關(guān)于鎮(zhèn)靜催眠藥癲癇藥及抗精神失常藥能力目標(biāo)1.掌握鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥的分類、各類結(jié)構(gòu)特點及代表藥物。2.熟悉巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系；熟悉吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系。3.掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)及其應(yīng)用。4.了解水合氯醛、丙戊酸鈉結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)及其應(yīng)用。第2頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共107頁，2024年2月25日，星期天按治療的疾病或藥物作用分類鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥物抗精神病藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第4頁,共107頁，2024年2月25日，星期天抑郁癥藥物據(jù)估計，全球遭受抑郁癥的侵襲的人口超過1.21億。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測，到2020年，抑郁癥將成為人們失去生活能力的一個主要原因。在藥物市場中最大的一部分是抑郁癥藥物市場。美國每年需要為抑郁癥付出大約440億美元。2004年，抗抑郁藥市場的全球銷售額達(dá)到159億美元，年增長率為1.2%。

第5頁,共107頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)靜催眠藥據(jù)估計，全球有1億多人遭受失眠的侵襲。大約有25%的老年人患失眠，一般人群的這一比例大約為15%。研究指出，在失眠患者中，就醫(yī)并使用處方藥的比例不足20%。由于新藥的推出，藥物不良反應(yīng)的改善以及老年病人的增多，失眠藥物市場正處在急速增長的前期。第6頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

藥品成癮已成為當(dāng)今世界令人矚目的醫(yī)學(xué)和社會問題，本章藥物大多數(shù)為第二類精神藥品。臨床應(yīng)用中要嚴(yán)格按照國家特殊管理的二類精神藥品的規(guī)定執(zhí)行。第7頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥根據(jù)腦電圖及其他活動的表現(xiàn)，睡眠可分為兩種不同的時相：慢波睡眠（SWS）時相，又稱為非快動眼睡眠（NREM）：腦電圖波為同步化波，慢而高，沒有眼球的快速轉(zhuǎn)動，對促進(jìn)生長有利?？觳ㄋ撸‵WS）時相，又稱為快動眼睡眠（REM）：腦電圖波為快而低，并伴有眼球的快速轉(zhuǎn)動，與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持正常精神活動有關(guān)。鎮(zhèn)靜催眠藥是一類能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物。

第8頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

睡眠的時相（1）慢波睡眠（非快動眼睡眠）：與體力的恢復(fù)、促進(jìn)生長有關(guān)。（2）快波睡眠（快動眼睡眠）：與智力的恢復(fù)有關(guān)。第9頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

催眠藥：引起類似正常睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥：小劑量時可使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)兩者之間無明顯界限鎮(zhèn)靜催眠嗜睡抗驚厥麻醉第10頁,共107頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)靜催眠藥分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)巴比妥類苯二氮卓類其它第11頁,共107頁，2024年2月25日，星期天1).巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)巴比妥酸Barbituricacid巴比妥類Barbiturates第12頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).巴比妥類藥物的分類（1）第13頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).巴比妥類藥物的分類（2）第14頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).巴比妥類藥物的分類（3）第15頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).巴比妥類藥物的分類（4）第16頁,共107頁，2024年2月25日，星期天一、巴比妥類巴比妥類藥物為丙二酰脲（巴比妥酸)的衍生物。巴比妥酸無活性，當(dāng)5位上的兩個氫原子被烴基取代時才呈現(xiàn)活性。按作用時間長短分為四種類型：長時間（4-12h）如苯巴比妥；中時間（2-8h）如異戊巴比妥、環(huán)己烯巴比妥；短時間（1-4h）如司可巴比妥、戊巴比妥超短時間（1h左右）如海索比妥、硫噴妥鈉第17頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共107頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)（1）性狀。本類藥物多為白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。難溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑。（2）弱酸性。本類藥物為丙二酰脲的衍生物，可發(fā)生酮式與烯醇式的互變異構(gòu)，形成烯醇型呈現(xiàn)弱酸性?？膳c堿金屬的碳酸鹽或氫氧化物形成水溶性的強(qiáng)堿弱酸鹽類，供配制注射液及含量測定使用。但由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其鈉鹽注射液與其它酸性注射液不能配伍使用。第19頁,共107頁，2024年2月25日，星期天（3）水解性。巴比妥類藥物由于結(jié)構(gòu)中含有雙內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)（環(huán)狀酰脲）而具水解性。其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，在室溫條件下即可水解開環(huán)，堿性條件下更易水解。水解的程度與水解產(chǎn)物隨條件的不同而異。該類藥物鈉鹽的水解反應(yīng)過程如下：第20頁,共107頁，2024年2月25日，星期天（4）與金屬離子成鹽反應(yīng)。巴比妥類藥物不僅能與鈉離子成鹽，還可與銀、銅、汞、鈷等離子成鹽，利用和上述離子成鹽可以鑒別巴比妥類藥物和進(jìn)行含量測定。如含有－CONHCONHCO－結(jié)構(gòu)可與銅離子發(fā)生類似雙縮脲的顏色反應(yīng)，即該類藥物能與吡啶和硫酸銅試液作用生成紫色或藍(lán)紫色絡(luò)合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色；如果是Co2+離子生成粉紅色沉淀。第21頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

