吸收，氫化可松口服吸收快速而完全，l~2h血藥濃度達(dá)峰值，作用維持8~12h；糖皮質(zhì)激素分布廣泛，肝中濃度最高；糖皮質(zhì)激素主要在肺中進(jìn)行代謝，但肝外組織如腎、小腸、肌肉、皮膚也參加代謝過(guò)程?？伤珊蜐娔崴身毥?jīng)肝轉(zhuǎn)化后生效；糖皮質(zhì)激素大部分與葡糖醛酸或硫酸結(jié)合后由腎排出?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第47頁(yè)【藥理作用】1.抗炎作用抗炎作用強(qiáng)大；炎癥早期：減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，改進(jìn)局部炎癥過(guò)程中紅、腫、熱、痛等癥狀；炎癥后期：抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生，延緩肉芽組織生成，預(yù)防粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。抑制炎癥、減輕癥狀同時(shí)，也降低機(jī)體防御功效，致感染擴(kuò)散、妨礙創(chuàng)口愈合。普通用于其他藥品無(wú)效或有嚴(yán)重并發(fā)癥患者?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第48頁(yè)抗炎作用機(jī)制（1）抑制膜磷脂類(lèi)釋放花生四烯酸，降低PG與白三烯形成。（2）增加毛細(xì)血管對(duì)兒茶酚胺敏感性。（3）穩(wěn)定肥大細(xì)胞和溶酶體膜，降低脫顆粒和溶酶體酶釋放。（4）干擾補(bǔ)體激活，降低炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。（5）經(jīng)過(guò)其抗免疫作用，抑制免疫反應(yīng)所致炎癥。（6）降低炎癥組織粘連及瘢痕形成。（7）直接抑制成纖維細(xì)胞增殖與分泌功效，使結(jié)締組織基質(zhì)如膠原、黏多糖等合成受抑?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第49頁(yè)2.免疫抑制與抗過(guò)敏作用小劑量糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量糖皮質(zhì)激素則可抑制體液免疫。先天免疫反應(yīng)：抑制單核-吞噬細(xì)胞對(duì)病原微生物或者抗原吞噬和處理，抑制Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生。后天免疫反應(yīng)：經(jīng)過(guò)對(duì)先天免疫反應(yīng)抑制作用，造成細(xì)胞免疫和體液免疫受到抑制；而且可直接造成淋巴細(xì)胞破壞，使血中淋巴細(xì)胞快速降低?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第50頁(yè)免疫抑制作用機(jī)制抑制單核-吞噬細(xì)胞反抗原吞噬和處理；抑制淋巴細(xì)胞生物合成、造成淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，或誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞快速凋亡，或使淋巴細(xì)胞移行到血管外組織、改變淋巴細(xì)胞分布，從而使參加免疫過(guò)程淋巴細(xì)胞數(shù)量降低；干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下分裂、增殖；干擾敏感動(dòng)物抗體反應(yīng)；干擾補(bǔ)體參加免疫反應(yīng)?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第51頁(yè)3．抗休克作用大劑量、超大劑量糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥品曾廣泛用于各種嚴(yán)重休克治療，尤其是膿毒癥休克（septicshock）；小劑量(生理劑量)