此外堿性條件下，本類藥物還可與硝酸銀試液反應(yīng)先生成可溶性一銀鹽，再與過量的硝酸銀試液反應(yīng)生成不溶于水的二銀鹽的白色沉淀，該沉淀溶于氨試液。第22頁,共107頁，2024年2月25日，星期天R3為甲基，作用增強(qiáng)；若兩個N上均有甲基取代即具有反作用（驚厥）。5位無取代和5位單取代均無作用；R1或R2為支鏈或不飽合烴基，作用時間短；若為飽和烴基、芳烴基，作用時間長；R1和R2總碳數(shù)為4~8,若＞8作用相反或無作用。X=O,S;S取代時脂溶性增加，起效快，作用時間短，X=NH無作用。

巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系第23頁,共107頁，2024年2月25日，星期天代謝難易與藥物持續(xù)作用時間代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化

藥物作用時間短不易氧化

藥物作用時間長5位取代基對藥效的影響（2個要點）：飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長支鏈或不飽和時，作用時間短第24頁,共107頁，2024年2月25日，星期天取代基的結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用2)在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長5)支鏈或不飽和時，作用時間短第25頁,共107頁，2024年2月25日，星期天代謝肝中代謝主要是在5位取代基上氧化和環(huán)的水解第26頁,共107頁，2024年2月25日，星期天臨床催眠反跳現(xiàn)象依賴性，成癮性肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速本身代謝，耐藥現(xiàn)象易引起中毒昏迷、缺氧、血壓下降、呼吸循環(huán)衰竭第27頁,共107頁，2024年2月25日，星期天苯巴比妥

化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲，又稱魯米那。為白色有光澤的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在乙醚、氯仿、乙醇、氫氧化鈉或碳酸鈉中溶解，水中極微溶解。熔點174.5-178℃。

第28頁,共107頁，2024年2月25日，星期天分子中具有環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu)，可互變?yōu)橄┐际匠嗜跛嵝裕苡跉溲趸c或碳酸鈉溶液中生成苯巴比妥鈉鹽。第29頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

苯巴比妥鈉易溶于水，可作成注射劑，忌與酸性藥物配伍，勿暴露于空氣中。

苯巴比妥分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，易水解，其鈉鹽水溶液更易水解。水解速率隨溫度升高而加速，產(chǎn)生2-苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為防止水解需制成粉針劑，臨用現(xiàn)配。

第30頁,共107頁，2024年2月25日，星期天鑒別方法

鑒別巴比妥類藥物和含硫巴比妥類藥物方法：苯巴比妥與吡啶和硫酸銅溶液作用顯紫色，含硫巴比妥類藥物顯綠色。

第31頁,共107頁，2024年2月25日，星期天用于區(qū)別不含芳環(huán)的巴比妥類藥物

分子中含有芳環(huán)，可與亞硝酸鈉-硫酸反應(yīng)呈橙黃色；與甲醛-硫酸反應(yīng)在兩液層交界處生成玫瑰紅色環(huán)。第32頁,共107頁，2024年2月25日，星期天用于鑒別和含量測定