替換療法：它能快速穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，控制感染引發(fā)一系列癥狀，縮短逆轉(zhuǎn)休克時(shí)間，降低大劑量皮質(zhì)激素帶來(lái)負(fù)面效應(yīng)，已被越來(lái)越多臨床試驗(yàn)證實(shí)?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第52頁(yè)4.血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血功效，表現(xiàn)在：增加紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加；促使中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功效，因而減弱對(duì)炎癥區(qū)浸潤(rùn)與吞噬活動(dòng)；腎上腺皮質(zhì)功效減退者，淋巴組織增生，淋巴細(xì)胞增多；腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)者，淋巴細(xì)胞降低，淋巴組織萎縮；大劑量可增加血小板數(shù)量并提升纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第53頁(yè)5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素能提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對(duì)兒童能致驚厥。6.消化系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提升食欲，促進(jìn)消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第54頁(yè)【臨床應(yīng)用】糖皮質(zhì)激素臨床臨床應(yīng)用廣泛。除替換療法外，糖皮質(zhì)激素不是病因性治療，對(duì)許多疾病僅能緩解癥狀，不能根治，且易復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)多，切忌濫用。1．嚴(yán)重感染與急性炎癥（1）細(xì)菌感染膿毒癥(sepsis)是由感染原因造成全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systematicinfla-mmatoryresponsesyndrome,SIRS）。其特征為過(guò)分釋放致炎和抗炎細(xì)胞因子，尤其是致炎細(xì)胞因子大量釋放?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第55頁(yè)膿毒癥患者出現(xiàn)相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功效不全表現(xiàn)，所以連續(xù)性小劑量給藥作為糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥新方法；療效依然受到質(zhì)疑：因?yàn)槭褂锰瞧べ|(zhì)激素可能引發(fā)二次感染、造成高血糖和胃腸道出血不良反應(yīng)，所以臨床中使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥實(shí)屬無(wú)特效藥品情況下無(wú)奈之舉；尤其需要注意：因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素免疫抑制作用，糖皮質(zhì)激素必須與足量有效抗生素同時(shí)使用，不然將造成癥狀減輕情況下，入侵細(xì)菌大量繁殖而產(chǎn)生嚴(yán)重后果?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第56頁(yè)（2）結(jié)核病有效抗結(jié)核藥品輔以短程糖皮質(zhì)激素，可快速退熱，減輕炎性滲出，積液消退，降低愈合過(guò)程中發(fā)生纖維增生及粘連；適合用于結(jié)核桿菌引發(fā)結(jié)核病，針對(duì)急性炎癥期各種結(jié)核病如結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎等；劑量宜小，普通為常規(guī)劑量1/3~1/2?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第57頁(yè)（3）嚴(yán)重病毒感染因?yàn)槿狈τ行Э共《舅幤罚瑯?biāo)準(zhǔn)上不宜使用糖皮質(zhì)激素；因?yàn)椴《靖腥疽l(fā)急性炎癥反應(yīng)威脅到主要器官功效甚至生命時(shí)，可考慮使用糖皮質(zhì)激素，然而關(guān)于糖皮質(zhì)激素使用劑量爭(zhēng)議較多?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第58頁(yè)2.器官移植排斥反應(yīng)廣泛用于防治器官移植排斥反應(yīng)，當(dāng)前基礎(chǔ)免疫抑制方案中主要藥品；大劑量激素沖擊治療對(duì)挽救急性排斥反應(yīng)時(shí)移植物作用當(dāng)前受到質(zhì)疑；激素給予方案和劑量依據(jù)移植器官不一樣以及患者全身情況而定，甲潑尼龍和潑尼松龍是當(dāng)前最慣用藥品?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第59頁(yè)3.本身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病只能緩解癥狀，長(zhǎng)久用藥造成布良反應(yīng)較多，需采取綜合性治療辦法。（1）多發(fā)性肌炎或皮肌炎

糖皮質(zhì)激素為首選藥。（2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡

糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡最主要藥品，含有強(qiáng)大抗炎和免疫抑制作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第60頁(yè)（3）類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療（羥氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤）是當(dāng)前推薦有效治療方法，糖皮質(zhì)激素不作為首選或單獨(dú)使用藥品；全身使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)治療開(kāi)始時(shí)給予足夠鈣和維生素D治療；采取抑制破骨細(xì)胞藥，能夠阻止骨丟失。對(duì)于絕經(jīng)后婦女可同時(shí)給予雌激素替換治療?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第61頁(yè)（4）風(fēng)濕熱

普通使用大劑量阿司匹林即可奏效，但當(dāng)出現(xiàn)心臟炎癥時(shí)，宜用糖皮質(zhì)激素快速控制炎癥發(fā)展。（5）潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病(Crohn’sdisease)柳氮磺胺吡啶是慣用藥品。糖皮質(zhì)激素是治療潰瘍性結(jié)腸炎急性發(fā)作期主要藥品。

首選取于治療重度潰瘍性結(jié)腸炎和暴發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎，治療效果達(dá)60%~83.9%。糖皮質(zhì)激素是控制克羅恩病病情活動(dòng)最有效藥品?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第62頁(yè)（6）特發(fā)性血小板降低性紫癜糖皮質(zhì)激素為首選藥品。（7）重癥肌無(wú)力糖皮質(zhì)激素是治療重癥肌無(wú)力最有效口服免疫抑制劑，尤其適合用于不能耐受其它藥品不良反應(yīng)情況及預(yù)防眼肌型重癥肌無(wú)力發(fā)展成全身型重癥肌無(wú)力。當(dāng)前用藥方法多數(shù)主張大劑量遞減法。對(duì)重癥或危象患者，可采取大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第63頁(yè)（8）變態(tài)反應(yīng)性疾病1）支氣管哮喘糖皮質(zhì)激素適合用于重度發(fā)作（哮喘連續(xù)狀態(tài)）時(shí)對(duì)普通平喘藥療效不佳者及經(jīng)常重復(fù)發(fā)作或慢性發(fā)作而其他療效不佳者。吸入治療：通常需規(guī)律吸入一周以上才能發(fā)揮作用；口服：常使用潑尼松、潑尼松龍；靜脈用藥：用于重度或嚴(yán)重哮喘發(fā)作患者，氫化可松、甲潑尼松龍；地塞米松因?yàn)榘胨テ陂L(zhǎng)、不良反應(yīng)多，應(yīng)該慎用。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第64頁(yè)2）藥品性皮炎

用藥標(biāo)準(zhǔn)仍以開(kāi)始劑量大，以后逐步減小為好。3）其他過(guò)敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性休克等，應(yīng)以腎上腺受體激動(dòng)藥和抗組胺藥治療，病情嚴(yán)重或無(wú)效時(shí)，可輔以糖皮質(zhì)激素治療。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第65頁(yè)4.休克依據(jù)休克類(lèi)型選擇藥品。膿毒癥休克：在有效抗菌藥品治療下，可使用小劑量糖皮質(zhì)激素，但此使用方法仍遭質(zhì)疑。過(guò)敏性休克：首選藥腎上腺素，糖皮質(zhì)激素次選藥。5.血液病多用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，與抗腫瘤藥品聯(lián)合應(yīng)用。還可用于再生障礙性貧血、粒細(xì)胞降低癥、血小板降低癥和過(guò)敏性紫癜等治療。停藥后易復(fù)發(fā)。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第66頁(yè)【不良反應(yīng)】長(zhǎng)久大劑量應(yīng)用可引發(fā)下述不良反應(yīng)：

1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)。

2.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全。

3.反跳現(xiàn)象。

4.其他誘發(fā)或加重感染，延緩傷口愈合，胃潰瘍惡化，抑制兒童骨成長(zhǎng)，妊娠早期應(yīng)用可致胎兒畸形，偶可誘發(fā)精神病，骨質(zhì)疏松。凡患有嚴(yán)重精神和癲癇，活動(dòng)性潰瘍病，新近胃腸手術(shù)、骨折、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦、水痘等禁用糖皮質(zhì)激素?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第67頁(yè)【藥品相互作用】

1.與強(qiáng)心劑和利尿藥適用，可出現(xiàn)低鉀血癥。

2.肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉、利福平等可加速糖皮質(zhì)激素代謝，而肝藥酶抑制劑如米貝地爾、地爾硫、利托那韋、異煙肼可減慢糖皮質(zhì)激素代謝?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第68頁(yè)第三節(jié)

疾病調(diào)修藥抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第69頁(yè)概念疾病調(diào)修藥（diseasemodifyingdrugs,DMDs）分為免疫抑制藥和免疫增強(qiáng)藥，對(duì)炎癥免疫性疾病含有治療作用。疾病調(diào)修藥中依據(jù)藥品性質(zhì)不一樣又分為化學(xué)藥品、中藥和天然藥品以及生物制劑等?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第70頁(yè)一、免疫抑制藥免疫抑制藥（immunosuppressiveagents，ISA）是一類(lèi)非特異性地抑制機(jī)體免疫功效藥品。主要用于防治移植排斥反應(yīng)和治療本身免疫性疾病。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第71頁(yè)依據(jù)作用機(jī)制和主要功效不一樣，分四類(lèi)：糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥品：最慣用潑尼松、甲潑尼松龍；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素A、他克莫司、雷帕霉素/西羅莫司；抗增殖和代謝藥：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、咪唑拉賓和麥考酚鈉；抗淋巴細(xì)胞抗體：能夠分為多克隆抗體和單克隆抗體，當(dāng)前臨床應(yīng)用多克隆抗體有抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗淋巴細(xì)胞球蛋白，單克隆抗體有OKT3和CD25抗體（賽尼哌、舒萊）?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第72頁(yè)環(huán)孢素（cyclosporinA）11個(gè)氨基酸環(huán)化多肽，最慣用免疫抑制劑?！倔w內(nèi)過(guò)程】結(jié)晶性粉末在胃腸道幾乎不吸收。其油劑口服比肌內(nèi)注射吸收要好。血漿內(nèi)游離藥品僅5%，約50%被紅細(xì)胞攝取，30%結(jié)合于血漿脂蛋白和其他蛋白質(zhì)。主要經(jīng)肝代謝，經(jīng)過(guò)膽汁和糞便排出，約1%經(jīng)尿排泄，其中0.1%為原形藥品，其他是羥化和去甲基化代謝物。環(huán)孢素A呈雙相血液消除曲線，其終末t1/2為10~27h?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第73頁(yè)【藥理作用】環(huán)孢素A含有獨(dú)特免疫調(diào)整功效，對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依賴(lài)性抗原體液免疫有較高選擇性抑制作用。能特異且可逆性地作用于T