苯巴比妥在碳酸鈉的溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，再與硝酸銀溶液作用生成不溶性的二銀鹽白色沉淀，可溶于過量氨試液中（與苯妥英鈉相區(qū)別）。

第33頁,共107頁，2024年2月25日，星期天適用

鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇及麻醉前給藥。

第34頁,共107頁，2024年2月25日，星期天課堂活動

根據(jù)巴比妥類藥物的理化性質(zhì)，分析影響苯巴比妥及其鈉鹽穩(wěn)定性的因素有哪些？提高其穩(wěn)定性的預(yù)防措施是什么？

影響其穩(wěn)定性的主要因素有：溫度、濕度、空氣中的CO2及酸堿度。提高其穩(wěn)定性的方法：制成粉針劑或其他不含水的制劑。在生產(chǎn)、運輸、使用中嚴(yán)格控制影響因素的干擾。第35頁,共107頁，2024年2月25日，星期天實例分析司可巴比妥鈉、硫噴妥鈉與苯巴比妥鈉區(qū)別

根據(jù)司可巴比妥鈉、硫噴妥鈉的結(jié)構(gòu)，分析如何使用化學(xué)方法將這兩者與苯巴比妥鈉相區(qū)別。司可巴比妥鈉硫噴妥鈉苯巴比妥鈉分析：司可巴比妥鈉分子中含有烯丙基，可使溴水和高錳酸鉀液褪色；硫噴妥鈉為含硫原子的巴比妥類藥物，與吡啶-硫酸銅溶液作用生成綠色沉淀；可分別與苯巴比妥鈉相區(qū)別。第36頁,共107頁，2024年2月25日，星期天習(xí)題1.從巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)可看出它們是（D）A.強(qiáng)堿性B.中性C.兩性 D.弱酸性E.弱堿性2.與巴比妥類藥物的藥效有關(guān)的主要因素為（A）A.藥物的親脂性B.藥物的穩(wěn)定性C.取代基的立體因素D.1-位取代基E.分子的電荷密度分布3.與堿成鹽后可增加水溶度的藥物為（D）A.地西泮 B.奮乃靜 C.氯胺酮D.苯巴比妥E.吡唑坦4.下列與苯巴比妥性質(zhì)不符的是（C）A.難溶于水但可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中B.與吡啶硫酸銅溶液作用生成紫堇色絡(luò)合物C.與吡啶硫酸銅溶液作用生成綠色D.與硫酸和亞硝酸納反應(yīng),產(chǎn)生橙黃色E.具有互變異構(gòu)現(xiàn)象,呈酸性

第37頁,共107頁，2024年2月25日，星期天二、苯二氮卓類苯二氮卓類是20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。已取代巴比妥類成為鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮的首選藥物。其中一些也用作抗癲癇藥。第38頁,共107頁，2024年2月25日，星期天地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮第39頁,共107頁，2024年2月25日，星期天基本結(jié)構(gòu)該類藥物以1,4苯并二氮雜卓環(huán)為基本結(jié)構(gòu)，同時連接不同的取代基或并合不同雜環(huán)，得到一療效可靠的安定類藥物。結(jié)構(gòu)通式如下：第40頁,共107頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)性狀苯并二氮雜卓類藥物均為白色結(jié)晶或類白色結(jié)晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有機(jī)溶媒。弱堿性本類藥物含有1,4苯并二氮雜卓環(huán)，多數(shù)藥物顯弱堿性，可溶于鹽酸等強(qiáng)酸。第41頁,共107頁，2024年2月25日，星期天水解性本類藥物具有1,2酰胺鍵及4,5烯胺鍵，易發(fā)生水解開環(huán)，生成二苯甲酮衍生物及相應(yīng)的氨基酸。但水解開環(huán)方式隨pH值而變化，在酸性條件下1,2位及4,5位均開環(huán)，在堿性條件下1,2位開環(huán)，而4,5位環(huán)合。1,2位并合三氮唑環(huán)的藥物，穩(wěn)定性增加。第42頁,共107頁，2024年2月25日，星期天重氮化-偶合反應(yīng)如果本類藥物1位沒有取代基，其水解產(chǎn)物具有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，與1位有取代基的藥物區(qū)別。第43頁,共107頁，2024年2月25日，星期天地西泮理化性質(zhì)