淋巴細(xì)胞(尤其是輔助性T

淋巴細(xì)胞)，產(chǎn)生選擇性細(xì)胞免疫抑制效應(yīng)：特異性地抑制輔助性T

淋巴細(xì)胞活性;

抑制T淋巴細(xì)胞分泌IL-2,對(duì)其他免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞依賴(lài)性B細(xì)胞)功效和細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、TNF-β、IFN-γ等分泌也有一定抑制作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第74頁(yè)【臨床應(yīng)用】

1.器官移植廣泛用于腎、肝、胰、心、肺、皮膚、角膜及骨髓移植。常與其他免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等聯(lián)合應(yīng)用以減輕或預(yù)防排異反應(yīng)。

2.本身免疫性疾病

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用多，治療對(duì)其他免疫抑制劑治療無(wú)效者重癥肌無(wú)力患者、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病、進(jìn)行性神經(jīng)類(lèi)肉瘤樣病有一定療效，但對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化治療無(wú)效。可延長(zhǎng)多發(fā)性硬化患者完全致殘時(shí)間?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第75頁(yè)【不良反應(yīng)】與其他免疫抑制藥相比，不良反應(yīng)相對(duì)較少且多為可逆性，無(wú)骨髓抑制作用。主要不良反應(yīng)：

1.腎損害腎損害發(fā)生率10%~50%。主要表現(xiàn)為尿少、血清肌酐和尿素水平升高。劑量超出5mg/（kg·d），血藥濃度高于400mg/mL時(shí)出現(xiàn)腎毒性，故需監(jiān)測(cè)腎功效。在治療量時(shí)，本品引發(fā)腎損害多系可逆，減量即減輕，必要時(shí)可停藥。可用甘露醇等利尿藥預(yù)防?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第76頁(yè)2．肝損害

發(fā)生率10%~40%，普通限于無(wú)癥狀血清膽紅素和堿性磷酸酶活性升高，多與劑量大相關(guān)，減量或停藥可恢復(fù)。3．繼發(fā)感染

因?yàn)槊庖咭种谱饔茫盟幤陂g可出現(xiàn)病毒感染，尤其是巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等感染。4．淋巴瘤

少數(shù)病例用藥數(shù)月后出現(xiàn)淋巴瘤。5．血壓升高

高血壓發(fā)生率15%~40%。6．其他

體毛增多、牙齦增厚和震顫等不良反應(yīng)，停藥后均可消失。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第77頁(yè)【藥品相互作用】

1.促胃腸動(dòng)力藥（甲氧氯普胺）可使環(huán)孢素更為集中、快速地進(jìn)入小腸，吸收量會(huì)增多。

2.利尿藥（乙酰唑胺）可促進(jìn)環(huán)孢素吸收，增加生物利用度，降低容積分布，抑制肝藥酶，造成環(huán)孢素代謝減慢、血藥濃度增加。

抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第78頁(yè)3.唑類(lèi)抗真菌藥、喹諾酮類(lèi)抗菌藥品、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、鈣通道阻滯劑地爾硫卓、受體拮抗劑（西咪替?。┑染梢种拼x環(huán)孢素細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A，造成環(huán)孢素代謝減慢、血藥濃度增加。