1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮，又稱安定。為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。在空氣中穩(wěn)定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中幾乎不溶。熔點130-134℃。

第44頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

具有烯胺和酰胺結(jié)構(gòu)，遇酸或堿，受熱易水解，生成2-甲氨基-5-氯－二苯甲酮和甘氨酸。注射液常以鹽酸調(diào)節(jié)為PH6.2-6.9，并用100℃流通蒸汽進(jìn)行滅菌。

結(jié)構(gòu)特點第45頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第46頁,共107頁，2024年2月25日，星期天鑒別：本品溶于鹽酸，與碘化鉍鉀試液生成桔紅色沉淀，放置后顏色變深。另本品加硫酸，振搖使溶解，在紫外光燈（365nm）下檢視，顯黃綠色熒光；均可用于鑒別。作用：本品主要用于治療焦慮癥、一般性失眠和神經(jīng)官能癥以及用于抗癲癇和抗驚厥。本品在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物-奧沙西泮，也是一種常用的苯二氮卓類藥物。地西泮第47頁,共107頁，2024年2月25日，星期天臨床鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥也用于抗癲癇和抗驚厥。取代了巴比妥類藥物安全范圍大第48頁,共107頁，2024年2月25日，星期天奧沙西泮在酸或堿中加熱水解（1，2位水解，產(chǎn)生芳伯氨基）,然后經(jīng)重氮化反應(yīng),與β-萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，無此反應(yīng)是地西泮的活性代謝產(chǎn)物，又名：舒寧；去甲羥基安定1位無甲基3位有手性碳原子，右旋體作用強(qiáng)于左旋體，目前使用外消旋體7-氯-l,3-二氫-3-羥基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮第49頁,共107頁，2024年2月25日，星期天課堂活動

根據(jù)苯并二氮?類藥物的穩(wěn)定性，分析、判斷口服地西泮后，其在胃腸道中發(fā)生怎樣變化？

苯并二氮雜卓類藥物地西泮在胃腸道內(nèi)的主要變化為：當(dāng)該藥物經(jīng)口服進(jìn)入胃(體溫、酸性條件)可發(fā)生1，2位和4,5位開環(huán)反應(yīng)。當(dāng)4,5位開環(huán)化合物進(jìn)入堿性的腸道又環(huán)合成原藥，并不影響生物利用度。而1，2位開環(huán)部分不能環(huán)合成原藥，會影響生物利用度。第50頁,共107頁，2024年2月25日，星期天實例分析i.v.gtt下列處方是否合理？有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情緒煩躁，醫(yī)生開據(jù)了下列處方：

地西泮注射液10mg

山莨菪堿注射液10mg

分析：不合理，地西泮為有機(jī)溶媒制成的水不溶性注射劑，與水溶液注射劑如山莨菪堿（654—2）等配伍時，常由于溶解度的改變而使地西泮析出，產(chǎn)生混濁或沉淀。若合理使用兩者可分別進(jìn)行肌注。第51頁,共107頁，2024年2月25日，星期天實例分析地西泮與硝西泮的活性哪個大？

根據(jù)硝西泮（Nitrazepam）的結(jié)構(gòu)，結(jié)合苯并二氮?類藥物的穩(wěn)定性，判斷硝西泮的活性大于地西泮。分析：這個結(jié)論是正確的。硝西泮因7位有強(qiáng)吸電子基團(tuán)-硝基存在，口服該藥在胃酸作用下，水解反應(yīng)幾乎都在4,5位上進(jìn)行。當(dāng)4,5位開環(huán)化合物進(jìn)人腸道，因pH升高，又閉環(huán)成原藥，穩(wěn)定性增加。所以它的活性也較強(qiáng)，作用優(yōu)于地西泮，且用量小，副作用低。第52頁,共107頁，2024年2月25日，星期天艾司唑侖