4.與含有腎毒性藥品如氨基糖苷類(lèi)等聯(lián)合應(yīng)用，加重腎毒性?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第79頁(yè)他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）他克莫司是從土壤真菌中提取一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，含有較強(qiáng)免疫抑制作用。與環(huán)孢素A含有非常相近作用機(jī)制，均為第二代免疫抑制劑代表性藥品?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第80頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】體內(nèi)過(guò)程個(gè)體差異較大。口服吸收快速，但因首關(guān)效應(yīng)吸收不完全，吸收率為4%~89%(平均25%)。分布廣泛，在血中絕大部分分布于紅細(xì)胞,血漿藥品濃度與全血血藥濃度不相關(guān)，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為0.5~3h，血漿t1/2為3.5~40.5h,平均8.7h，分布容積為約0.99L/kg。經(jīng)肝細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A代謝，但消除遲緩,代謝產(chǎn)物主要經(jīng)糞便排泄，1%原形經(jīng)尿排泄。用藥不妥易在體內(nèi)蓄積中毒?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第81頁(yè)【臨床應(yīng)用】減輕或預(yù)防器官移植中排異反應(yīng)，提升患者生存率和移植物存活率。其藥品強(qiáng)度是環(huán)孢素A10~100倍，預(yù)防各種器官移植所出現(xiàn)排斥反應(yīng)效果優(yōu)于環(huán)孢素。多在環(huán)孢素A無(wú)效或出現(xiàn)環(huán)孢素A中毒癥狀時(shí)使用?！静涣挤磻?yīng)】主要不良反應(yīng)為腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓、糖尿病等，與環(huán)孢素A相同。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第82頁(yè)【藥品相互作用】

1.他克莫司為強(qiáng)效肝藥酶抑制劑，可抑制環(huán)孢素A代謝，二者聯(lián)合應(yīng)用，腎毒性增加。

2.與環(huán)孢素A含有相互作用藥品也與他克莫司含有相互作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第83頁(yè)霉酚酸酯

(mycophenolatemofetil,MMF)霉酚酸酯是真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolicacid，MPA）2-乙基酯類(lèi)衍生物，其本身并無(wú)免疫抑制活性，必須經(jīng)肝內(nèi)脫酯后形成含有免疫抑制活性代謝產(chǎn)物MPA,才能發(fā)揮免疫抑制作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第84頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】口服后自胃腸道快速吸收，吸收率高達(dá)94%。單劑口服后約40~60min血漿濃度達(dá)高峰，血漿結(jié)合率高達(dá)98%。血液中快速脫酯為活性產(chǎn)物MPA→在肝β-葡糖醛酸酶作用下代謝為無(wú)活性霉酚酸糖苷酸→分泌進(jìn)入膽汁→在小腸經(jīng)葡糖醛酸酶再轉(zhuǎn)化為有活性MPA→經(jīng)門(mén)脈入血形成肝腸循環(huán)，約10~12h出現(xiàn)第2次血藥濃度高峰，平均血漿半衰期(t1/2)為16h。MPA主要經(jīng)腎排泄。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第85頁(yè)【藥理作用】霉酚酸酯含有高效免疫抑制活性；高選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶可逆抑制劑；抑制T、B淋巴細(xì)胞因受有絲分裂原和同種異體抗原刺激所引發(fā)增殖,含有較強(qiáng)免疫抑制作用，無(wú)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第86頁(yè)【臨床應(yīng)用】1.器官移植慣用于預(yù)防器官移植后急性排斥反應(yīng)。與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，能顯著減輕鈣調(diào)磷酸酶抑制劑不良反應(yīng)。2.本身免疫性疾病原發(fā)性腎小球疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白塞病等本身免疫性疾病。更多地用于環(huán)孢素A和（或）激素抵抗、激素依賴(lài)患者治療失效后成人和兒童腎病綜合征?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第87頁(yè)【不良反應(yīng)】

無(wú)其他免疫抑制劑含有肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用,無(wú)高血壓、糖尿病、胰腺炎、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉。骨髓造血系統(tǒng)癥狀如貧血、白細(xì)胞及血小板降低及機(jī)會(huì)性感染等?？赡茉黾訉?shí)體器官移植后巨細(xì)胞病毒感染發(fā)生率，尤其在腎移植患者中。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第88頁(yè)環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）為最慣用烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥，含有顯著免疫抑制作用，與其他細(xì)胞毒藥品相比，其免疫抑制作用強(qiáng)而持久，抗炎作用較弱?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第89頁(yè)【藥理作用】免疫抑制作用強(qiáng)而持久，呈顯著量效與時(shí)效關(guān)系，抑制骨髓不良反應(yīng)相對(duì)較小。免疫抑制作用主要經(jīng)過(guò)殺傷各種免疫細(xì)胞而抑制機(jī)體免疫功效。能殺傷增殖期淋巴細(xì)胞，也影響一些靜止細(xì)胞，從而使血液中淋巴細(xì)胞數(shù)降低。因B細(xì)胞可能比T細(xì)胞更為敏感，B細(xì)胞數(shù)量降低更顯著。能顯著降低NK細(xì)胞活性，抑制首次和再次體液與細(xì)胞免疫反應(yīng)，但在作為免疫抑制使用劑量下不影響已活化巨噬細(xì)胞活性。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第90頁(yè)【臨床應(yīng)用】1.本身免疫性疾病較低劑量環(huán)磷酰胺單用或與激素適用，用于治療糖皮質(zhì)激素不能長(zhǎng)久緩解各種本身免疫性疾病，尤其是Wegener肉芽腫、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、全身性壞死性血管炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、等結(jié)締組織病和腎小球病、特發(fā)性血小板降低性紫癜及本身免疫性溶血性貧血等，有很好療效。在激素誘導(dǎo)緩解基礎(chǔ)上，用以對(duì)腎病綜合征治療鞏固療效，降低復(fù)發(fā)?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第91頁(yè)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎，間歇靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療在控制腎病變進(jìn)展、誘導(dǎo)病情緩解和保護(hù)腎功效方面顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用波尼松,該方案分為誘導(dǎo)緩解期和維持期。誘導(dǎo)緩解期：間歇靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療500~l000mg/m2(體表面積)，每個(gè)月1次,共6~7次,可單獨(dú)應(yīng)用或同時(shí)加用甲潑尼龍沖擊或潑尼松口服；維持期：間歇靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療(每次劑量同誘導(dǎo)緩解期),每3個(gè)月一次共2年,或在病情緩解后用藥1年?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第92頁(yè)

2.器官移植時(shí)排斥反應(yīng)

環(huán)磷酰胺能抑制抗體生成，對(duì)器官移植時(shí)排斥反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)有顯著抑制作用。

3.腫瘤與其他抗腫瘤藥適用。

4.流行性出血熱環(huán)磷酰胺能經(jīng)過(guò)降低抗體產(chǎn)生，阻斷免疫復(fù)合物引發(fā)病理?yè)p害，從而阻斷病情發(fā)展。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第93頁(yè)【不良反應(yīng)】骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞及血小板降低、出血性膀胱炎、脫發(fā)、心臟毒性，偶見(jiàn)肝功效障礙。采取小劑量、短療程法及小劑量各種免疫抑制藥并用療法，可防止或減輕不良反應(yīng)。用藥過(guò)程中應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)血象及肝、腎功效。孕婦及肝、腎功效不良者應(yīng)慎用。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第94頁(yè)【藥品相互作用】環(huán)磷酰胺可使血清中假膽堿酯酶降低，使血清尿酸水平增高，所以與抗痛風(fēng)藥如別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒等同應(yīng)用時(shí)，應(yīng)調(diào)整抗痛風(fēng)藥品劑量。環(huán)磷酰胺也加強(qiáng)了琥珀膽堿神經(jīng)肌肉阻滯作用，可使呼吸暫停延長(zhǎng)。環(huán)磷酰胺可抑制膽堿酯酶活性，因而延長(zhǎng)可卡因作用并增加毒性。大劑量巴比妥類(lèi)、糖皮質(zhì)激素、氯喹、氯霉素可影響環(huán)磷酰胺代謝，同時(shí)應(yīng)用可增加環(huán)磷酰胺急性毒性?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第95頁(yè)硫唑嘌呤

（azathioprine，Aza）硫唑嘌呤經(jīng)過(guò)在體內(nèi)代謝裂解成巰嘌呤而發(fā)揮作用，但較巰嘌呤更多地用作免疫抑制藥。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第96頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收快速而完全，吸收率為60%，服藥后1h血藥達(dá)高峰，3~4h后血藥濃度降低二分之一。分布廣泛，不能透過(guò)血腦屏障，分布容積約為0.81L/kg，血漿t1/2約為7h。在肝內(nèi)進(jìn)行代謝，代謝產(chǎn)物隨尿排出?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第97頁(yè)【藥理作用】在體內(nèi)快速分解為巰嘌呤而發(fā)揮抗代謝作用。巰嘌呤經(jīng)過(guò)干擾嘌呤代謝全部步驟，妨礙嘌呤核苷酸合成，進(jìn)而抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抑制T、B淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞作用，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，T細(xì)胞較B細(xì)胞對(duì)巰嘌呤更敏感。不抑制巨噬細(xì)胞吞噬功效?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第98頁(yè)【臨床應(yīng)用】

1.器官移植抑制排異反應(yīng)，延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間。慣用于腎、心、肝移植術(shù)后抗排異反應(yīng)，多與潑尼松、甲潑尼龍和抗淋巴細(xì)胞球蛋白適用。當(dāng)前已少用。