Estazolam

性狀：本品在水中幾乎不溶又名舒樂安定穩(wěn)定性：本品結(jié)構(gòu)中的5，6烯胺鍵在酸性條件下極不穩(wěn)定，室溫下即可水解開環(huán)，在堿性條件下可逆性環(huán)合。鑒別：本品在稀鹽酸中，煮沸15分鐘，可將三唑環(huán)打開，溶液呈游離芳伯氨基的特殊反應(yīng)。第53頁,共107頁，2024年2月25日，星期天作用：艾司唑侖為三唑環(huán)與苯并二氮雜卓環(huán)在1，2位并合的藥物。這種結(jié)構(gòu)使原苯并二氮?環(huán)的1，2位不易水解，增加了藥物的穩(wěn)定性。三唑環(huán)的引入也增加了藥物與受體的親和力，使生理活性增強(qiáng)。作為一種鎮(zhèn)靜催眠藥，其作用比硝西泮強(qiáng)2.4～4倍，同時還具有廣譜抗癲癇作用。艾司唑侖第54頁,共107頁，2024年2月25日，星期天艾司唑侖和阿普唑侖1、三唑環(huán)的引入，使1,2位不易水解，增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性2、在酸性情況下,室溫即可在

5.6位發(fā)生水解3、結(jié)構(gòu)中含有兩個苯環(huán)，1位無甲基4、用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用1、母體結(jié)構(gòu)系由兩個苯環(huán),一個七元二氮雜環(huán)和一個五元含氮雜環(huán)并合而成；

在三唑環(huán)上有甲基；并苯環(huán)上有氯取代2、抗焦慮作用比地西泮強(qiáng)10倍3、體內(nèi)代謝物為4-羥基阿普唑侖,活性原藥的

1/2第55頁,共107頁，2024年2月25日，星期天課堂活動根據(jù)苯并二氮雜卓類藥物的理化性質(zhì)，結(jié)合奧沙西泮（Oxazepam）和阿普唑侖（Alprazolam）的結(jié)構(gòu)，分析、比較兩者的穩(wěn)定性大小，并判斷使用哪種化學(xué)方法可將兩者相區(qū)別？

奧沙西泮阿普唑侖

二者均屬苯并二氮雜卓類，不穩(wěn)定的原因為1，2位的酰胺鍵和4，5位的烯胺鍵，易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)。阿普唑侖于1，2位并合了一個三唑環(huán)不僅代謝穩(wěn)定性增加，且提高了與受體的親和力。故阿普唑侖比奧沙西泮穩(wěn)定且活性更強(qiáng)。區(qū)別二者的方法：利用奧沙西泮在一定酸性條件下易水解，產(chǎn)物具芳伯氨基，可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別。而阿普唑侖難以水解，從而區(qū)別。

第56頁,共107頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接通過對構(gòu)效關(guān)系研究，合成了許多同型物和類似物如將7-位氯以強(qiáng)吸電子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠寧弱，但用量小，并具有較好的抗癲癇作用。還有氯硝西泮（氯硝安定）等。在苯并二氮雜卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了這類藥物對代謝的穩(wěn)定性和生理活性，較一般該類藥物作用強(qiáng)，用藥劑量小。產(chǎn)生了艾司唑倫、阿普唑倫（甲基三唑安定：鎮(zhèn)靜作用為地西泮的25-30倍，催眠作用為地西泮的3.5-11.3倍，是一種令人注目的新品種）等，已成為有效的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥。第57頁,共107頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系1,4苯并二氮雜卓環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)。在1,4苯并二氮?環(huán)上的7位引入吸電子原子或基團(tuán)，活性增強(qiáng)，活性強(qiáng)弱的一般次序為NO2>CF3>Br>Cl。1,2位用雜環(huán)稠合，如并合三唑環(huán)，可提高該類藥物的代謝穩(wěn)定性；增加藥物與受體的親和力使生理活性增強(qiáng)。C5位苯環(huán)專屬性很高，被其他基團(tuán)取代活性降低；4，5位雙鍵被飽和及駢入四氫噁唑環(huán)，鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)，可產(chǎn)生抗抑郁作用。第58頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）

A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序為NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性第59頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系（2）B環(huán)（1）＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán)＊2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊钚韵陆档?0頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）B環(huán)（2）＊3位引入羥基使毒性下降＊4,5位雙鍵飽和，活性下降＊5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低＊1,2位或4,5位拼合雜環(huán)可提高活性第61頁,共107頁，2024年2月25日，星期天2).苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系（4）C環(huán)＊是活性必需結(jié)構(gòu)＊2′位引入吸電子基，活性增強(qiáng)

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基無論引入到2’、3’或4’位，均使活性降低第62頁,共107頁，2024年2月25日，星期天

二、苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系

苯環(huán)可被其它芳環(huán)取代，如噻吩環(huán)、吡啶環(huán)，仍有活性。R4為引入吸電子基團(tuán)活性增強(qiáng)，其活性次序為：NO2＞CF3＞Br＞Cl。4,5位拼合四氫噁唑環(huán),穩(wěn)定性增加,作用強(qiáng)。1位N上引入長鏈烴基可延長作用1,2位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強(qiáng)。二氮唑環(huán)為必須結(jié)構(gòu)R2為OH，毒性下降，但活性也有所下降。R3為引入吸電基，如Cl,Br,CF3,NO2,活性增加。均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。第63頁,共107頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

苯并二氮雜卓類藥物的體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。由于該類化合物結(jié)構(gòu)相似，所以其代謝過程也基本相似。代謝途徑主要有：N－去甲基C3的羥基化芳環(huán)的羥化C2的氧化成羰基1,2開環(huán)水解等部分代謝物為活性成分，羥基代謝物與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物由尿排出。苯并二氮雜卓類藥物的體內(nèi)代謝第64頁,共107頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝第65頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第66頁,共107頁，2024年2月25日，星期天習(xí)題下列敘述中哪條與地西泮不符（D）A：結(jié)構(gòu)中有兩個苯環(huán)B：結(jié)構(gòu)中含有甲基C：在胃中可引起4,5-開環(huán)D：從體內(nèi)的活性代謝物發(fā)現(xiàn)的E：化學(xué)名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮下列敘述哪條與艾司唑侖不符（A）A.在三唑環(huán)上帶有甲基B.三唑環(huán)的引人增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性C.在酸性情況下,室溫即可在5.6位發(fā)生水解D.結(jié)構(gòu)中含有兩個苯環(huán)E.用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用第67頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗癲癇藥物第68頁,共107頁，2024年2月25日，星期天癲癇病

由大腦局部神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，所導(dǎo)致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)。第69頁,共107頁，2024年2月25日，星期天概述全世界約5000萬患者藥品市值50億美元即使應(yīng)用藥物，仍有25~30%的患者難于控制抗癲癇藥物主要是預(yù)防和控制發(fā)作，治療劑量應(yīng)不產(chǎn)生催眠或其它中樞毒性。第70頁,共107頁，2024年2月25日，星期天抗結(jié)構(gòu)分類巴比妥類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類苯二氮卓類二苯并氮雜卓類脂肪羧酸類第71頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第72頁,共107頁，2024年2月25日，星期天苯妥英鈉5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽(大倫丁鈉)第73頁,共107頁，2024年2月25日，星期天典型藥物苯妥英鈉Phenytoinsodium性狀：本品為白色粉末，無臭，味苦，微有引濕性，可溶于水、乙醇；幾乎不溶于乙醚。穩(wěn)定性：本品水溶液放置空氣中易吸收CO2游離出苯妥英沉淀。又因本品分子結(jié)構(gòu)中具有環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)，易發(fā)生水解反應(yīng)?；瘜W(xué)名:5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽又名大倫丁鈉（Dilantin

Sodium）第74頁,共107頁，2024年2月25日，星期天水溶液呈堿性，露置空氣中吸收CO2而析出游離的苯妥英，呈現(xiàn)渾濁，亦可因放置時水解而變混濁。密封保存，注射液制成粉針，忌與酸性藥物配伍。第75頁,共107頁，2024年2月25日，星期天鑒別：本品水溶液與硝酸銀試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中；與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色（巴比妥類藥物顯紫色或藍(lán)紫色）。作用：本品為治療癲癇大發(fā)作的首選藥。對局限性和

精神運動性發(fā)作也有一定的療效，但對小發(fā)作

無效，甚至可能誘導(dǎo)小發(fā)作。也可用于治療三

叉神經(jīng)痛及洋地黃引起的心律不齊。苯妥英鈉第76頁,共107頁，2024年2月25日，星期天臨床治療癲癇大發(fā)作的首選藥，對精神運動性發(fā)作和局限性發(fā)作的療效次之，用于治療三叉神經(jīng)痛及抗心律失常。