2.本身免疫性疾病用于常規(guī)藥品或糖皮質(zhì)激素類(lèi)治療無(wú)效及糖皮質(zhì)激素減量或停用有困難病例。常與糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥品并用，包含系統(tǒng)性紅斑狼瘡、本身免疫溶血性貧血、特發(fā)性血小板降低性紫癜、慢性活動(dòng)性肝炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、重癥肌無(wú)力等?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第99頁(yè)【不良反應(yīng)】發(fā)生率不高。主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔或食管潰瘍、胰腺炎、膽汁淤積、肝損害、皮膚感染及皮膚腫瘤發(fā)生率增高等。停藥或減量后，上述癥狀均可恢復(fù)。用藥期間應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)肝、腎功效及血象，肝、腎功效不良時(shí)，易蓄積中毒，應(yīng)減量?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第100頁(yè)【藥品相互作用】

1.與別嘌醇同用，更易造成嚴(yán)重骨髓抑制，所以適用時(shí)巰嘌呤劑量常降低25%。

2.與激素適用有致畸作用，所以孕婦禁用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第101頁(yè)二、免疫增強(qiáng)劑免疫增強(qiáng)劑（immunopotentiatingagents）是一類(lèi)非特異性地增強(qiáng)機(jī)體免疫功效藥品。現(xiàn)有藥品選擇性不高，往往含有各種作用，直接影響數(shù)類(lèi)免疫細(xì)胞或免疫細(xì)胞不一樣分化階段，或間接經(jīng)過(guò)激活內(nèi)在調(diào)整系統(tǒng)而發(fā)揮作用，故同一藥品在不一樣條件下展現(xiàn)雙向作用是不難了解?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第102頁(yè)卡介苗

（bacilluscallmetteguerin，BCG）卡介苗是牛結(jié)核桿菌減毒活菌苗，含有免疫增強(qiáng)劑和免疫佐劑作用。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第103頁(yè)【藥理作用】1.免疫增強(qiáng)劑作用刺激各種免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、K細(xì)胞和NK細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫。

2.免疫佐劑作用增強(qiáng)與其適用各種抗原免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提升細(xì)胞和體液免疫水平。提升機(jī)體對(duì)病毒或細(xì)菌感染抵抗力，阻止自發(fā)、誘發(fā)或移植腫瘤生長(zhǎng)；對(duì)已形成腫瘤作瘤內(nèi)注射，可致部分腫瘤消退。其免疫增強(qiáng)作用與細(xì)菌基因組中存在未甲基化CpG寡核苷酸序列（CpGoligodeoxynucleo-des,CpGODN）強(qiáng)免疫刺激活性相關(guān)，而與蛋白質(zhì)、多糖等無(wú)關(guān)。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第104頁(yè)【臨床應(yīng)用】卡介苗療效與劑量和給藥方法相關(guān)?？ń槊缑庖咧委熆刹扇「鞣N給藥路徑，包含皮內(nèi)注射、口服、靜脈注射、病灶內(nèi)注射和腔內(nèi)（胸、腹腔和膀胱）注射。其中，以瘤內(nèi)和腔內(nèi)注射療效為好，但并發(fā)癥多?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第105頁(yè)

1.預(yù)防結(jié)核病。

2.腫瘤輔助治療主要用于黑色素瘤、白血病和肺癌等輔助治療。手術(shù)切除肺癌（I期）后3~5天，胸腔內(nèi)一次注射BCG（約10活菌），可降低或推遲腫瘤復(fù)發(fā)，并延長(zhǎng)生存期。

3.防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎

多用滅活卡介苗，主要是經(jīng)過(guò)增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功效而發(fā)揮防治作用?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第106頁(yè)【不良反應(yīng)】較多見(jiàn)，劑量過(guò)大甚至可降低免疫功效、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。注射局部可見(jiàn)紅斑、硬結(jié)或潰瘍。全身應(yīng)用亦可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、全身不適等。重復(fù)瘤內(nèi)注射，偶見(jiàn)肉芽腫肝炎及過(guò)敏性休克樣反應(yīng)。嚴(yán)重免疫功效低下患者可致播散性卡介苗感染，需用異煙肼治療?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第107頁(yè)干擾素（interferon，IFN）干擾素因含有干擾病毒感染與復(fù)制能力而得名。包含IFN-α、β與γ三種類(lèi)型，IFN-α、β主要由病毒感染白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，合稱(chēng)為I型干擾素，IFN-γ主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生，也稱(chēng)為II型干擾素。臨床上慣用干擾素有自然干擾素、人體白細(xì)胞重組干擾素?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第108頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】干擾素口服不吸收。在注射劑型中，IFN-α、β只能肌內(nèi)或皮下注射，IFN-γ只能靜脈滴注。肌內(nèi)或皮下注射：IFN-α吸收率在80％以上，而IFN-β、γ吸收率較低，IFN-α、γ在注射后4~8h達(dá)血藥濃度峰值，t1/2為4~12h，而IFN-β吸收后幾乎檢測(cè)不到。靜脈注射消除快速，t1/2為2~4h。干擾素不能透過(guò)血腦屏障。IFN-α、β分別在腎、肝代謝?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第109頁(yè)【藥理作用】I型干擾素作用主要發(fā)揮抗病毒作用，促進(jìn)MHCI類(lèi)分子表示。II型干擾素主要經(jīng)過(guò)激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)MHC