第77頁,共107頁，2024年2月25日，星期天課堂活動

苯妥英鈉水溶液中加入氨試液可生成銨鹽而溶解，再

加入硝酸銀試液生成白色的銀鹽沉淀，該沉淀不溶

于氨水?？膳c巴比妥類(可溶)區(qū)別。苯妥英鈉可與硫酸銅吡啶試液反應(yīng)生成藍(lán)色的配位化合物（巴比妥類顯紫色）。也可用于二者的區(qū)別。如何使用化學(xué)方法將苯妥英鈉與苯巴比妥鈉相區(qū)別？第78頁,共107頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

苯妥英鈉的代謝特點苯妥英鈉主要在肝臟由肝微粒體酶代謝，有“飽和代謝動力學(xué)”的特點，即用量過大或短時反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。第79頁,共107頁，2024年2月25日，星期天卡馬西平Carbamazepine性狀：本品為白色或幾乎白色結(jié)晶性粉末；具有多晶型。幾乎無臭。在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中幾乎不溶?；瘜W(xué)名：5H-二苯并[b,f]氮雜?-5-甲酰胺又名酰胺咪嗪。第80頁,共107頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性：本品在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕的

環(huán)境中可生成二水合物，使片劑硬化，導(dǎo)致溶解

和吸收變差，藥效降為原來的1/3。本品對光亦不

穩(wěn)定，長時間光照可能生成橙黃色聚合物，部分

也可分解為二聚體和10,11-環(huán)氧化物，所以應(yīng)避

光密閉保存。鑒別：本品與硝酸共熱，顯橙紅色。作用：本品為抗癲癇藥，對精神運動性發(fā)作療效較好，

對大發(fā)作也有效，對局限性發(fā)作和小發(fā)作療效

差，對三叉神經(jīng)痛及舌咽神經(jīng)痛的治療優(yōu)于苯妥

英鈉?？R西平第81頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗精神失常藥第82頁,共107頁，2024年2月25日，星期天抗精神失常藥現(xiàn)代社會因為來各方面的壓力，人們常表現(xiàn)出焦慮、焦躁等癥狀，部分人患有不同程度的抑郁癥?？咕袷СＫ幇雌渲饕m應(yīng)證可分為抗精神藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥等。第83頁,共107頁，2024年2月25日，星期天概述精神病又稱精神分裂癥嚴(yán)重的大腦功能障礙陽性癥狀:幻覺、妄想、思維解離、激越、異常情緒情感癥狀：焦慮、抑郁、負(fù)罪感第84頁,共107頁，2024年2月25日，星期天抗精神失常藥分類抗精神病藥抗抑郁藥抗燥狂藥抗焦慮藥第85頁,共107頁，2024年2月25日，星期天一．抗精神病藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類：氯丙嗪噻噸類（硫雜嗯類）：泰爾登丁酰苯類：氟哌啶醇二苯氮雜卓類：氯氮平第86頁,共107頁，2024年2月25日，星期天（一）

吩噻嗪類第一代抗精神病藥

構(gòu)效關(guān)系：吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身無抗精神病作用，主要由兩個側(cè)鏈發(fā)揮作用。

第87頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第88頁,共107頁，2024年2月25日，星期天第89頁,共107頁，2024年2月25日，星期天1.2-位取代基不同，抗精神病作用強(qiáng)度不同，其強(qiáng)弱順序：2.吩噻嗪母核與10一位側(cè)鏈上氨基之間相隔三個碳原子時抗精神病作用最強(qiáng)；相隔2個碳原子時抗精神病作用減弱，而抗組織胺作用增強(qiáng)。第90頁,共107頁，2024年2月25日，星期天3.10-位側(cè)鏈末端必須為叔胺結(jié)構(gòu)，不同的叔胺結(jié)構(gòu)，抗精神病作用強(qiáng)度不同，其強(qiáng)弱順序如下。4.吩噻嗪母核10-位氮原子用碳原子代替或5一位硫原子用-CHCH-取代，仍有抗精神病作用，但抗抑郁作用增強(qiáng)。5.將側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯，改變藥物脂溶性，延長藥物作