類(lèi)分子表示和抗原提呈，抑制Th2細(xì)胞。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第110頁(yè)【臨床應(yīng)用】1.病毒感染

干擾素為廣譜非特異性抗病毒藥品,可用于肝炎、麻疹、水痘、風(fēng)疹、腮腺炎、流行性出血熱、尖銳濕疣等病毒性疾病治療。INFα對(duì)急、慢性丙型病毒性肝炎有效率超出50%?？蓡为?dú)或與其它藥品聯(lián)合應(yīng)用。飲酒可降低干擾素對(duì)慢性丙型肝炎療效。干擾素聯(lián)合利巴韋林含有協(xié)同作用。干擾素亦試用于艾滋病，對(duì)患者合并卡波西肉瘤有一定抑瘤作用，并能抑制人類(lèi)免疫缺點(diǎn)病毒復(fù)制?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第111頁(yè)2.腫瘤單獨(dú)或與其它化療藥品聯(lián)合應(yīng)用于治療惡性腫瘤如多發(fā)性骨髓瘤、急性和慢性白血病、慢性T細(xì)胞淋巴瘤、腎癌、肝癌、惡性黑色素瘤等，有效率20%~80%，患者生存期顯著延長(zhǎng)。但對(duì)消化道上皮細(xì)胞癌治療效果不理想。3.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IFN-γ治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效率為40%~60%，安全且不良反應(yīng)少,可被人體耐受。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第112頁(yè)【不良反應(yīng)】

1.因?yàn)闉榈鞍字破?，常?jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)燒，伴有、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛，劑量超出2×106

IU，注射2~4h即出現(xiàn)發(fā)燒，體溫可超出38℃，首次注射反應(yīng)最強(qiáng)。

2.大劑量可致可逆性血細(xì)胞降低，以白細(xì)胞和血小板降低為主，偶見(jiàn)紅細(xì)胞、血紅蛋白降低。

3.偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功效障礙及注射局部疼痛、紅腫等?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第113頁(yè)白細(xì)胞介素-2

（interleukin2，IL-2）又名白介素-2，由活化白細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)前使用為基因工程重組IL-2蛋白制品?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第114頁(yè)【體內(nèi)過(guò)程】

可全身或局部給藥。全身給藥方式為靜脈滴注、皮下注射，在體內(nèi)主要分布于腎、肝、脾和肺。腎是主要代謝器官，腎組織細(xì)胞組織蛋白酶D分解IL-2。血清中分布和消除半衰期分別約為13min和85min?？寡酌庖咚庒t(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第115頁(yè)【臨床應(yīng)用】1.腫瘤腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直腸癌、淋巴癌、肺癌等惡性腫瘤治療，用于控制癌性胸腹水。手術(shù)、放療及化療后腫瘤患者治療，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功效?？蓪⒛[瘤患者淋巴細(xì)胞取出，在體外加入IL-2培養(yǎng)擴(kuò)張后再輸回患者（IL-2/LAK療法），以增強(qiáng)患者抗腫瘤免疫力，但其抗腫瘤確實(shí)切療效有待深入評(píng)價(jià)。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第116頁(yè)

2.本身免疫性疾病病

治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等。

3.先天或后天免疫缺點(diǎn)癥提升患者細(xì)胞免疫功效和抗感染能力。

5.感染性疾病對(duì)乙型肝炎、麻風(fēng)病、肺結(jié)核、白色念珠菌感染等含有一定治療作用。抗炎免疫藥醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)第117頁(yè)【不良反應(yīng)】

1.因?yàn)闉榈鞍字破?，常?jiàn)不良反應(yīng)為寒戰(zhàn)發(fā)燒，一次注射后3~4h出